Serrated adenomy a karcinomy tlustého střeva

Souhrn

Přibližně 5 – 35 % kolorektálních karcinomů vzniká tzv. „serrated“ karcinogenezí. Prekurzorem těchto karcinomů jsou serrated adenomy, které se od konvenčních adenomů tlustého střeva liší morfologicky a geneticky. V článku podáváme základní přehled serrated lézí tlustého střeva se zaměřením na histologickou diagnózu a molekulární biologii.

Klíčová slova:
hyperplastický polyp – sesilní serrated adenom – tradiční serrated adenom – serrated karcinom – serrated karcinogeneze

Většina kolorektálních karcinomů vzniká maligním zvratem konvenčních tubulárních, tubulovilózních a vilózních adenomů. Jejich vývoj a nádorová progrese jsou charakterizovány chromozomální nestabilitou a postupnou kumulací genetických alterací, mezi něž patří zejména mutace genu APC (adenomatózní polypózy tlustého střeva), beta-cateninu (CTNNB1) a následně genu KRAS. Přibližně 5 – 35 % karcinomů tlustého střeva má ale odlišný vývoj, označovaný jako „serrated karcinogeneze“ (serrated pathway) (1-8). Prekurzorem těchto nádorů jsou serrated adenomy, které se od konvenčních adenomů liší nejen histologicky, ale i typem genetických mutací.

Serrated adenomy většinou vznikají z hyperplastických polypů (HPy), které se běžně nacházejí v celém tlustém střevě, zvláště v jeho distální části a v rektu. HPy se vyskytují ve třech variantách: mikrovezikulární, z pohárkových buněk a variantě chudé na hlen. Přestože vykazují mutace genů BRAF a KRAS (4), nepovažují se za prekancerózní léze. V současné době se rozlišují dva typy serrated adenomů: sesilní serrated adenom a tradiční serrated adenom.

Sesilní serrated adenom (SSA), v britské literatuře sesilní serrated léze (SSL)

SSA je většinou plochý, široce přisedlý polyp nažloutlé barvy. Vyskytuje se převážně v pravé polovině tračníku, častěji u starších žen a obvykle dosahuje velikosti 5 a více mm (6,8-14). Histologicky se vyznačuje serrated (zoubkovaným) uspořádáním povrchové zóny a abnormální proliferací bazální části krypt (obr. 1 – 3). Projevuje se dilatací, větvením a deformací krypt do tvaru písmene L nebo T, někdy diferenciací bazálních buněk do pohárkových a foveolárních gastrických epitelií (2,4,5,9- 11,13,15). Přítomnost proliferujících krypt odlišuje SSA od HP. Výskyt SSA v jednotlivých sestavách kolísá podle použitých diagnostických kriterií, která vycházejí z počtu abnormálních krypt. V poslední, tj. 4. edici WHO klasifikace nádorů zažívacího traktu se pro diagnózu SSA vyžadují dvě až tři abnormální krypty (4,14). Jiné studie navrhují jakýkoliv počet deformovaných krypt, dostačující je i jediná abnormální krypta (6,10). Při užití těchto kritérií se výskyt SSA v sestavě Bettingtona a spol. zvýšil z původních 12,1 % na 14,4 % (10). Požadavek většího počtu abnormálních krypt má naopak za následek podhodnocení části SSA a zvýšené riziko vývoje tzv. intervalových karcinomů (6,8,10). Z prognostického hlediska je důležité rozlišovat SSA bez cytologických dysplazií a SSA s dysplazií. Geneticky se SSA většinou vyznačuje mutací BRAF (podobně jako jeho prekruzor - mikrovesikulární HP), hypermetylací promotoru MLH1, mikrosatelitní nestabilitou (MSI-H) a fenotypem obecně zvýšené metylace CpG ostrovů (CpG island methylator phenotype - high, CIMP-H) (6,15).

