Hodnocení neoadjuvantní chemoradioterapie u lokálně pokročilého karcinomu rekta srovnáním objemu tumoru před léčbou a po léčbě

Souhrn

Východiska:

Neoadjuvantní chemoradioterapie je standardním léčebným postupem u lokálně pokročilých adenokarcinomů rekta před vlastní chirurgickou léčbou. Cílem naší práce bylo srovnání redukce objemu nádoru před zahájením onkologické léčby a po jejím ukončení v souvislosti se změnou hodnoty CEA a výsledkem histopatologického hodnocení odpovědi na léčbu.

Soubor pacientů a metody:
V průběhu let 2004– 2008 bylo zhodnoceno 274 pacientů s adenokarcinomem rekta, z nichž 64 pacientů prodělalo neoadjuvantní CRT s následným chirurgickým zákrokem a splnilo i další kritéria pro vstup do studie. Byl hodnocen objem tumoru před CRT a po něm, procentuální snížení objemu tumoru a vztah ke změně CEA a histopatologického hodnocení.

Výsledky:
Vzdálenost tumoru od anu byla od 3 do 15 cm, průměrně 8,1 cm. V 5 případech nebyl tumor v resekátu histologicky nalezen. Průměrná hodnota CEA před CRT byla 18,12 ng/ ml, rozmezí 0,7– 98,1 ng/ ml, po proběhlé CRT byla 7,00, rozmezí 0,5– 18,7 ng/ ml. Průměrná hodnota objemu před CRT byla 32,48, rozmezí 10,3– 88,5, po CRT byl průměrný objem 20,13, rozmezí 4,7– 55,1.

Závěry:
V hodnoceném souboru byla prokázána statistická souvislost mezi změnou hodnocení T a poklesem objemu tumoru před a po CRT. Tato souvislost však nebyla prokázána v oblasti hodnocení změny N. Pouze u 1/ 3 hodnocených pacientů nastala současně pozitivní změna T i N klasifikace. V hodnocení nebyla prokázána souvislost hodnoty CEA se změnou objemu tumoru.

Klíčová slova:
nádory rekta – objem nádoru – staging – neoadjuvantní léčba – radioterapie – chemoterapie

Úvod

Standardním postupem u pokročilého karcinomu rekta je konkomitantní chemoradioterapie (CRT). Po proběhlé léčbě je možné zaznamenat celou škálu odpovědí, od kompletní remise přes stacionární obraz po progresi onemocnění. Není jednoduché zhodnotit účinnost neoadjuvantní CRT. Možných pohledů je celá škála. Pro onkologa může být hodnoticím faktorem disease free survival, pro chirurga vyšší procento kurativních resekcí a sfinkter šetřicích výkonů. Studie prokázaly po proběhlé CRT více než 80% resekabilitu a kompletní patologickou remisi v 10– 20 % případů [1–3]. K hodnocení odpovědi na CRT je možné použít mnoho klinicko patologických faktorů, včetně velikosti tumoru, tvaru, buněčné diferenciace, bio­logického charakteru. Další možností je změna histopatologického hodnocení –  downstaging. Ideálním a jednoznačným výsledkem onkologické léčby je kompletní remise nádoru, i když neoadjuvantní léčba není pojata jako radikální, ve všech ostatních případech je však zhodnocení účinnosti léčby velice problematické a popsané faktory nejsou schopny určit pouze podíl jednotlivých částí komplexní léčby CRC. Všechny uvedené a dosud používané metody nejsou v rámci hodnocení jednoznačně objektivní. Je proto důvod k hledání metody hodnocení účinnosti onkologické léčby. Dosažení ideálního postupu v léčbě CRC je cílem lékařů, pro pacienta znamená určení optimální léčby šanci na kurativní postup.

V rámci hodnocení účinnosti neoadjuvantní CRT jsme použili aplikaci volumometrie u CT vyšetření tumoru před ukončením a po ukončení CRT. Provedli jsme srovnání se změnou hodnoty CEA a změnou histopatologického hodnocení tumoru. Cílem studie je objasnit vztah mezi redukcí objemu tumoru, histopatologickým hodnocením a hodnotou CEA, a tak prokázat klinický význam redukce objemu tumoru po proběhlé CRT.

