Aktuální možnosti diagnostiky a léčby karcinomu pankreatu v roce 2024

Adresa pro korespondenci:
MUDr. Radim Němeček, Ph.D.
Klinika komplexní onkologické péče MOÚ Žlutý kopec 7, 656 53, Brno
tel.: 54313 6804/2450
fax: 543132455
e-mail: nemecek@mou.cz

Karcinom pankreatu (KP) představuje prognosticky nepříznivé nádorové onemocnění rezistentní k léčbě, jehož incidence i mortalita neustále narůstají a průměrné 5leté přežití nepřesahuje 10 % (1). V současné době představuje třetí nejčastější příčinu úmrtí na zhoubný nádor ve vyspělých zemích a dle predikcí se v nadcházejících letech předpokládá posun na místo druhé hned za nádory plic (2). Incidenci a mortalitu v ČR demonstruje obr. 1.

Rizikovými faktory pro vznik KP jsou zejména chronická pankreatitida, kouření a diabetes mellitus, důležitou roli však hraje i genetická predispozice (3). Přibližně 10 % pacientů s KP má jednoho nebo více příbuzných prvního stupně s tímto onemocněním, jen u 20 % z nich je však diagnostikován některý ze známých hereditárních nádorových syndromů. Ve zbylých 80 % případů zůstává konkrétní příčina na úrovni genů neznámá a používá se pojem „familiární karcinom slinivky břišní“. U osob s vysokým rizikem vzniku KP je indikován screening, který je však dosud prováděn pouze v režimu klinických studií při velkých akademických centrech (např. studie SCREPAN v Masarykově onkologickém ústavu v Brně), doporučenou metodou screeningu KP je endoskopická ultrasonografie a magnetická rezonance. Lokalizované (primárně resekabilní nebo hraničně resekabilní) onemocnění je diagnostikováno jen u cca 10-25 % pacientů, u cca 25-30 % pacientů je onemocnění iniciálně lokálně pokročilé (tedy iniciálně inoperabilní) a u cca 50-60 % pacientů je již v době diagnózy potvrzena vzdálená diseminace onemocnění (4).

Klinická symptomatologie a diagnostika

Většina (cca 70-80 %) duktálních adenokarcinomů je lokalizována v hlavě pankreatu, kde s vyjímkou obstrukčního ikteru zůstává dlouho klinicky asymptomatická a je tudíž diagnostikována až v pokročilém stádiu. KP často roste infiltrativně do okolí, proniká do retroperitoneální tukové tkáně, prorůstá do okolních cév a nervů (včetně ganglion coeliacum) a infiltruje stěnu duodena. Obvykle metastazuje do regionálních lymfatických uzlin a hematogenně do jater, plic a peritonea. Kromě obstrukčního ikteru mezi typické klinické příznaky patří bolest v epigastriu a/ nebo v zádech případně porucha pasáže při stenóze duodena.

Rozsah onemocnění stanovujeme pomocí celotělového CT s kontrastní látkou a stanovení hladiny nádorového markeru CA 19-9. K histologické verifikaci lokalizovaného KP využíváme endosonografii s tenkojehlovou biopsií k cytologickému (FNAB) nebo histologickému vyšetření (FNB), v případě metastatického onemocnění dáváme obvykle přednost perkutánní biopsii jaterních metastáz pod CT nebo UZ kontrolou. Je-li přítomen obstrukční ikterus, pak využíváme ERCP se současným zavedením duodenobiliárního drénu nebo metalického stentu. Pouze v případě evidentně resekabilního onemocnění nejsou ERCP ani histologická verifikace nutné – obojí se řeší při primární operační revizi.

Obr. 1. Incidence a mortalita nádorů pankreatu (data z www.svod.cz).

