Míšní šok –  od patofyziologie ke klinickým projevům

Souhrn

Míšní šok nastává náhlým přerušením descendentních supraspinálních drah. Termín míšní šok tedy popisuje stav, kdy dojde většinou v důsledku traumatu, ischemie, hemoragie či zánětu k náhlému výpadku nervových funkcí pod úrovní akutní míšní léze. Klinicky dominuje dočasná ztráta nebo pokles míšní reflexní aktivity pod úrovní léze, hypotonie a porucha motorických, senzitivních a autonomních funkcí. Pro objasnění mechanizmu vzniku míšního šoku a následného návratu reflexů až rozvoje hyperreflexie je zásadní pochopení změn, ke kterým dochází v oblasti motoneuronu pod úrovní míšní léze. Tyto změny probíhají ve třech hlavních fázích. Ke snížení reflexní aktivity dochází v důsledku poklesu excitability míšních motoneuronů. Obnovení reflexní aktivity a případně volního pohybu je ve fázi návratu reflexů připisováno denervační hypersenzitivitě, ve fázi hyperreflexie pak růstu nových synapsí. Motoneuron pod úrovní míšní léze se v důsledku popsaných změn dostává dominantně buď pod volní, nebo reflexní kontrolu. Výsledkem je rozvoj různě závažné formy spasticity a u nekompletních míšních lézí návrat volní hybnosti v závislosti na rozsahu míšního poškození.

Klíčová slova:
míšní šok – poranění míchy – tetraplegie – paraplegie – synapse – spasticita

Úvod

Míšní šok se může rozvinout po částečném nebo úplném přerušení míchy. Objevuje se zejména při akutním míšním poranění, ale byl popsán i u několik hodin trvajícího mechanizmu vzniku míšní léze. Přítomnost míšního šoku svědčí pro rychlejší vznik a horší prognózu poškození míchy [1]. Syndrom míšního šoku je definován výpadkem motorických, senzitivních a autonomních funkcí s areflexií nebo hyporeflexií a hypotonií pod úrovní míšní léze. Postupně dochází k obnově reflexů až k hyperreflexii jako jednomu z pozitivních příznaků léze centrálního (horního) motoneuronu [2]. Případný návrat motorických, senzitivních a autonomních funkcí po odeznění míšního šoku závisí na rozsahu míšní léze. Ve fázi míšního šoku je obtížné předvídat závažnost poškození míchy, nicméně ně­kte­ré příznaky mohou být již v tomto období prognosticky významné. Míšní šok může trvat několik dní, ale i týdnů. Neexistuje konsenzus ohledně klinické symp­tomatologie definující trvání míšního šoku. Někdy je za jeho ukončení označován návrat polysynaptických kožních reflexů, jindy až návrat šlachookosticových reflexů, podle ně­kte­rých autorů končí míšní šok návratem reflexní aktivity detruzoru, podle jiných pak nástupem spasticity [3]. Míšní šok může prodloužit např. septická komplikace, jako uroinfekce nebo dekubit [1]. Patofyziologická podstata míšního šoku budí zájem vědců a lékařů již po mnoho desítek let, a byť mnohé bylo objasněno, stále zůstává řada otázek nezodpovězených.

Vývoj pohledu na fenomén míšního šoku

Fenomén míšního šoku poprvé popsal Robert Whytt v roce 1750 jako ztrátu citlivosti provázenou motorickým výpadkem s postupnou úpravou reflexů. Termín šok však poprvé použil až v roce 1841 Marshall Hall pro krátkodobé vymizení reflexů na končetinách žáby po přerušení míchy za okciputem [4]. Sir Charles Scott Sherrington v roce 1898 označil za hlavní faktor míšního šoku nedostatek facilitace ze suprasegmentálních oblastí [5]. Sir Ludwig Guttmann v roce 1964 popsal, že míšní šok může být důsledkem přetrvávání inhibice reflexní aktivity pod úrovní léze [6].

Little et al prezentovali v roce 1999 teorii dvou základních neuronálních mechanizmů vysvětlujících zlepšení motorických funkcí a rozvoj hyperreflexie na příkladu inkompletního míšního poranění. Little et al předpokládali časné postsynaptické změny zvyšující efektivitu synapsí, na které navazují presynaptické změny, respektive růst nových synapsí [7]. Tuto teorii ve své práci z roku 2004 dále rozvinuli Ditunno et al. Ti potvrdili zásadní roli synaptických změn při odeznívání míšního šoku na příkladu kompletního míšního poranění a navrhli dnes často citovaný nový, čtyřfázový model míšního šoku, kdy každá fáze je definována patofyziologicky i klinicky [4]. Obecně jsou pro porozumění mechanizmům podílejícím se na rozvoji a odeznění míšního šoku důležité tři fáze, které uvádíme v dalším přehledu (tab. 1).

