Liečebné stratégie na optimalizáciu kostného metabolizmu pri mentálnej anorexii

Souhrn

Manifestácia mentálnej anorexie v období budovania maximálnej kostnej hmoty (PBM) výrazne narúša kostný metabolizmus a predstavuje tak celoživotné bremeno pre vývoj predčasnej osteoporózy. Nutričná realimentácia, adekvátny prísun vápnika a vitamínu D spolu so spontánnym návratom menštruácie sú najbezpečnejšou a najefektívnejšou stratégiou na zlepšenie denzity kostného minerálu. Telesná aktivita musí byť regulovaná v závislosti od uzdravovania sa. „Fyziologické“ podávanie estradiolu zlepšuje kostný prírastok, ale nedosahuje „catch up“. Potenciálne terapeutické stratégie (rekombinantný IGF-1, bisfosfonáty) sú stále diskutované. Dlhodobé pretrvávanie ochorenia a opakované relapsy oneskorujú celkové aj kostné uzdravenie.

KľÚČOVÉ SLOVÁ:
mentálna anorexia, kostný metabolizmus, terapeutické stratégie

ÚVOD

Mentálna anorexia (MA) je psychosomatické ochorenie, ktoré sa zvyčajne manifestuje u adolescentných dievčat a mladých žien, keď vrcholí budovanie maximálnej kostnej hmoty (PBM), čo je dôležitý faktor pre riziko zlomenín. Adolescencia tak predstavuje „okno v čase“ aktívnej formácie celkového objemu kostnej masy.

MA z hľadiska kostného zdravia predstavuje celoživotné bremeno pre vývoj predčasnej osteoporózy. Závažný nutričný deficit, ako aj kompenzačné zmeny hypotalamo-hypofýzového systému pri MA negatívne ovplyvňujú kostnú hmotu a prispievajú k jej úbytku. Celý stav zhoršujú časté relapsy, ako aj zlá prognóza ochorenia. S nepriaznivou prognózou ev. opakovanými relapsami sa spája aj pomalá úprava hmotnosti a hormonálnej dysbalancie. Dlhodobý hypoestrogénny stav ako aj hyperkortizolémia prispievajú k tomu, že denzita kostného minerálu (BMD) je nižšia ako u zdravých a chýba adekvátny „catch-up“ budovania kostnej hmoty [1]. Z tohto dôvodu je potrebné vyvinúť liečebné stratégie, ktoré dokážu optimalizovať kostnú rezervu a účinne potencovať nárast kostnej hmoty.

Zlatým štandardom na hodnotenie kostnej denzity v klinickej praxi je dvojenergetická röntgenová absorpciometria (DXA). U každej pacientky s MA sa odporúča vyšetrenie kostnej denzity pomocou tejto metódy [2]. Výsledky však treba vzťahovať na vek a aktuálne auxologické parametre. Ich správna interpretácia, ako aj hodnotenie markerov kostného obratu umožnia detegovať už subklinické kostné straty a včasne indikovať vhodné opatrenia na optimalizáciu kostného metabolizmu v tejto rizikovej skupine mladistvých.

LIEČBA MA

Adekvátna liečba ochorenia sa spája s lepšou prognózou ako dlhodobo neliečené ochorenie. Terapia detí s MA má byť sústredená na špecializovaných detských pracoviskách a vyžaduje kvalifikovaný multidisciplinárny prístup [3]. Nedostatočná a často oneskorená liečba, či opakované relapsy výrazne znižujú šancu chorých na celkové aj kostné uzdravenie. Terapia poruchy kostného metabolizmu u anorektičiek musí byť komplexná, zahŕňa režimové a nutričné opatrenia a v indikovaných prípadoch aj špecifickú farmakologickú liečbu.

Nutričná rehabilitácia a zvýšenie hmotnosti na začiatku liečby sú nevyhnutným predpokladom nielen k úspešnej kognitívno-behaviorálnej terapii, ale aj k úprave adaptačných hormonálnych zmien a obnoveniu menštruačného cyklu. Spontánny návrat menštruácie po vzostupe hmotnosti je najbezpečnejšou a najefektívnejšou stratégiou na zlepšenie denzity kostného minerálu. Zvyšovanie kostnej formácie ako aj resorpcie poukazuje na budovanie PBM. Dokumentujú to klinické pozorovania. Longitudinálne prospektívne štúdie preukázali, že úpravou hmotnosti do dvoch rokov s krátkym trvaním amenorey možno dosiahnuť kompletný nárast BMD v oblasti lumbálnej chrbtice [4]. Avšak samotné zvýšenie hmotnosti bez návratu menštruácie nestačí na nárast BMD. Naopak, dievčatá s extrémne nízkou východiskovou hmotnosťou nedosiahnu zlepšenie BMD, ani keď priberú, a to bez ohľadu na obnovu menštruácie [5]. Možným vysvetlením je fakt, že napriek prudkému nárastu hmotnostnej krivky stále pretrváva signifikantný nutričný deficit.