Z hlediska histopatologického je pro adenokarcinom pankreatu typické denzní vazivové stroma spojené s chronickou obstrukční fibroproduktivní pankreatitidou, která nádorovou infiltraci doprovází a omezuje průnik cytostatik do nádorové tkáně. Po stránce molekulárního profilu je KP vysoce heterogenním onemocněním a právě tato molekulárně-genetická heterogenita je jedním z hlavních důvodů odlišného klinického chování nádorů se stejnými vstupními charakteristikami (stádium v době diagnózy, histologický typ atd.) v klinických studiích včetně rozdílné prognózy a odpovědi na podávanou protinádorovou léčbu. Byla publikována řada prací rozdělujících nádory pankreatu na několik genetických podtypů (5). Celogenomovým sekvenováním a porovnáním frekvence a distribuce chromosomálních strukturálních variant genomu byly stanoveny 4 genomické subtypy: stabilní (20 % všech KP, ≤ 50 strukturálních variant / SV/ na genom), „scattered“ (36 % všech KP, 50-200 SV), „locally rearranged“ (30 % všech KP, ≥ 200 SV na ≤ 3 chromosomech) a nestabilní (14 %, ≥ 200 SV). U poslední uvedené skupiny byla zaznamenána velmi častá přítomnost defektů genů zodpovědných za opravu poškozené DNA (DNA damage response, DDR), konkrétně systému homologní rekombinace (HRR) – např. mutace genů BRCA1, BRCA2 nebo PALB2. U 1-2 % nádorů pankreatu byly rovněž potvrzeny defekty v opravném systému chybného párování bazí (mismatch repair systém, MMR) vedoucí k mikrosatelitní instabilitě (MSI-H). Kromě výše uvedené genomické subtypizace bylo publikováno několik dalších transkriptomických molekulárních subtypizací, jejichž nomenklatura přesahuje rámec tohoto sdělení. Za zmínku však stojí, že syntézou několika rozdílných klasifikací byly identifikovány 2 základní klinicky relevantní podtypy KP – skvamózní (basal-like) a klasický. Skvamózní (basal-like, quasi-mesenchymal) fenotyp zahrnuje nádory s většinou metastatickým onemocněním, vysokým gradingem, aktivovaným stromatem, rezistencí k chemoterapii a špatnou prognózou. Naopak klasický fenotyp ukazuje na prognosticky mnohem příznivější onemocnění s normálním stromatem a dobře diferencovaným a relativně chemosenzitivním nádorem. Klinická studie COMPASS u pokročilých nádorů pankreatu potvrdila u obou skupin odlišnou četnost léčebných odpovědí (10 % u basal-like vs. 33 % u klasických KP) i medián celkového přežití (5,9 měsíce u basal-like vs. 9,3 měsíce u klasických KP). Hlavním rozlišovacím biomarkerem mezi oběma podtypy se zdá být exprese GATA6 (nízká exprese u basal-like versus vysoká exprese u klasických KP) (6).

Léčba lokalizovaného karcinomu pankreatu

Jedinou potenciálně kurativní metodou léčby lokalizovaného KP je radikální R0 resekce, která je však možná jen u cca 10-15 % pacientů s iniciálně resekabilním onemocněním. Definice resekability KP vychází především ze vztahu nádoru k anatomicky blízkým cévním strukturám, zejména k portální žíle, vena mesenterica superior, truncus coeliacus, arteria mesenterica superior a arteria hepatica communis (7). Zjednodušeně lze říci, že zatímco infiltrace žilních struktur je většinou ještě operačně řešitelná, infiltrace arteriálních kmenů znamená obvykle již neresekabilitu onemocnění. U dalších cca 10 % pacientů je onemocnění tzv. hraničně resekabilní (obkružuje důležité žíly z více než 180 st. a arteriální kmeny z méně než 180 st.) a u následujících cca 30 % pacientů je právě z důvodu pokročilejší infiltrace cév diagnostikováno již iniciálně lokálně pokročilé (a tedy vstupně inoperabilní) onemocnění. V klasifikaci resekability panují mezi jednotlivými centry četné neshody, což standardizaci léčby do značné míry komplikuje. Mezi základní typy radikálních operačních výkonů u KP patří u nádorů hlavy slinivky hemipankreatoduodenektomie (HPDE) podle Whipplea (resekce pravého oddílu pankreatu při zachování ocasu slinivky s odstraněním celého duodena, žlučníku s ductus choledochus a částečnou resekcí žaludku), u nádorů těla a kaudy pankreatu tzv. radikální antegrádní modulární pankreatosplenektomie (RAMPS) případně distální pankreatektomie (u malých tumorů převážně endokrinního typu v levé části pankreatu) a u pokročilejších nádorů pak totální resekce pankreatu s lymfadenektomií (po které však dochází ke kompletní endokrinní i exokrinní insuficienci pankreatu s rozvojem obtížně zvladatelného diabetu). RAMPS i totální pankreatektomie zahrnují splenektomii s nutností následné vakcinace proti obvyklým patogenům.