Fáze areflexie/ hyporeflexie (hyperpolarizace neuronů): 0.– 1. den

Patofyziologie

Míšní motoneurony i interneurony mají za normálních okolností bazální úroveň excitačních stimulů, které kontinuálně přicházejí ze supraspinálních axonů, většinou z jader pontu. Volní pohyb pak za fyziologických podmínek nasedá na toto excitační pozadí [4]. Po akutně vzniklé míšní lézi jsou míšní neurony kaudálně od místa poranění izolovány od descendentních podnětů. Výpadek descendentní facilitace vede k hyperpolarizaci neuronů a ke snížení jejich excitability [1,7– 9]. Pokles excitability motoneuronů a interneuronů pod úrovní léze je pokládán za primární příčinu hypo‑ či areflexie v této fázi míšního šoku [4].

Na rozvoji míšního šoku se pravděpodobně dále podílí i ztráta tonické des­cendentní facilitace gamma‑ motoneuronů, jež způsobí snížení excitability svalového vřeténka, a tím snížení aferentace pro alfa‑motoneurony [1,4].

Jako třetí příčina poklesu excitability neuronů pod míšní lézí je uváděna dezinhibice míšních inhibičních interneuronů při lézi tractus reticulospinalis dorsalis [1,4,7].

Poruchy motoriky po míšním poranění jsou tradičně vysvětlovány poškozením descendentních drah s malým podílem změn v periferním nervovém systému. Boland et al však ve své studii s 11 pa­cienty po poranění krční nebo hrudní míchy zachytili po přechodnou dobu od vzniku akutní míšní léze signifikantní pokles excitability periferních motorických axonů zejména na dolních končetinách. Obnovení excitability souviselo klinicky s rozvojem hyperreflexie, nekorelovalo však se zlepšením svalové síly [10].

Za rozvoj míšního šoku může být částečně odpovědná i glycinová inhibice. Hypotézu, že inhibiční neurotransmiter glycin je jedním z mediátorů míšního šoku, potvrdili ve své práci Simpson et al [11].

Elektrofyziologický korelát

Elektrofyziologickým korelátem změn ve fázi hypo‑/ areflexie je chybějící tibiální H‑ reflex a nevýbavnost F‑ vlny [9,12].

Klinický pohled

Pod úrovní míšní léze jsou výrazně redukované až vymizelé míšní reflexy. Při důsledném neurologickém vyšetření pa­cienta bezprostředně po úraze je úplná absence všech reflexů spíše vzácností [13]. Dále je patrná chabá paréza či plegie kosterních svalů. Současně dochází i k poruše senzitivních a autonomních drah. Motorický a senzitivní deficit je objektivizován vyšetřením dle ISNCSCI (Mezinárodní standardy pro neurologickou klasifikaci míšního poranění) [14].

V důsledku poškození sympatické inervace při zachované funkci parasympatiku se v této fázi míšního šoku rozvíjí neurogenní šok. Neurogenní šok je klinicky vyjádřen zejména závažnou arteriální hypotenzí, bradykardií a poikilotermií. Jedná se o život ohrožující stav, který –  pokud není včas rozpoznán a léčen –  může vést k selhání orgánů [15]. Udržení krevního tlaku je rovněž zásadní pro eliminaci sekundárního míšního poranění [8]. Studie autorů Guly et al se zabývala incidencí neurogenního šoku v souboru pa­cientů po míšním monotraumatu. Jeho relativně nízkou incidenci (19,3 % u krčních a 7 % u hrudních lézí) autoři vysvětlili tím, že symp­tomy míšního šoku vč. šoku neurogenního se mohou objevit i s odstupem a že někteří pa­cienti mohli být ošetřeni ještě před jeho manifestací [16].

Fáze návratu reflexů (denervační hypersenzitivita): 1.– 3. den

U kompletního míšního poranění není návrat reflexní aktivity provázen obnovením motorických funkcí. Při nekompletní lézi se s reflexní aktivitou postupně navrací i volní pohyb. Po nekompletním míšním poranění jsou reflexy méně sníženy a k jejich návratu dochází rychleji, neboť míšní neurony jsou méně hyperpolarizovány. Návrat reflexů po míšním poranění je součtem řady adaptačních procesů v míše, které umožňují aktivitu míšních motoneuronů s větší nezávislostí na supraspinální kontrole, což je příklad plasticity zralého CNS [8].

Patofyziologie

Současný návrat reflexů a zlepšení motorických funkcí v odstupu hodin až dnů (4– 72 hod) po nekompletním míšním poranění ukazuje na společný postsynaptický mechanizmus v míšních neuronech pod úrovní léze [7]. Důsledkem postsynaptických změn je zvýrazněná synaptická efektivita. Hovoříme o tzv. denervační hypersenzitivitě. V CNS může dojít ke zvýšení senzitivity k neurotransmiterům několika způsoby.

