Téma č. 9 – DĚTSKÁ REVMATOLOGIE

RECIDIVUJÍCÍ HOREČKY NEJASNÉHO PŮVODU V DĚTSKÉM VĚKU: DIFERENCIÁLNÍ DIAGNÓZA

Doležalová P.

Klinika dětského a dorostového lékařství UK 1. LF a VFN, Praha 

Horečka je jedním z nejčastějších projevů řady dětských onemocnění. V případě opakování horečnatých epizod bez prokazatelných známek přítomnosti infekce bývá diferenciální diagnóza obtížná a terapeutické postupy neoptimální.

Možnosti diferenciální diagnostiky opakovaných epizod horečky se v posledních letech rozšířily o heterogenní skupinu tzv. autoinflamatorních onemocnění. Jedná se o choroby charakterizované opakovanými epizodami systémové zánětlivé aktivace s horečkou různého trvání a variabilními   dalšími klinickými projevy, které jsou způsobeny vrozenou poruchou vrozených imunitních mechanismů. Projevy bývají nespecifické a kromě epizod horečky se často jedná o krční lymfadenopatii, mikrobiologicky negativní tonzilofaryngitidu, bolesti břicha a kloubů, vyrážku.

Nejdéle známým onemocněním z této skupiny je familiární středomořská horečka (FMF), autozomálně recesivní onemocnění vyskytující se převážně u osob středomořského původu. Příčinou je porucha genu kódujícího zánětlivý protein pyrin. Epizody horečky trvají obvykle 1–2 dny, hlavními dalšími projevy jsou bolesti břicha způsobené peritonitidou, případně bolesti kloubů. Neléčená nemoc je zatížena vysokým rizikem rozvoje sekundární amyloidózy. V kavkazské populaci je za nejčastější považován syndrom hyperimunoglobulinemie D (HIDS), který je způsoben poruchou genu pro enzym mevalonátkinázu. Epizody horečky v trvání 3–5 dnů bývají provázeny lymfadenitidou, faryngitidou, někdy kloubními, kožními a gastrointestinálními projevy. Laboratorně je ve většině případů zachyceno zvýšení IgD a IgA a zvýšené vylučování kyseliny mevalonové při horečce. Syndrom horečky asociovaný s poruchou receptoru pro tumor-nekrotizující faktor alfa (TRAPS) je autozomálně dominantní onemocnění s protrahovanou horečkou a variabilním spektrem dalších projevů. Nejnověji rozpoznanou skupinou chorob jsou nemoci způsobené mutacemi genu CIAS1 pro protein kryopyrin, tzv. kryopyrinopatie. Hlavním projevem této skupiny je exantém, který obvykle začíná již v časném kojeneckém věku a může být provázen horečkami. Nejmírnější formou je tzv. familiární chladová urtika, u Muckle-Wellsova syndromu může být přítomna i porucha sluchu a širší spektrum projevů. Nejzávažnějším onemocněním s multisystémovými projevy a závažnou prognózou je tzv. syndrom CINCA/NOMID. Nejčastějším periodickým horečnatým onemocněním u nás je syndrom periodické horečky s aftózní stomatitidou, faryngitidou a krční lymfadenopatií označovaný jako PFAPA, u něhož nebyla zatím vrozená příčina nalezena. V léčbě periodických horeček jsou používány různé protizánětlivé a imunomodulační léky od kolchicinu po různé druhy anticytokinové léčby.  

SPLENOMEGALIE, HYPERGAMAGLOBULINEMIE A ANA POZITIVITA – AUTOIMUNNÍ LYMFOPROLIFERATIVNÍ SYNDROM

Gut J.¹, Šedivá A.², Janda A.², Piccard C.³

¹Dětské oddělení NsP, Česká Lípa

²Ústav imunologie FN Motol, Praha

³Hopital Necker Enfants Malades, Paris

Případ toho času 8leté dívky s náhodně zachycenou výraznou splenomegalií bez klinických i laboratorních známek hypersplenismu ve 2 letech. Během vyšetřování vyloučeny infekční příčiny, orgánové autoimunitní jednotky, hematologická onemocnění i malignity, střádavé syndromy, malformace v oblasti sleziny a jater i portální hypertenze. Běžné vyšetření buněčné imunity bez patologie. V laboratoři pouze nalezeno zvýšení ANA protilátek bez prokazatelného specifického určení (bez pozitivity antiDNA a poklesu C3 a C4 složek komplementu), hypergamaglobulinémie IgG, vyšší cirkulující imunokomplexy. Následné pátrání po orgánově specifickém autoimunním onemocnění zůstalo neúspěšné. Během následných 4 let splenomegalie mírně progreduje, stejně jako hyperIgG (18,3… 25,7 g/l), naopak hodnoty ANA zůstávají stacionární (1 : 160 až 1 : 640). Nakonec provedeno vyšetření DNT (dvojitě negativních T lymfocytech, kterým chybějí povrchové CD4 a CD8 znaky), které prokázalo výrazné zvýšení u dívky a i u matky. Poté bylo doplněno imunogenetické vyšetření (prof. Piccardová – Paříž), které nález potvrdilo a prokázalo výrazný defekt stimulované apoptózy lymfocytů a  mutaci ve Fas receptorovém genu v exonu 9 T254I u dívky i matky. Obě dvě jsou tedy dominantními heterozygoty vzácného geneticky podmíněného autoimunního onemocnění – ALPS: autoimunní lymfoproliferativní syndrom (Canale-Smith syndrom). V jejich případě se jedná o typ Ia, který je parciální poruchou apoptózy. Vzácný kompletní defekt je mutací s časným fatálním průběhem. Defekt Fas receptoru je charakterizován neschopností T lymfocytů (po splnění jejich aktivované funkce) projít naprogramovanou apoptózou a jejich ukládání ve slezině, případně v játrech a v uzlinách. Má zpravidla pomalý progresivní charakter s vysokým rizikem vzniku hematologických malignit a orgánově specifických autoimunit. Matka je po tyreodektomii pro tyreotoxikózu a její bratr (dosud nevyšetřen stran ALPS) prodělal lymfosarkom v adolescenci.