Tradiční serrated adenom (TSA)

Na rozdíl od SSA má polypózní tvar a většinou se nachází v levém tračníku. V proximálních úsecích tlustého střeva bývá plochý (1,9,16,18). Histologicky (obr. 4 – 8) má tubulovilózní nebo vilózní uspořádání vystupňované v tzv. viliformní variantě (9,17). Povrch adenomu je krytý vysokým cylindrickým epitelem s eozinofilní cytoplazmou a s úzkými centrálně uloženými jádry. Pod povrchovým epitelem se nacházejí malé tubuly označované jako ektopické krypty. Odpovídají skupinám proliferujících buněk, které vyrůstají z povrchového epitelu kolmo do přilehlého stromatu, ale nedosahují k muscularis mucosae (8). Ektopické krypty se dlouho považovaly za příznačné pro TSA, ale vyskytují se také v konvenčních tubulovilózních a vilózních adenomech (9,16,19). Rovněž eozinofilní cylindrické buňky nejsou pro TSA typické, protože se běžně pozorují v konvenčních adenomech, SSA, HP a dokonce i v regenerujícím epitelu sliznice tlustého střeva (8,9,19). Nízká proliferační aktivita eozinofilních buněk vylučuje jejich dysplastickou povahu (8,17). Pravděpodobně odpovídají metaplastickým nebo stárnoucím epiteliím. Jediným uznávaným morfologickým znakem TSA zatím zůstává zvláštní deformace luminálního povrchu označovaná jako štěrbinovitá serace (slite-like serration) podmíněná hlubokými zářezy v povrchovém epitelu a štěrbinami v místě odstupu ektopických krypt (1,9,13,16,19).

Morfologie TSA může být značně variabilní a diagnostické znaky málo vyjádřené. V malých adenomech obvykle chybí ektopické krypty a velké adenomy do značné míry připomínají konvenční tubulovilózní adenomy. K diagnóze velkých TSA doporučuje Bettington se spol. (20) přítomnost nejméně dvou základních znaků, z toho jednoho alespoň v 50 % polypu. Při menším zastoupení těchto znaků se doporučuje označení tubulovilózní adenom s rysy tradičního serrated adenomu (9,10,16,19). Nelze vyloučit, že tyto adenomy odpovídají TSA s pokročilou konvenční dysplazií. Molekulárně geneticky lze TSA rozdělit na dvě podskupiny podle aktivující mutace buď genu BRAF nebo KRAS.

Přibližně dvě třetiny TSA vykazují mutaci BRAF a jsou častěji fenotypu CIMP-H. BRAF mutované TSA jsou obvykle lokalizované proximálně, mají plochý tvar a ve 30 – 50 % rudimentárně zachovanou prekurzorovou lézi (HP nebo SSA). Naopak podskupina KRAS mutovaných TSA (cca 20 %) se nachází téměř výlučně v distálním tračníku, zvláště v rektu (9). Tyto adenomy jsou většinou fenotypu CIMP-L. Velmi důležitým nálezem v dysplastických TSA s mutací BRAF nebo KRAS je zachovaný MLH1 (mismatch repair funkce) (9,15,16). Tím se TSA s mikrosatelitovou stabilitou liší od mikrosatelit-nestabilních sesilních serrated adenomů.

Syndrom serrated polypózy

Výskyt většího počtu serrated polypů se označuje jako syndrom serrated polypózy, původně popsané jako hyperplastická polypóza (14). Kritéria tohoto syndromu zahrnují:

1. nejméně 5 serrated polypů proximálně od sigmoidea, z toho alespoň dvou větších než 10 mm;
2. jakýkoliv počet serrated polypů bez ohledu na velikost proximálně od sigmoidea u jedinců se serrated polypózou příbuzných první linie;
3. více než 20 serrated polypů různé velikosti v průběhu celého tlustého střeva.

Polypy histologicky odpovídají HP, SSA bez cytologických dysplazií, SSA s dysplazií, TSA a konvenčním adenomům (7,9). Syndrom serrated polypózy představuje zvýšené riziko výskytu kolorektálních karcinomů, které bývají geneticky heterogenní (3,7-9,12).