Souhrn pacientů a metody

Ve výběru pacientů jsme stanovili základní kritéria:

1. pacient s karcinomem rekta stadia T3,
2. pacient s CT vyšetřením oblasti malé pánve, které proběhlo nejpozději 1 týden před zahájením chemoradioterapie,
3. pacient s odběrem CEA, odběry proběhly nejpozději týden před zahájením chemoradioterapie,
4. pacient, který prodělal neoadjuvantní chemoradioterapii v režimu standardní radioterapie na oblast malé pánve à 1,8 Gy do 45,0 Gy, poté 3krát 1,8 Gy boost na oblast tumoru; konkomitantně byla podávána Xeloda p.o.,
5. pacient s CT vyšetřením oblasti malé pánve, které následovalo 4– 6 týdnů po ukončení chemoradioterapie,
6. pacient s odběrem CEA, odběry proběhly 4– 6 týdnů po ukončení chemoradioterapie,
7. u pacienta následoval operační zákrok na I. chirurgické klinice FN u sv. Anny v Brně 6– 8 týdnů po ukončení CRT.

Pacienti zařazení do studie byli prospektivně vyhodnocováni. Všichni pacienti měli v rámci stagingu provedeny RTG nebo CT plic, CT malé pánve nebo břicha, ultrazvukové vyšetření břicha a TRUS. Někteří pacienti absolvovali i MRI vyšetření, jelikož ale nešlo o všechny pacienty, bylo volumometrické vyšetření hodnoceno z CT scanů. Hodnocení RTG či CT plic a ultrasonografie nebo CT břicha proběhlo v rámci vyloučení diseminace CRC. Zařazeni byli pouze pacienti bez nálezu vzdálených metastáz.

Pacienti prodělali předoperační radioterapii 45 Gy/ 25 frakcí na oblast malé pánve, následoval boost na primární tumor v dávce 5,4 Gy/ 3 frakce. Použit byl lineární urychlovač s energií 10 MV. Chemoterapie byla podávána po dobu trvání radioterapie, byl použit preparát capecitabine. Pro plánování radioterapie byla použita 3D technika.

CT volumometrie byla provedena zakreslením obrysů tumoru v jednotlivých scanech a vyhodnocením v programu TomoCon. Vyhodnocení bylo prováděno ve spolupráci s lékařem KZM.

Chirurgická léčba proběhla 4– 6 týdnů po ukončení CRT a zahrnovala resekční zákroky „otevřené“ i laparoskopické. Vždy byl kladen důraz na onkologickou radikalitu, tedy na provedení totální mezorektální excize (obr. 1,2) a sfinkter šetřící výkony. V několika případech proběhla explorace dutiny břišní s derivačním zákrokem při lokálně neresekabilním nálezu. Pokud nebylo možno provést kontinentní výkon, byla provedena Milesova amputace rekta. V sestavě byly i případy pacientů, u kterých neoadjuvantní léčba umožnila provést lokální transanální výkon (TEM).

TNM klasifikace byla vyhodnocena TRUS vyšetřením se zhodnocením mezorektálních uzlin (obr. 3– 6). U části pacientů byla TNM klasifikace hodnocena i z MRI vyšetření. Jelikož se ale nejednalo o všechny pacienty v sestavě, byla hodnoticím vyšetřením TRUS. Za pozitivní výsledek bylo považováno snížení hodnoty T a N při srovnání hodnoty před a po CRT.

Hodnocení objemu tumoru bylo prováděno před a po CRT a bylo uváděno v %. K výpočtu redukce byl použit vzorec: objem před CRT –  objem po CRT/ objem před CRT × 100. Byly srovnávány výsledky objemu před a po CRT, % redukce objemu u pacientů vykazujících downstaging T N klasifikace s pacienty, u kterých k dané změně nedošlo nebo u nichž byla zaznamenána progrese onemocnění.