Typickými nálezy, které mohou na ALPS upozornit, jsou současné nebo konsekutivní známky lymfoproliferace (benigní – hepatosplenomegalie, zvětšení uzlin, ale i maligní), cytopenie (anémie, leukopenie, trombocytopenie), hypergamaglobulinémie  IgG a IgA, autoimunní syndromy. Laboratorním vyšetřením, které vykazuje vysokou specificitu v diagnostice, je stanovení DNT, někdy se také udává elevace IL-10. Definitivní diagnózu potvrdí vyšetření apoptózy a molekulárně genetické.  

CINCA syndrom

Pískovský T.¹, Doležalová P.²

¹Klinika dětského lékařství FN, Ostrava

²Klinika dětského a dorostového lékařství UK 1. LF a VFN, Praha 

CINCA syndrom (Chronic Infantile Neurological, Cutaneous and Articular syndrom) známý také jako NOMID (Neonatal Onset Multisystemic Inflammatory Disease) je vzácné dědičné zánětlivé onemocnění charakterizované triádou příznaků: kožními příznaky se začátkem zpravidla v novorozeneckém věku, chronickou meningitidou a opakujícími se epizodami horečky s charakteristickým postižením kloubů. Hlavním kožním  příznakem je migrující makulózní exantém. Progresivní neurologické postižení má příčinu v chronické meningitidě charakterizované nálezem polymorfonukleárních buněk v likvoru. S rostoucím věkem se objevuje edém papil zrakových nervů s poruchou vizu a percepční nedoslýchavost až hluchota. Předpokládá se autozomálně dominantní způsob dědičnosti. Asi v polovině případů je nalezena mutace genu CIAS1 na prvním chromozomu (1q44). Při mutaci tohoto genu, který kóduje protein cryopyrin, dochází k upregulaci produkce mediátorů zánětu, zvláště pak interleukinu 1. Jako vysoce účinná se v léčbě ukazuje blokace interleukinu 1 – biologická léčba anakinrou.

Autoři předkládají kazuistiku 9letého děvčete s CINCA syndromem, u něhož byla prokázána mutace v CIAS1 genu, s klinickými projevy prchavého makulózního exantému od novorozeneckého věku, nejasnými teplotami od 4 let věku, postupným rozvojem chronické meningitidy s edémem papil zrakových nervů a převodní nedoslýchavostí. Jsou zmíněny první zkušenosti s podáváním biologické léčby u této pacientky.  

PFAPA SYNDROM – NEJČASTĚJŠÍ PŘÍČINA SYNDROMU PERIODICKÉ HOREČKY V ČR

Ščerbanovská P., Doležalová P.

Klinika dětského a dorostového lékařství UK 1. LF a VFN, Praha 

Úvod: PFAPA syndrom je charakterizován periodickou horečkou, aftózní stomatitidou, faryngitidou a cervikální adenitidou. Mezi atakami jsou děti bez příznaků. První manifestace je zpravidla před 5. rokem věku. Diagnóza je stanovena per exclusionem. Laboratorní nálezy svědčí pro zánětlivou aktivaci organismu.

Metody: Jedná se o retrospektivní studii souboru pacientů.

Výsledky: V rozmezí let 2004 až 2007 bylo celkem diagnostikováno 17 chlapců a 15 děvčat s PFAPA syndromem z celkového počtu 87 pacientů sledovaných v ambulanci periodických horeček. Medián věku při prvním projevu klinických příznaků byl 24 měsíců (4–56). Medián intervalu mezi atakami horečky byl 4 týdny (2–12), s trváním horečky 3,5 dne (1,5–7,0). Horečky dosahovaly zpravidla více než 39 °C a byly doprovázeny faryngitidou ve 23 (71,9 %) případech, cervikální adenitidou ve 24 (75 %) a aftózní stomatitidou v 11 (34,4 %) případech. Mezi další příznaky patřily bolesti břicha (7 případů, 21,9 %), artralgie (7 případů, 21,9 %), zvracení (4 případy, 12,5 %), bolesti hlavy (4 případy, 12,5 %). U všech pacientů byly v laboratorních nálezech zvýšeny zánětlivé parametry v průběhu ataky horečky (medián hodnot: CRP 64,5; FW 32/hod) s postupným návratem k normě mimo ataku. Pacienti byli zpravidla léčeni jednorázovým podáním Prednisonu v dávce 1 mg/kg na počátku klinických příznaků, přičemž tato dávka vedla k redukci příznaků u 16 z 18 dětí. U dvou pacientů byla provedena tonzilektomie, po které následovala remise onemocnění. Čtyři (12,5 %) pacienti jsou v trvalé remisi, medián sledování je 8,7 měsíců (3,1–35,5).

Závěr: PFAPA je relativně častou příčinou rekurentních horeček v časném dětství. Diagnóza byla stanovena po pečlivé analýze možných klinických a laboratorních příznaků infekcí, imunodeficiencí, systémových onemocnění a hereditárních periodických horeček. V našem centru v současné době začíná studie, která by měla umožnit vznik diagnostického a terapeutického schématu. Ke splnění tohoto cíle je nutná centralizace pacientů s tímto onemocněním.