Dlhodobá podvýživa zásadne prispieva k nedostatočnému nárastu BMD. Obnova BMD nemusí byť kompletne reverzibilná a reziduálny deficit BMD môže perzistovať dokonca aj po „optimalizácii“ telesnej hmotnosti a uzdravení sa z choroby. Názorne to demonštroval Bachrach v kohorte 15 detí, z ktorých viac ako polovica mala BMD Z-skóre menej ako -2,0 SD [6]. Uzdravenie síce zastavilo ďalší pokles BMD, ale nedosiahla sa totálna obnova [1, 5]. Preto deti a adolescentky s mentálnou anorexiou vyžadujú dlhodobé sledovanie až do dospelosti a pravidelné hodnotenie obnovy BMD.

Suplementácia vápnika a vitamínu D. Normálne hodnoty vápnika a vitamínu D sú nevyhnutné nielen pre optimalizáciu BMD, ale znižujú aj riziko stresových fraktúr u zdravých adolescentiek [7]. Pacientky s MA majú zvyčajne postačujúci príjem vápnika a vitamínu D z nadmerného užívania výživových doplnkov, čím sa vysvetľuje aj nižšia prevalencia deficitu vitamínu D u anorektičiek (2 %) ako u zdravých rovesníkov (24 %) [8, 9]. Navyše, suplementácia vápnika a vitamínu D pri mentálnej anorexii nezvyšuje BMD. Avšak počas realimentácie sa odporúča denne podávať až 1200 mg vápnika a 600–800 IU vitamínu D, a to najmä v prípade, keď je ich príjem stravou alebo z nutričných doplnkov nízky. Potrebné je pravidelne kontrolovať sérové koncentrácie vitamínu D a hypovitaminózu, resp. deficit adekvátne preliečiť.

Telesná aktivita u zdravých detí zlepšuje kostnú hmotu. Podľa Frostovej hypotézy mechanostatu je pevnosť kosti funkciou jej mechanickej záťaže, ktorá sa na ňu vyvíja [10]. Ako efektor pôsobia kostrové svaly, pričom nutričné a endokrinné parametre majú modulačnú funkciu [11]. Kým fyzická aktivita u zdravých detí je prospešná a má protektívny charakter na BMD, u závažne chorých pacientov môže mať škodlivý efekt. Existuje korelácia medzi intenzitou cvičenia a jej vplyvom na BMD. Mierne cvičenie zvyšuje BMD, zatiaľ čo namáhavé cvičenie, ktoré vedie k hypotrofii, BMD znižuje. Adolescentné atlétky, ktoré majú zachovaný menštruačný cyklus, majú vyššiu kostnú hmotu, ako ich necvičiace rovesníčky. Avšak protektívny efekt cvičenia sa po vynechaní menštruácie stráca [12]. Intenzívny alebo dlhotrvajúci výkon pri nízkej hmotnosti zvyšuje komplikácie hladovania a negatívne vplýva aj na kostný metabolizmus. Preto sa musí telesná aktivita u dievčat s MA regulovať v závislosti od stupňa kachexie a celkového zdravotného stavu, od rýchlosti realimentácie a dosiahnutia optimálnej hmotnosti, ako aj menštruačného cyklu. Telesná aktivita nesmie viesť k ďalšiemu poklesu hmotnosti, ev. k udržiavaniu kachexie. Ak u pacientov dochádza k realimentácii a hmotnosť sa postupne zvyšuje, cvičenie pomáha budovať kostnú hmotu.

POTENCIÁLNE TERAPEUTICKÉ STRATÉGIE NA OPTIMALIZÁCIU KOSTNÉHO METABOLIZMU PRI MENTÁLNEJ ANOREXII

Prehľad klinických štúdií s farmakologickou liečbou poruchy kostného metabolizmu u pacientok s MA znázorňuje tabuľka 1 [13].