I když došlo ke zlepšení stagingových metod, chirurgických postupů a pooperační péče, dlouhodobé výsledky jsou stále neuspokojivé. I po správně provedené R0 resekci dochází k relapsu onemocnění u více než 80 % nemocných a to většinou již během 2 let od operace. Po 3 letech od diagnózy zůstává bez relapsu onemocnění méně než 40 % pacientů a 5leté přežití resekovaných pacientů se uvádí v rozmezí 15-30 % (5). Medián doby do relapsu onemocnění (median disease-free survival, mDFS) činí bez systémové léčby cca 6-7 měsíců, při podání adjuvantní chemoterapie (CHT) se zdvojaž ztrojnásobuje (na 13-21 měsíců). Podání adjuvantní chemoterapie je tedy zcela zásadní a je indikováno u všech resekovaných pacientů, kteří jsou po náročné operaci z hlediska celkového stavu této léčby schopni. V reálné klinické praxi se však jedná jen o větší polovinu ze všech resekovaných nemocných. Z podávaných cytostatik se dlouhou dobu používaly režimy založené na aplikaci 5-fluorouracilu nebo gemcitabinu v monoterapii, které umožnily prodloužit mDFS ze 6-7 měsíců (bez léčby) na zmíněných 13-14 měsíců a medián celkového přežití (median overal survival, mOS) na cca 22-25 měsíců (8,9). Mírného zlepšení bylo dosaženo kombinací antimetabolitů gemcitabinu a capecitabinu ve studii ESPAC-4 (mDFS 13,9 měsíců, mOS 28 měsíců), toxicita tohoto režimu však byla nezanedbatelná a výsledky jsou do značné míry kontroverzní (10). Zásadní změnu přinesly až výsledky studie PRODIGE 24, ve které bylo při použití trojkombinace cytostatik (5-fluorouracil, irinotekan a oxaliplatina) v režimu FOLFIRINOX dosaženo prodloužení mDFS na 21,6 měsíců a mOS na 54,4 měsíců (11). Tato kombinace je v současné době považována za zlatý standard adjuvantní léčby pacientů v dobrém celkovém stavu. Naopak u metastatického onemocnění srovnatelně efektivní kombinace gemcitabinu s nab-paklitaxelem v adjuvantní léčbě KP ke značnému překvapení odborné veřejnosti selhala a v praxi se tudíž nepoužívá (12). Ne každý pacient po Whippleově operaci je ovšem tripletu FOLFIRINOX schopen, neboť četnost toxicity grade 3-4 je u tohoto režimu uváděna kolem 75 % (11). Z tohoto důvodu se u pacientů v horší kondici doporučuje aplikace gemcitabinu v monoterapii nebo v kombinaci s kapecitabinem. Adjuvantní chemoterapie by měla být zahájena do 3 měsíců od operace a měla by trvat celých 6 měsíců (4). Adjuvantní chemoradioterapie po provedené radikální resekci evidentní benefit neprokázala a v Evropě se nepoužívá, bývá však často zvažována v případě R1 resekce (ačkoliv i tato indikace je diskutabilní, neboť režim FOLFIRINOX prokázal efektivitu i u této podskupiny pacientů) (11). Je-li k dispozici klinická studie pro adjuvantní indikaci, je zařazení pacienta do studiové léčby vždy dobrou alternativou. Souhrn výsledků vybraných adjuvantních studií u KP je uveden v tabulce č. 1.