Výsledky

Mezi pacienty zařazenými do studie bylo 44 mužů a 20 žen. Průměrný věk mužů byl 64 let (40– 82 let), průměrný věk žen byl 62 let (49– 77 let) (tab. 1). Vzdálenost tumoru od anu byla od 3 do 15 cm, v průměru 8,1 cm (graf 1). U 55 pacientů byl proveden resekční výkon (12krát laparoskopická resekce), u 6 pacientů byla provedena amputace rekta dle Milese, 6krát downstaging umožnil lokální výkon TEM (transanal endoscopic microsurgery). Ve třech případech proběhla pouze explorace s vyšitím axiální sigmoideostomie (tab. 2). Průměrná hodnota CEA před CRT byla 18,12 ng/ ml, rozmezí 0,7– 98,1 ng/ ml, po proběhlé CRT byla 7,00, rozmezí 0,5– 18,7 ng/ ml (graf 2). Průměrná hodnota objemu před CRT byla 32,48, rozmezí 10,3– 88,5, po CRT byl průměrný objem 20,13, rozmezí 4,7– 55,1 (graf 3).

Statistika: Hodnoty CEA a objemů jsou vyjádřeny jako medián, dolní a horní kvartil.

Významnost rozdílu byla testována pomocí Wilcoxon Matched Pairs Test u proměnných před léčbou a po léčbě, při hodnocení rozdílu mezi skupinami (podle T a N) byl použit Mann Whitney U Test. Za statisticky významný rozdíl byla považována hodnota p < 0,05.

Ke statistickému zpracování dat byl použit sofware StatSoft, Inc. (2009), STATISTICA (data analysis software system), version 9.0 –  viz www.statsoft.com.

Objem před CRT byl (medián, rozpětí kvartilů) 30,4 (22,3– 40,6) l, po CRT byl objem 19,5 (12,9– 23,6) l, objem poklesl o 39 % (18 %– 48 %), p < 0,001.

Hodnota CEA před CRT byla (medián, rozpětí kvartilů) 7,1 (4,5– 23,1) ng/ l a po proběhlé CRT 4,1 (2,2– 12,8) ng/ l, p < 0,001 (tab. 3). V relativním vyjádření CEA pokleslo o 41 % (22 %– 73 %) (graf 4).

Kompletní patologická remise byla zaznamenána u 5 pacientů, pozitivní odpověď při hodnocení T nastala u 42 pacientů, beze změny bylo T u 21 pacientů, v jednom případě došlo k progresi onemocnění. Změna N proběhla v pozitivním smyslu v 38 případech, beze změny byla hodnota u 26 pacientů, nebyla zaznamenána negativní změna N (graf 5).

Ve 22 případech došlo k pozitivní odpovědi u obou ukazatelů. V těchto případech byl medián snížení objemu tumoru o 42 (26– 52) %, bez pozitivní odpovědi v obou ukazatelích 38 (8– 46) %, p = 0,14. U pozitivní změny T a N kleslo CEA o 26 (16– 59) % proti 43 (28– 75) % v případě nepřítomnosti změny obou ukazatelů (p = 0,13).

Při pozitivní odpovědi v rámci pouze T hodnocení (42 pacientů) bylo průměrné snížení objemu 45 (32– 55) %, při negativní odpovědi 17 (– 4– 39) %, p < 0,001. V jednom případě došlo ke zvýšení objemu o 97 % přes pozitivní posun v T hodnocení (T3– T2). CEA kleslo o 38 (18– 71) % u pacientů s pozitivním T hodnocením proti 48 (24– 77) % při negativní odpovědi T (p = 0,40).

V případech pozitivní odpovědi pouze u N hodnocení (38 pacientů) byl medián snížení objemu 38 (9– 48) %, v případech negativní odpovědi u N 43 (26– 53) %, p = 0,2. U pozitivní změny N kleslo CEA o 35 (18– 67) % proti 48 (28– 75) % u změny negativní (p = 0,38) (tab. 4).

Diskuze

V současné době je neoadjuvantní léčba lokálně pokročilého CRC standardním postupem. Léčba předcházející chirurgický výkon představuje pro pacienta jednoznačný benefit, který zahrnuje vyšší procento radikálních resekcí, sfinkter šetřících zákroků a delší přežití. Po proběhlé předoperační léčbě je možné sledovat celou řadu změn vlastního tumoru. Tyto zahrnují histopatologický downstaging, redukci nádorové hmoty, TRG a s tím související ozářením vzniklou fibrózu [4]. Data studie fáze III srovnávající pre  a postoperační chemoradioterapii pro CRC, která proběhla v Německu a zahrnovala údaje více než 800 pacientů, potvrdila jednoznačně zvýšenou lokální kontrolu, sfinkter šetřící postup a lepší toleranci léčby ve prospěch předoperační chemoradioterapie [5]. I další studie se zabývaly stanovením optimálního postupu v léčbě CRC, např. srovnáním předoperační radioterapie s chemoterapií nebo bez ní a s adjuvantní chemoterapií nebo bez adjuvantní chemoterapie. Takto proběhla studie EORTC zahrnující 22 921 pacientů [6]. Závěry prokázaly signifikantní zvýšení odpovědi v části s chemoterapií. Stejně tak studie prokázala nižší procento lokální recidivy onemocnění v části s chemoterapií než u samostatné radioterapie (8– 10 % s chemoterapií vs 17 % pouze s radioterapií).