Dysplastické změny v serrated adenomech

Dysplazie v serrated adenomech mohou napodobovat dysplazii konvenčních adenomů (tzv. konvenční dysplazie) nebo odpovídají serrated typu (5,6,9). Serrated dysplazie je cytologicky charakterizovaná okrouhlými buňkami s eozinofilní cytoplazmou a zvětšenými, bazálně uloženými vezikulárními jádry. Buňky si zachovávají serrated uspořádaní, které je patrné i v karcinomech (obr. 9) (1,12). Serrated karcinomy vznikající konvenční dysplazií není možné histologicky odlišit od konvenčních kolorektálních karcinomů. Předpokládá se, že SSA s dysplazií progredují do kolorektálního karcinomu častěji a pravděpodobně také v kratším časovém intervalu než konvenční adenomy (2,5,8,9,12,13). Z tohoto důvodu se u dysplastických SSA doporučuje kompletní polypektomie a při postupném odstraňování adenomů zkrácení intervalů kontrolních vyšetření na 2 – 6 měsíců (13).

Serrated karcinom

Více než polovina serrated karcinomů se vyskytuje v céku a ve vzestupném tračníku – tzv. proximální serrated karcinomy, a přibližně jedna třetina v distálním tračníku a v rektu – tzv. distální serrated karcinomy. Prognóza karcinomů se v obou lokalizacích liší. Zatímco u proximálních karcinomů přežívá 5 let více než 70 % nemocných, u distálních serrated karcinomů je topouze 30 % (9,12). Prognóza serrated karcinomů souvisí s jejich molekulárně genetickým typem. Proximální serrated karcinomy vznikají převážně maligním zvratem SSA a odpovídají MSI-H fenotypu s MLH1 hypermetylací. Naproti tomu distální serrated karcinomy většinou vycházejí z TSA, jsou MSI-L/MSS (tj. mikrosatelitně stabilní) a jejich prognóza je méně příznivá (1,12). Makroskopicky se serrated karcinomy neliší od konvenčních kolorektálních karcinomů.

Histologicky se rozlišují 3 typy serrated karcinomů se serrated dysplazií (9,12):

1. dobře nebo středně diferencovaný karcinom se serrated uspořádáním nádorových buněk s eozinofilní cytoplazmou a s mucinózní diferenciací (obr. 9). Tento typ představuje téměř 60% serrated karcinomů;
2. mucinózní karcinom, který tvoří přibližně 20 % serrated nádorů. Extracelulární hlen zaujímá nejméně 50 % plochy nádoru, fokálně jsou patrné serrated struktury;
3. špatně diferencovaný trabekulární, někdy mikropapilárně uspořádaný karcinom se serrated cytologií, rudimentárními serrated strukturami a s tendencí k lymfatické invazi (přibližně 7% serrated karcinomů).

Závěrem je možno říci, že serrated karcinogeneze tlustého střeva zahrnuje nově vymezené jednotky, které se od konvenčních adenomů a karcinomů liší nejen histologicky, ale i typem genetických mutací. Zatímco sesilní serrated adenom představuje poměrně přesně vymezenou lézi, tradiční serrated adenom je morfologicky a molekulárně geneticky značně variabilní. Diagnózu serrated karcinomu umožňuje přítomnost serrated struktur a vzhled nádorových buněk, odlišný od konvenční dysplazie.

PROHLÁŠENÍ

Autor práce prohlašuje, že v souvislosti s tématem, vznikem a publikací tohoto článku není ve střetu zájmů a vznik ani publikace článku nebyly podpořeny žádnou farmaceutickou firmou. Toto prohlášení se týká i všech spoluautorů.

Adresa pro korespondenci:

doc. MUDr. Alena Chlumská, CSc.

Bioptická lab., s.r.o.

Mikulášské nám. 4

32600 Plzeň,

Česká Republika

e-mail: chlumska@medima.cz

tel: +420 737 220 403