U hraničně resekabilních pacientů (cca 10 %) se odborná veřejnost jednoznačně kloní k podání neoadjuvantní chemoterapie (samotné nebo v kombinaci s radioterapií) jakožto alternativy primární operace. Cílem neoadjuvantní léčby (NAT) je kromě prodloužení mOS zejména dosažení downstagingu a zvýšení pravděpodobnosti R0 resekce, časná léčba mikrometastáz, identifikace pacientů s rychlou progresí onemocnění (kteří by z následné operace neprofitovali) a vyšší compliance pacientů k systémové chemoterapii před operací než po ní. Metaanalýza 6 prospektivních randomizovaných klinických studií zahrnujících 850 pacientů s resekabilním nebo hraničně resekabilním KP potvrdila prodloužení mOS při podání neoadjuvantní CHT nebo chemo-radioterapie (CHRT) oproti primární operaci (13). Holandská studie III. fáze PREOPANC-1 porovnávající předoperační CHRT s gemcitabinem oproti primární operaci a následné adjuvantní CHT gemcitabinem prokázala prodloužení mOS v rameni s neoadjuvantní léčbou (15,7 vs 14,3 měsíců, p=0,025) a to zejména v podskupině pacientů s hraničně resekabilním KP (HR pro OS 0,67, p=0,009). Současně byl potvrzen benefit NAT v mDFS a v četnosti R0 resekcí (14). Navazující studie fáze III PREOPANC-2 porovnávající u stejné skupiny pacientů neoadjuvantní CHT 8x FOLFIRINOX s následnou resekcí oproti neoadjuvantní CHRT s gemcitabinem, resekci a adjuvantní CHT gemcitabinem prozatím rozdíly v mOS neprokázala (15). Perioperační CHT režimem mFOLFIRINOX nebo gemcitabin + nab-paklitaxel podávaná u pacientů s resekabilním KP v rámci studie SWOG S1505 po dobu 3 měsíců před a 3 měsíců po operaci potvrdila srovnatelnou efektivitu obou uvedených režimů (16). Zařazení stereotaktické radioterapie (STX RT) do konceptu neoadjuvantní léčby u hraničně resekabilních KP testovala studie Alliance A021501 (fáze II) prezentovaná v roce 2021. Tato studie porovnávala neoadjuvantní CHT 8x mFOLFIRINOX oproti CHT 7x mFOLFIRINOX následované stereotaktickou radioterapií v dávce 33-40 Gy. Prodloužení mOS při přidání STX RT k neoadjuvantní CHT u těchto pacientů prokázáno nebylo, STX RT vedla pouze k navýšení četnosti patologických kompletních remisí (z 0 na 11 %) (17). Na základě uvedených dat lze shrnout, že současným standardem neoadjuvantní léčby u pacientů s hraničně resekabilním KP v dobrém celkovém stavu je režim mFOLFIRINOX (případně gemcitabin s nab-paklitaxelem) podávaný po dobu minimálně 3 měsíců s následným přešetřením (které je nutné k vyloučení rychlé progrese onemocnění), navazující radikální resekcí a adjuvantní CHT stejným režimem do celkové doby trvání systémové léčby 6 měsíců.

Tab. 1. Vybrané studie fáze III s adjuvantní léčbou KP.

(FU/FA = 5fluorouracil + leukovorin; mFOLFIRINOX = 5-fluorouracil + leukovorin + oxaliplatina + irinotekan; gem = gemcitabin; cape = capecitabin, DFS = disease-free survival; OS = overal survival)