Podávanie estrogénov

Hoci hypogonadizmus je významnou príčinou nízkej BMD pri MA, aplikácia estrogénov vo forme kombinovanej estrogén-progesterónovej tabletky nezvyšuje BMD. Je to pravdepodobne dôsledok inhibičného účinku perorálneho estrogénu na IGF-1 [14, 15]. Navyše, perorálny estrogén spôsobuje pokles koncentrácie androgénov pri MA, čo môže tiež oslabiť jeho pozitívny efekt na kosť.

Na rozdiel od perorálneho estrogénu vo forme kontraceptív, fyziologickejšia substitúcia estrogénu viac ako 18 mesiacov u 110 adolescentných dievčat s MA vo veku 12–18 rokov zlepšila BMD. V tejto prospektívnej štúdii boli dievčatá rozdelené do 2 skupín. Skupina s ukončeným kostným vekom (kostný vek ≥15 rokov, n = 96) dostávala transdermálne náplaste 17–beta estradiolu s cyklickým podávaním progesterónu a skupina s neukončeným kostným vekom (kostný vek ≤15 rokov, n = 14) dostávala postupne zvyšujúce sa perorálne dávky estrogénu ako pri indukcii puberty. Tieto aplikačné formy estrogénov nemajú tlmivý efekt na IGF-1 a spôsobili prírastok kostnej hmoty a zlepšenie BMD chrbtice aj krčku femuru o 2,3 % na rozdiel od skupiny s placebom, kde stúpla BMD len o 1,1 % [16]. Napriek kostnému prírastku sa nedosiahol úplný „catch-up“ a BMD bola nižšia v porovnaní so zdravou kontrolnou skupinou. Z klinických záverov vyplýva, že substitúcia estrogénov neupraví ďalšie hormonálne zmeny, ktoré prispievajú k nízkej BMD pri MA. Okrem toho u dievčat s nezrelým kostným vekom môže podávanie estrogénov urýchliť uzatvorenie epifyzárnych štrbín a spôsobiť poruchu rastu.

Podávanie dehydroepiandrostendiónu dospievajúcim a mladým ženám s MA nemalo žiadny vplyv na zmenu BMD [17]. Štúdie u dospelých anorektičiek potvrdili pozitívny vplyv transdermálneho testosterónu na markery kostnej novotvorby, ale nie na BMD [18].

Inzulínu podobný rastový faktor 1 (IGF-1)

Nízky IGF-1 u pacientok s MA je dôležitým patognomickým faktorom nízkej BMD. Zvýšenie IGF-1 by mohlo zlepšiť BMD. Suprafyziologické dávky rastového hormónu nedokážu zvýšiť IGF-1, ani kostný obrat u dospelých žien s anorexiou [19].

Avšak podanie samotného rekombinantného IGF-1 (rhIGF-1) dospelým anorektičkám v dávke 30 µg/kg/deň počas 6 dní zvýšilo kostnú formáciu, ale neovplyvnilo kostnú resorpciu [20]. Podobné nálezy boli opísané aj u 20 dievčat v priemernom veku 16,2 roka (12–18 rokov) [21]. Ak sa kombinoval rekombinantný IGF-1 s antikoncepciou (35 mg ethinylestradiolu), ktorá má silný antiresorpčný efekt, dosiahlo sa významné zvýšenie BMD v lumbálnej oblasti. Kombinácia anabolických a antiresorpčných liekov má sľubnú perspektívu pre úpravu kostnej denzity u dospelých pacientok s MA. Či je táto liečba efektívna aj u adolescentiek s mentálnou anorexiou, treba ešte potvrdiť.

Leptín

Pacienti s mentálnou anorexiou majú nedostatok leptínu. Leptín má anabolický efekt na kosť. Podanie leptínu by mohlo byť potenciálnou stratégiou pre zlepšenie hustoty kostného tkaniva u pacientok s MA. Okrem toho užívanie rekombinantného ľudského methionyl-leptínu (metreleptín) viedlo k obnoveniu menštruácie u 60–70 % žien s normálnou hmotnosťou, ktoré mali hypotalamickú amenoreu. Leptín účinkuje na kisspeptín neuróny a tak ovplyvňuje pulzatilitu GnRH. 9-mesačná randomizovaná štúdia u dospelých žien s hypotalamickou amenoreou potvrdila nárast obsahu minerálu v kosti, ale nie BMD [22]. Na druhej strane leptín tlmí chuť do jedla a významne znižuje telesnú hmotnosť a tukovú masu, čo je pri MA nežiaduce.

