POCT a diabetes - potřeba komplexních a aktuálních informací

Zkrocení chaosu?

Zaujal nás nedávný článek v časopisu Medical Tribune, chápající použití POCT metod pro měření glykovaného hemoglobinu HbA_1c jako součást progresivní snahy přenášení vyšetření přímo k pacientovi a jako alternativu klasického pohybu vzorků pacienta k laboratoři [1]. Doložení této snahy grafem zvyšování počtů výsledků měření HbA_1c, získaných měřením na systémech POCT a pořízených z dat VZP je sice zajímavé, ale nic neříká o možných důsledcích tohoto kroku z hlediska zdravotního stavu pacienta. Požadavek na dodržení kvality a bezpečnosti pacientů a pracovního personálu (hygiena) je zde uveden povšechnými slovy a v práci uvedený graf korelace laboratorních a POCT výsledků měření, nemá v uvedené formě výpovědní hodnotu.

V březnu 2017 je plánovaný ve FN v Olomouci seminář na téměř shakespearovské téma: “Zkrocení chaosu POCT v nemocnicích“. V čem spočívá dosti oprávněné zdání POCT jako chaosu? Není to náhodou v nedostatku a neúplnosti informací a také v nedostatku aplikací těch již existujících v rutinní praxi? A také v ochotě věnovat věci trochu času a úsilí? Pokusíme se projít krátce informační stopu, kterou zanechala v roce 2016 měření systémy POCT u diabetu mellitu.

Diagnóza diabetu a monitoring glukózy u diabetiků

Americká asociace pro diabetes (ADA) každoročně aktualizuje text doporučení o diabetu a diabeticích [2]. Stanovení hodnoty glykovaného hemoglobinu HbA_1c laboratorními metodami, glukózy v plasmě na lačno a oGTT (koncentrace glukózy po zátěži 75 g glukózy po 2 hodinách) jsou ekvivalentní nástroje diagnózy diabetu a prediabetu. Tato zásada zůstává v platnosti i v aktualizované verzi doporučení ADA [2]. Hodnoty glukózy, získané selfmonitoringem glukózy (self-monitoring of blood glucose - SMBG) glukometry, nebo CGM (kontinuální monitorování glukózy) slouží podle tohoto doporučení jako nástroj sledování průběhu a terapie choroby a nejsou považovány za nástroj diagnózy diabetu.

U glukometrů jsou požadavky na kvalitu uvedeny velmi podrobně a důkladně. Text normy ISO 15197:2013 [3] a doporučení FDA (U. S. Food & Drug Administration) 2016 [4] definují velmi podrobně požadavky na glukometry, na jejich analytickou kvalitu, na bezpečnost práce s nimi, na důkladnost metod jejich testování a na omezení variací mezi výrobními šaržemi (proužků, cartridge apod.). Současný dokument FDA 2016 je vypracován zvlášť pro selfmonitoring glukózy a zvlášť pro systémy k profesionálnímu stanovení koncentrace glukózy a použití na odděleních a v ordinacích. Selfmonitoring například vyžaduje podle tohoto dokumentu maximální celkovou chybu TE ± 15 %. Systémy k profesionálnímu použití však vyžadují celkovou maximální chybu již TE ± 12 %. Alternativní doporučení endokrinologické (AACE/ACE) pracuje u systémů POCT pro stanovení glukózy s totožnými požadavky a předpoklady [5]. Důkladná formulace požadavků má výrazný, příznivý a jasně pozorovatelný vliv na zlepšující se kvalitu glukometrů.

Zajímavým problémem u tohoto doporučení je razantní omezení požadavků na četnost stanovení glukózy SMBG u diabetiků, neléčených inzulinem a s omezeným rizikem hypoglykémií, což je obvyklá situace při terapii metforminem, gliptiny, inhibitory SGLT, inhibitory DPP a jejich kombinacemi. V tom se v zásadě shodují a jen v podrobnostech odlišují i další zdroje: nové doporučení NICE (National Institute for Health and Care Excellence, UK) [6] a zásady iniciativy „choosing wisely“ [7]. Omezení četnosti použití SMBG u dospělých jedinců se stabilizovaným DM bez rizika hypoglykémie a bez používání insulinu je na adrese [7] doporučeno i několika lékařskými asociacemi:

• AACE/ES American Association of Clinical Endocrinology/Endocrinology Society
• American Geriatric Society
• American Society of Clinical Pathology
• Critical Care
• Society of General Internal Medicine.

Tyto informace nepochybně význam pro „zkrocení“ chaosu při stanovení glukózy systémy POCT mají.

Glykovaný hemoglobin HbA_1c systémy POCT, monitoring a diagnóza diabetu

Zatímco glykovaný hemoglobin HbA_1c, měřený laboratorní metodou je obecně považován za jeden ze základních diagnostických nástrojů diabetu [2, 5, 7, 8], nejsou za něj už považovány výsledky stanovení HbA_1c získané POCT. Příslušná doporučení se tímto problémem vůbec nezabývají, explicitně je toto omezení zdůvodněno nedostatečnou úrovní účasti a kvality příslušných POCT systémů v programech externích hodnocení kvality. Vhodná četnost počtu měření HbA_1c k sledování stavu diabetiků je stále uváděna 2x až 4x za jeden rok. Měření HbA_1c na POCT systémech je snad poprvé uvedeno v již zmíněném aktualizovaném znění (2016) doporučení ADA [2, 4] jako příležitost ke zvýšení této četnosti. Ale potvrzení rovnocennosti laboratorních a POCT výsledků měření, ani výhoda zvýšení jejich roční četnosti již zmíněná není. Avšak (viz níže) problém ekvivalence laboratorních a POCT metod existuje. Například hodnot laboratorních metod pro stanovení HbA_1c se často používá i k stanovení odhadu koncentrace průměrné hodnoty glukózy u pacientů - eAG [5, 6] a validita tohoto přepočtu při použití hodnot HbA_1c stanovení POCT nám není z literatury známa. Zásadní informací je, že od října 2016 byl americkou organizací FDA zcela nově schválen první, a zatím jediný systém POCT s certifikátem opravňujícím k jeho použití i pro diagnózu diabetu. Jde o POCT systém Alere-Afinion HbA_1c Dx [9].