Lokálně pokročilé, inoperabilní onemocnění představuje přibližně jednu čtvrtinu až jednu třetinu všech případů KP a podle stupně arteriálního postižení jej lze rozdělit na 2 typy: typ A s limitovaným postižením důležitých arteriálních kmenů a výrazně vyšší pravděpodobností dosažení resekability (a tudíž i delšího mOS) a typ B s lokálně pokročilejším onemocněním a dramaticky horší prognózou (18). V rámci léčebných možností je jako standardní postup doporučována systémová chemoterapie s potenciálně neoadjuvantním záměrem, přičemž využíváme identické režimy jako u metastatického onemocnění (19). Preferovanou variantou u pacientů v dobrém celkovém stavu je opět triplet mFOLFIRINOX nebo kombinace gemcitabinu s nab-paklitaxelem, pacienty v horší kondici léčíme gemcitabinem v monoterapii (20). Odpověď na podávanou léčbu hodnotíme nejen podle zobrazovacích vyšetření (většinou CT), ale i na základě zlepšení stavu pacienta a zmírnění jeho obtíží (bolest, nechutenství, dyspepsie) a dynamiky hladiny nádorového markeru CA 19-9. Přešetření provádíme obvykle po 3 měsících léčby a v případě regrese žádáme o znovuposouzení resekability cestou multidisciplinární komise. Pokud nedošlo k diseminaci onemocnění, ale inoperabilita trvá, lze zvážit možnost lokálního ošetření hypofrakcionovanou stereotaktickou radioterapií případně konkomitantní CHRT k navýšení lokální kontroly. Recentní metaanalýza porovnávající 9 studií s STX RT a 11 studií s CHRT potvrdila signifikantní navýšení četnosti 2letého přežití (28,6 vs 13,7 %) a výrazné snížení četnosti akutní toxicity grade 3-4 (5,6 vs 37,7 %) ve prospěch STX RT oproti CHRT (21). Ačkoliv je STX RT technicky náročnou metodou vyžadující obvykle zavedení lokalizačních klipů do nádoru pod endosonografickou kontrolou, významnou výhodou této formy radioterapie je kromě velmi dobré efektivity a příznivého bezpečnostního profilu zejména minimální přerušení systémové léčby a tím snížení rizika vzniku vzdálené diseminace (22). STX RT se aplikuje obvykle v 5 frakcích v celkové dávce cca 40 Gy a je doporučeno ji aplikovat pouze v„high volume experienced centres“ disponujících moderními technikami aplikace dávky a lokalizace tumoru včetně managementu pohybu cílové léze (23,24).

První linie léčby metastatického karcinomu pankreatu

Cílem léčby metastatického KP (mKP) je dosažení regrese nebo alespoň stabilizace nádorového onemocnění, prodloužení života pacientů a zlepšení jeho kvality. Medián přežití pacientů s mKP se bez použití protinádorové léčby historicky pohyboval v rozmezí 3-4 měsíců. Aplikací gemcitabinu v monoterapii dokážeme prodloužit mOS na cca 6 měsíců při mediánu času do progrese onemocnění (mPFS) cca 3-4 měsíce (25). Ani přidání cíleného léku erlotinibu (inhibitor receptoru pro epidermální růstový faktor, EGFR) ke gemcitabinu ve studii z r. 2007 nepřineslo klinicky relevantní zlepšení výsledků (prodloužení mOS o necelé 2 týdny) a tato kombinace se proto v běžné klinické praxi nepoužívá (26). Opravdového pokroku však bylo dosaženo až v r. 2011 ve studii PRODIGE 4/ACCORD11, která prokázala signifikantně vyšší efektivitu trojkombinace FOLFIRINOX oproti monoterapii gemcitabinem ve všech sledovaných parametrech: dosažená léčebná odpověď (RR) 31,6 vs. 9,4 %, mPFS 6,4 vs. 3,3 měsíce, mOS 11,1 vs. 6,8 měsíce (27). Tento kombinovaný režim je však provázený významnou toxicitou a je proto určený pouze pro pacienty ve velmi dobrém celkovém stavu (PS 0-1), ideálně mladší 70-75 let. Alternativou tripletu FOLFIRINOX je použití kombinace nab-paklitaxel/gemcitabin, která ve studii MPACT (publikované v r. 2013) prokázala v přímém porovnání s gemcitabinem 29 % léčebných odpovědí (oproti 8 % při gemcitabinu), mPFS 5,5 vs. 3,7 měsíce a mOS 8,5 vs. 6,7 měsíce (28). Metaanalýza randomizovaných studií potvrdila, že klíčový faktor pro predikci benefitu z kombinované léčby je celkový stav pacienta (PS) (29). Nemocní s PS 0–1 z kombinace jednoznačně profitovali, naopak pacienti s PS 2 a více z ní profitovali výrazně méně.