Bisfosfonáty

Bisfosfonáty inhibujú osteoklastickú resorpciu kostí. U dospelých žien s MA a zvýšenými markermi osteoresorpcie viedlo podávanie 35 mg rizedronátu 1x/týždeň počas jedného roka k zvýšeniu BMD v oblasti chrbtice o 3 % a krčka femuru o 2 % [23]. Na rozdiel od dospelých majú dospievajúce dievčatá s mentálnou anorexiou znížené markery kostného obratu. Preto nie je jasné, či podobný efekt možno očakávať aj v mladšej vekovej populácii. U adolescentiek s MA liečených alendronátom sa nedosiahlo zvýšenie BMD v oblasti chrbtice a iba minimálny vzostup v oblasti krčka femuru [24]. Novšie štúdie preukázali dobrý efekt rizedronátu, resp. v kombinácii s nízkou dávkou testosterónu [23]. Napriek tomu pri liečbe bisfosfonátmi u dospievajúcich a mladých žien v reprodukčnom veku pretrvávajú obavy z ich dlhodobej akumulácie v organizme a možného postupného uvoľňovania. V experimentálnych štúdiách bisfosfonáty ľahko prechádzajú placentou a môžu tak potenciálne ohroziť plod hypokalciémiou. Na zvieracích modeloch boli pozorované kostrové anomálie plodov [25]. V súčasnosti je indikačné spektrum bisfosfonátov u adolescentiek a žien v reprodukčnom veku limitované len na osteoporózu s opakovanými fraktúrami. Podávanie bisfosfonátov pri izolovanom znížení BMD sa neodporúča [26].

Teriparatid

Teriparatid sa využíva na zvýšenie hustoty kostí u žien po menopauze. Fazeli et al. 2014 zistili, že po šiestich mesiacoch podávania teriparatidu sa u starších dospelých žien s MA zvýšila BMD v oblasti chrbtice v porovnaní s placebom [27]. Išlo o prvú klinickú štúdiu, ktorá dokazuje oveľa väčšiu účinnosť teriparatidu ako iné látky na zvýšenie kostnej hmoty. Avšak údaje o vzniku osteosarkómu u exprimentálnych zvierat limitujú podávanie teriparatidu u pacientov so zvýšeným rizikom osteosarkómu, ako napr. u detí s otvorenými epifyzárnymi štrbinami.

Denosumab

Denosumab je špecifická ľudská monoklonálna protilátka proti RANKL (ligand receptorový aktivátor pre nukleárny faktor kappa-B). Prostredníctvom vysýtenia a zníženia dostupnosti RANKL pre receptory RANK denosumab redukuje počet zrelých a funkčných osteoklastov. Výsledkom je výrazný pokles odbúravania kosti a znížená resorpcia v kortikálnej ako aj v trabekulárnej kosti. V súčasnosti ale nie sú dostupné takmer žiadne dáta o liečbe denosumabom u dievčat s mentálnou anorexiou.

ZÁVER

Mentálna anorexia je psychosomatické ochorenie, ktorého dôsledky vedú k multiorgánovému poškodeniu, vrátane poruchy kostného metabolizmu. Dlhodobá podvýživa vyvoláva adaptačné hormonálne zmeny, ktoré dovoľujú prežiť v čase malnutrície, avšak za cenu poškodenia kostného zdravia. Charakteristickým rysom je nízka BMD a znížený kostný prírastok pri budovaní maximálnej kostnej hmoty v období adolescencie. Efektívne terapeutické stratégie na zlepšenie kostného metabolizmu u detí s MA sú obmedzené. Vychádzajúc zo skúsenosti u dospelých sa sľubne javí rekombinantný IGF-1, transdermálne estrogény, či bisfosfonáty. Kým nebudú dostupné účinnejšie liečebné režimy, základným pilierom na optimalizáciu kostnej hmoty zostáva nutričná rehabilitácia a spontánne obnovenie menštruácie.

MUDr. Ľubica Tichá, PhD.

Detská klinika LFUK a DFNsP

Limbová 1

833 40 Bratislava

Slovenská republika

e-mail: ticha.lubica@gmail.com