Metaanalýza studií systémů POCT pro stanovení HbA_1c

V práci [10] jsou aktuálně uveřejněny hodnoty bias a preciznosti 13 různých systémů POCT v 61 studiích s použitím 10 laboratorních metod, použitých jako referenční.

Bylo detekováno 35 % výsledků s bias b > 3 mmol/mol (považovaných v certifikačním americkém programu externího hodnocení kvality CAP NGSP HbA_1c za ne dost spolehlivé) a z toho pak i 19 % výsledků s bias b > 5 mmol/mol HbA_1c, považované v stejném programu i v jiných (NICE) již za klinicky nepoužitelné [11]. Diference v deseti studiích mezi minimálními a maximálními hodnotami zjistila silný trend POCT metod k negativním hodnotám bias o průměru b = -5,4 mmol/mol HbA_1c a interval 0,6 až 10,4 mmol/mol HbA_1c. Dosud nebyla publikována randomizovaná studie, která by posoudila klinický význam stanovení HbA_1c POCT systémy v porovnání s laboratorními metodami. Ovšem závěr, že systémy POCT pro stanovení HbA_1c vykazují nezanedbatelné rozdíly jak mezi sebou, tak vůči laboratorním metodám je nesporný. Neexistuje tedy jedna „standardní“ a všeobecně použitelná POCT metoda HbA_1c, jak by se zdálo z práce [1], ale různé (dokonce velmi rozdílně kvalitní) metody stanovení HbA_1c POCT.

Laboratoř vs POCT při stanovení HbA_1c

Zcela čerstvě se objevily krátké, leč obsažné a na bázi „big data“ vytvořené práce posuzující párové analýzy totožných pacientů laboratorní a POCT metodou stanovení HbA_1c. Tyto texty s dobře definovanými vstupními a výstupními daty, dovolujícími signifikantní představu o míře shody/neshody laboratorních a POCT postupů. Taková data na bázi EBM (evidence based medicine) jsou pro lékaře a pacienty velmi potřebná, ne-li nezbytná. Rozhodně jde o údaje řádově vyšší váhy než pouhá data zdravotních pojišťoven. Srovnání párů více než 86000 výsledků měření provedených na universitě v Michiganu laboratorní metodou HPLC (Tosoh G8) a POCT systémem Siemens Vantage v průběhu 37 měsíců bylo vyhodnoceno v práci [12]. Mezi dobou analýz jednotlivých párů stanovení laboratorní a POCT metodou nebyl časový posun větší, než 2 hodiny. Jako kriteria správnosti bylo použito limitu D_max programu CAP NGSP D_max = 6 %. 27 % výsledků měření POCT bylo mimo tuto mez bez ohledu na to, který druh měření byl jako první. Celkový bias systému POCT byl opět negativní a činil b = -1,8 mmol/mol HbA_1c.

Podobný, ne tak široce zaměřený experiment byl proveden i na universitě v Massachusetts (Worcester) s imunochemickou metodou stanovení HbA_1c Tina Quant Gen2 Roche jako referenční a opět se systémem POCT Siemens Vantage [13]. Vyhodnocena byla data u 493 pacientů se silně zvýšenými hodnotami výsledků měření HbA_1c (ostatní tisíce dat, ležících uvnitř referenčního intervalu, byla z hodnocení vynechána). I zde byl negativní bias u POCT Vantage b = -1,4 mmol/mol HbA_1c. U dětí ovšem významně vyšší b = -3,9 mmol/mol HbA_1c. Překvapivých 56 % výsledků měření POCT vykázalo bias b > 3 mmol/mol a pak 30 % POCT měření dokonce bias b > 5 mmol/mol. Přitom už hodnota b ≥ 3 mmol/mol HbA_1c se považuje konvenčně za nevhodnou a hodnota b ≥ 5 mmol/mol dokonce už za klinicky nepoužitelnou. Nemáme tedy přesvědčivý důkaz o tom, že lze bez rizika zaměnit laboratorní metody za systémy POCT.

Závěry

Analytická kvalita stanovení HbA_1c systémy POCT je na základě hodnocení výsledků metaanalytických studií různá. Zodpovědný výběr systému POCT pro měření HbA_1c je před jeho pořízením nutný, a měl by být i podložený objektivními informacemi. Například nejdůslednější evropský systém sledování kvality POCT přístrojů a metod, chránící pacienty před rizikem nesprávných výsledků měření, funguje úspěšně již řadu let ve skandinávských zemích. Jedná se o program SKUP, dostupný v anglickém jazyce na webové adrese www.skup.nu. Při srovnání výsledků měření pacientů, paralelně vyhodnocených laboratorní a POCT metodou je třeba postupovat s velkou opatrností a počítat u POCT systémů pro měření HbA_1c s tendencí k negativnímu bias. Srovnání laboratorní a POCT metody by mělo být prováděno pravidelně kontinuálně v čase. V současných doporučeních a odborných textech není zatím (počátek roku 2017) problém měření HbA_1c systémy POCT dostatečně zpracován.

Do redakce došlo 9. 3. 2017

Adresa pro korespondenci

RNDr. Bedřich Friedecký, Ph.D.

Střelničná 1680

182 00 Praha 8

e-mail: friedecky@sekk.cz