Na základě výsledků výše uvedených studií lze tedy shrnout, že terapeutickým standardem pro první linii léčby metastatického karcinomu pankreatu je u pacientů v dobrém celkovém stavu (PS 0–1) kombinovaná chemoterapie (CHT) režimem FOLFIRINOX nebo nab-paklitaxel/gemcitabin (30). Použití obou režimů je možné a správné, snad mírně účinnější, ale současně i toxičtější, se na základě některých srovnávacích studií jeví triplet FOLFIRINOX, který by měl být preferován zejména u mladších pacientů s podezřením na mutaci BRCA1 nebo BRCA2 (viz dále). U pacientů v horším celkovém stavu (PS 2) je preferována léčba gemcitabinem v monoterapii. V léčbě pokročilého karcinomu pankreatu byla testována řada dalších cílených léčiv (včetně cetuximabu, bevacizumabu, ruxolitinibu, tremelimumabu, durvalumabu a dalších) a přestože některé výsledky studií fáze I a II byly velmi nadějné, žádný z uvedených preparátů v randomizované studii fáze III účinnost nepotvrdil.

Možnosti druhé linie léčby karcinomu pankreatu

Zásadní podmínkou pro možnost dalšího podání CHT po selhání režimu první linie je dobrý celkový stav pacienta (PS 0-2). Obecně lze shrnout, že po léčbě na bázi 5-fluorouracilu (5-FU) využíváme léčbu na bázi gemcitabinu a naopak. V praxi to znamená, že u pacientů předléčených režimem FOLFIRINOX budeme ve druhé linii zvažovat režim nab-paklitaxel/gemcitabin případně pouze gemcitabin v monoterapii. U pacientů předléčených režimem nab-paklitaxel/gemcitabin prokázala nejlepší výsledky kombinace nanoliposomálního irinotekanu (nal-IRI) s 5-FU/LV (5-FU/leukovorin), jejíž použití oproti 5-FU/LV v monoterapii vedlo ve studii NAPOLI-1 k prodloužení mOS ze 4,2 na 6,2 měsíců, mPFS z 1,5 na 3,1 měsíců a navýšení RR z 1% na 17 % (31). Roční přežití pacientů na nal-IRI+5-FU/LV dosáhlo 26 %, oproti 16 % u pacientů léčených 5-FU/LV. Navíc u pacientů, kteří užívali optimální dávku přípravku nal-IRI+5-FU/LV (≥80 % doporučené dávky během prvních 6 týdnů léčby), došlo ke zvýšení mediánu OS na 8.9 měsíců vs 5.1 měsíců v kontrolním rameni na léčbě 5-FU/LV (32). Alternativou je kombinace 5-FU s oxaliplatinou, která ve studii CONKO-003 prokázala efekt pouze v atypickém aplikačním schématu v rámci režimu OFF (mOS 5,9 vs 3,3 měsíce, mPFS 2,9 vs 2,0 měsíce) (33), zatímco klasická kombinace mFOLFOX6 v této indikaci selhala (34). U pacientů, kteří zůstanou v dobrém celkovém stavu i po progresi na paliativní chemoterapii druhé linie, lze v obou případech zvážit aplikaci 5-FU v monoterapii nebo v kombinaci s oxaliplatinou i v rámci třetí linie léčby (již bez opory v datech z randomizovaných studií). Souhrn výsledků vybraných klinických studií f. III u mKP je uveden v tabulce č. 2.

Tab. 2. Vybrané klinické studie fáze III u metastatického KP.