Největším problémem tedy zůstává, jak se zachovat v případě lokální kompletní remise onemocnění. Není možné z algoritmu léčby vynechat chirurgii, protože „klinická“ kompletní remise není totéž, co „patologická“ kompletní remise. V současné době nemáme metodu, která by byla schopna jednoznačně potvrdit „patologickou“ kompletní remisi. Navíc lokální remise neříká nic o situaci v uzlinách. Proto vynechání chirurgické léčby nebo lokální výkony zůstávají stále jako rozporuplné postupy [7,3].

Co se týče vlastního hodnocení neoadjuvantní léčby, i ta je velmi problematická. Není totiž jednoduché hodnotit jednotlivé části jinak komplexní léčby CRC. Jako jeden z parametrů hodnocení by mohl sloužit podíl sfinkter záchovných operací. Tento parametr je však velmi závislý na počtu různě „vysoko“ uložených tumorů. Navíc závisí nejenom na zkušenostech operatérů na daném pracovišti, ale i na zvyklostech pracoviště. K dalším rozdílům může dojít v závislosti na technických možnostech, především na možnosti použití roboticky asistovaných výkonů [8]. Je to tedy parametr značně individuální, a proto k hodnocení samotné neoadjuvantní léčby nevhodný. Snížení frekvence relapsů či prodloužené přežívání jsou také značně závislé na skladbě pacientů a zkušenostech pracoviště podobně jako předešlý faktor [9]. I další parametry, jako disease free survival, jsou stěží použitelné, protože neprokazují pouze podíl neoadjuvantní léčby. Jsou hodnoceny po proběhlé komplexní léčbě s více léčebnými modalitami, i když v literatuře jsou jako hodnocení neoadjuvantní léčby používány [10].

Ideálními parametry proto zůstává downstaging, tedy snížení T při srovnání před neoadjuvantní CRT a po ní, downsizing –  v našem případě snížení objemu a TRG [11,12].

Závěr

V rámci hodnocení byli vybráni pacienti s tumorem rekta T3, kteří prodělali neoadjuvantní CRT ve standardním režimu s použitím preparátu Xeloda. Podmínkou bylo provedení CT vyšetření před proběhlou léčbou a po ní. Byla provedena volumometrie tumoru a srovnávána se změnou TN klasifikace a hodnotou CEA.

V hodnoceném souboru byla prokázána statistická souvislost mezi změnou hodnocení T a poklesem objemu tumoru před proběhlou CRT a po ní. Tato souvislost však nebyla prokázána v oblasti hodnocení změny N.

Pouze u 1/ 3 hodnocených pacientů došlo současně k pozitivní změně T i N kla-sifikace. V hodnocení nebyla prokázána souvislost hodnoty CEA se změnou objemu tumoru.

Volumometrie jako hodnoticí faktor je tedy použitelná v rámci hodnocení účinnosti onkologické léčby s vědomím, že poskytuje informace o prostém úbytku hmoty tumoru („debulking“). Neposkytuje však zřejmě žádné další informace o bio­logické aktivitě nádorového procesu. Na tuto skutečnost ukazuje souvislost s hodnocením T klasifikace, která se týká přímo samotného tumoru. Naopak v oblasti N klasifikace a hodnoty onkomarkeru CEA, které lze považovat za faktory spíše prognostické, se statistická souvislost neprokázala.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.
The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do bi omedicínských časopisů.
The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

MUDr. Petr Diviš
I. chirurgická klinika
Fakultní nemocnice u sv. Anny v Brně
Pekařská 53
656 91 Brno
e-mail: petr.divis@fnusa.cz