(FU/FA = 5fluorouracil + leukovorin; FOLFIRINOX = 5-fluorouracil + leukovorin + oxaliplatina + irinotekan; Nal-IRI = nanoliposomální irinotekan; RR = response rate; OS = overal survival; PFS = progression-free survival)

Cílená léčba podskupin

I v rámci pokročilého KP se podařilo na základě molekulárního profilování identifikovat několik podskupin pacientů, kteří profitují z cílené léčby. První takovou skupinou jsou pacienti s germinální mutací v nádorově supresorovém genu BRCA1 nebo BRCA2 (5-7 % všech pacientů), která je predisponuje ke vzniku karcinomu prsu, ovaria nebo právě karcinomu pankreatu. U této skupiny nemocných se obecně popisuje výrazně vyšší citlivost na CHT platinovými deriváty, delší přežití než u pacientů s klasickým adenokarcinomem pankreatu a efektivita specifické skupiny cílených léčiv zvaných PARP inhibitory. U pacientů s germinální mutací BRCA 1 nebo 2, u kterých nedošlo k progresi na prvoliniové léčbě s platinovým derivátem (typicky režim FOLFIRINOX), bylo při použití udržovací terapie PARP inhibitorem olaparibem ve studii POLO dosaženo zdvojnásobení času do progrese onemocnění (z 3,8 na 7,4 měsíců) a nesignifikantního prodloužení mOS (z 18,1 na 18,9 měsíců) (35). Kromě olaparibu je však u této skupiny pacientů z klinického hlediska naprosto zásadní především léčba platinovými deriváty (typicky oxaliplatinou v rámci režimu FOLFIRINOX), a to i v případě somatických mutací v některém z tzv. DDR genů (DNA damage response and repair – kromě BRCA 1/2 i geny PALB2, CHEK2, ATM a další), které jsou detekovatelné až u 17 % všech KP. Bylo totiž prokázáno, že mOS pacientů s pokročilým KP s DDR mutací je při léčbě platinovými deriváty dramaticky vyšší než při léčbě ostatními neplatinovými cytostatiky – typicky gemcitabinem s nab-paklitaxelem (2,37 vs. 0,76 roku) (36). Přitom právě léčba gemcitabinem v kombinaci s nab-paklitaxelem je v západních zemích preferovanou variantou léčby I.linie mKP a udává se, že až 50 % pacientů s KP je léčeno „neplatinovými“ chemoterapeutickými režimy. Druhou podskupinou jsou pacienti s tzv. mikrosatelitovou instabilitou (MSI-H). Jedná se o cca 1 % pacientů s karcinomem pankreatu, u kterých byl poměrně jednoduchým a běžně dostupným imunohistochemickým vyšetřením potvrzen defekt opravného systému párování bazí MMR (mismatch repair system). U těchto pacientů dochází ke kumulaci defektů v DNA s následnou tvorbou aberantních proteinů, které nádorová buňka vystavuje na svém povrchu a tím atrahuje efektorové buňky imunitního systému. Při použití tzv. check-point inhibitorů (monoklonálních protilátek proti inhibičním receptorům na povrchu T-lymfocytů) dochází k aktivaci imunitního systému s následným protinádorovým efektem. I když podíl léčebných odpovědí na léčbu check-point inhibitory (např. pembrolizumabem nebo nivolumabem) je v případě MSI-H nádorů pankreatu výrazně nižší (cca 18 %) než u ostatních MSI-H solidních nádorů (cca 28–40 %), výhodou imunoterapie je kromě odlišné (většinou nižší) toxicity zejména fakt, že dosažená léčebná odpověď je často dlouhodobá (37).

Třetí podskupinou, která tvoří méně než 1 % pacientů s KP, jsou pacienti s tzv. NTRK fůzí (resp. fůzí genů pro neurotrofinové receptorové tyrosinkinázy 1, 2 a 3). V těchto velmi vzácných případech, jejichž identifikace vyžaduje specifické molekulárně-genetické vyšetření (38), lze zvážit léčbu některým z NTRK inhibitorů (larotrectinibem nebo entrectinibem), které prokázaly svoji účinnost u různých typů nádorového onemocnění s NTRK fůzí (39). Mezi další potenciálně targetovatelné mutace u KP patří např. mutace BRAF, ALK, ROS1, FGFR1/4, RET, ERBB2, NRG1 a další. Četnost každé z těchto mutací obvykle nepřesahuje 1 % a jejich diagnostika je možná jen v rámci komplexního NGS testování vzorku nádorové tkáně. Bylo zjištěno, že tyto vzácné mutace se ve většině případů vyskytují u pacientů s absencí mutace onkogenu KRAS, která je u KP přítomná téměř v 90 % případů. Vyšetření mutace KRAS tedy může nasměrovat onkologa k případné indikaci NGS testování s cílem zachycení některé z potenciálně terapeuticky ovlivnitelných genových alterací.

Nové léčebné cíle u karcinomu pankreatu

Přestože řada klinických studií časných fází testujících nové léky v indikaci mKP přinesla slibné výsledky, následné randomizované studie fáze III bohužel efektivitu neprokázaly. Četnost selhání studií fáze III u této diagnózy se udává kolem 80-90 % a lze tedy konstatovat, že karcinom pankreatu patří mezi nejrezistentnější nádorová onemocnění vůbec. Jednou z hlavních příčin rezistence nádorů pankreatu k léčbě je právě přítomnost denzního nádorového stromatu, která je mimo jiné výraznou překážkou v distribuci cytostatik i cílených léčiv do nádorové tkáně. Klinické studie se tudíž zaměřují na nádorové mikroprostředí a možnosti jeho ovlivnění. Naděje byly vkládány do ovlivnění jedné z klíčových komponent nádorového stromatu kyseliny hyaluronové (HA). Vysoká hladina HA vede ke zvýšení intersticiálního tlaku, kompresi cév a je asociována s akcelerovaným růstem nádoru a horším přežitím pacientů. Zatímco studie fáze II s PEGylovanou formou rekombinantní lidské hyaluronidázy (PEGPH20) prokázala u pacientů s vysokou hladinou HA signifikantní prodloužení mPFS při kombinaci s CHT nab-paklitaxel/gemcitabin oproti CHT samotné, v prvoliniové studii fáze III (HALO 301), která zařazovala již jen pacienty s vysokou hladinou HA, bohužel benefit v mOS ani mPFS při stejném designu léčby prokázán nebyl (40,41). Rovněž inhibitor kmenových buněk nádoru napabucasin (potlačující STAT3 signalizaci) i přes nadějné výsledky studie fáze Ib/II v následné studii fáze III efektivitu nepotvrdil (42). Oblíbeným explorativním cílem klinických studií u nádorů pankreatu je ovlivnění metabolismu nádorových buněk testuje se např. inhibitor mitochondriálního metabolismu devimistat v kombinaci s CHT případně L-asparagináza enkapsulovaná do erytrocytů (tzv. eryaspáza) (43,44). Největší naděje jsou vkládány do molekulárního testování a cílené léčby pacientů s potenciálně targetovatelnou mutací, kterých je dle některých publikací až 26 % (45). U většiny (cca 90 %) mKP je však detekována mutace onkogenu KRAS, která byla do nedávné doby cílenou léčbou neovlivnitelná – snad s vyjímkou mutace KRAS G12C (přítomné u cca 2 % všech mKP, inhibitory sotorasib a adagrasib testované u nádorů plic a kolorektálního karcinomu) (46). Recentně (leden 2023) byla publikována preklinická data týkající se efektivity nízkomolekulárních inhibitorů KRAS G12D u imunokompetentních myší s mKP, která prokázala hluboké regrese až vymizení implantovaných nádorů u myší s touto mutací (47). Z klinického hlediska je důležité, že mutace KRAS G12D je detekována u cca 40 % pacientů s mKP a objevení inhibitoru KRAS G12D a jeho použití u člověka by tedy mohlo vést k zásadnímu průlomu v protinádorové léčbě tohoto onemocnění (48). Samostatnou kapitolu pak tvoří moderní imunoterapie, jejíž efektivita je ale u nádorů pankreatu podstatně nižší než u ostatních malignit a s vyjímkou malé podskupiny pacientů s MSI-H tumory se prozatím v léčbě mKP nepoužívá (49). V rámci výzkumu se však testují kombinace anti-PD-1 a anti-CTLA4 monoklonálních protilátek, vakcíny na bázi dendritických buněk či adenovirů a další. Je velmi pravděpodobné, že v oblasti imunoterapie lze do budoucna očekávat poměrně výrazný pokrok.