Za hlavní mechanizmus je považována tzv. up‑ regulace. Jedná se o zvýšenou syntézu a inzerci receptorů na postsynaptické membráně a zpomalení odstraňování receptorů. Je popisován zejména na inaktivitě závislý vzestup syntézy excitačních NMDA (N‑ metyl‑ D‑ aspartát) glutamátových receptorů v motoneuronech. Stoupá i množství jiných receptorů, např. serotoninu 2A. Up‑ regulace receptorů může vysvětlovat časné obnovení reflexní aktivity.

Další možností zvýšení senzitivity receptoru k neurotransmiterům je modifikace podjednotek receptoru [4,7,8]. V této fázi míšního šoku stoupá množství neurotrofinů a jiných růstových faktorů a jejich receptorů. Signálem pro tento vzestup mohou být např. lipopolysacharidy z degenerujících axonů, cytokiny uvolněné gliovými buňkami či inaktivita míšních neuronů. Ně­kte­ré neurotrofiny a růstové faktory zvyšují synaptickou efektivitu. Např. fosforylací podjednotek glutamátového NMDA receptoru dochází ke zvýšení jeho excitability. Jiné neurotrofiny a růstové faktory snižují GABA (kyselina g‑ aminomáselná) inhibici a přispívají tak k odeznění míšního šoku [4].

Mezi uváděné mechanizmy denervační hypersenzitivity patří rovněž snížené zpětné vychytávání excitačních neurotransmiterů. 

Elektrofyziologický korelát

Elektrofyziologickým korelátem změn v časné fázi je návrat tibiálního H‑ reflexu asi 24 hod po kompletním míšním poranění, kdy jsou však šlachookosticové reflexy ještě stále nevýbavné. Ztráta reflexů a tonu je dále provázena nízkou perzistencí F‑ vlny [9,12]. 

Klinický pohled

První reflex, který lze vyvolat obvykle již v prvních hodinách po poranění, je patologický reflex DPR (Delayed Plantar Response; opožděná plantární odpověď). Je vybavitelný neobvykle silným tupým stimulem planty od paty k palci podél laterální strany plosky a poté mediálně přes hlavičky metatarzů k palci. Odpovědí je opožděná flexe a následná relaxace palce [17]. Z fyziologických reflexů dochází nejprve k obnovení ně­kte­rých kožních polysynaptických reflexů: bulbokavernózního, análního a kremasterového reflexu. Přítomnost bulbokavernózního reflexu bývá uváděna jako klinický příznak odeznění míšního šoku. Při obnovení nebo zesílení kožních reflexů nejsou většinou šlachookosticové reflexy ještě přítomny.

Postup návratu reflexů v průběhu míšního šoku studovali ve své práci z roku 1999 Ko et al. Zaměřili se na patologickou DPR, vybrané polysynaptické kožní reflexy, reflex patelární, reflex Achillovy šlachy a Babinskiho příznak. DPR byla prvním reflexem, který se objevoval, a u kompletních poranění přetrvávala minimálně týden. DPR byla výbavná u všech pa­cientů s kompletním a senzitivně nekompletním poraněním. Pouze v 10 % DPR přetrvávala déle než jeden měsíc. Nejčastěji pak následoval bulbokavernózní (za 1– 2 dny) a kremasterový reflex (1.– 3. den u dvou třetin kompletních lézí, u zbývající třetiny do dvou týdnů). Babinskiho příznak se nikdy neobjevil před DPR. V den úrazu byla úplná areflexie u méně než 8 % pa­cientů, šlachookosticové reflexy však chyběly u všech pa­cientů s motoricky kompletním poraněním [13]. Vývoj reflexů v prvních několika dnech po vzniku poranění se zdá být pro určování prognózy důležitější než pouhá přítomnost nebo nepřítomnost reflexů v den poranění. Vybavitelnost DPR déle než 48 hod od vzniku poranění je špatné prognostické znamení. Přetrvávání DPR tedy může být spolu s kompletním neurologickým vyšetřením a vyšetřením dle ISNCSCI využito pro odhad prognózy u pa­cientů po akutním míšním poranění [17]. 

Fáze hyperreflexie (růst nových synapsí)

Synaptická zakončení přerušeného axonu s míšními motoneurony a interneurony degenerují v průběhu několika dní. S odstupem dvou týdnů až měsíců dochází k pozdním dlouhotrvajícím změnám, které jsou charakteristické pro přirozený vývoj míšního poranění a prolínají se se změnami provázejícími odeznívání míšního šoku. 

Patofyziologie

Změny výbavnosti reflexů a návrat motorických funkcí probíhají v této pozdní fázi postupně a různým tempem, což svědčí spíše pro pomalu se rozvíjející presynaptický mechanizmus. Axony zachovaných descendentních motorických drah, axony reflexních oblouků a interneurony vytvářejí nové synapse. K růstu synapsí dochází pučením (sprouting) nepoškozených axonů s tvorbou synapsí na novém cílovém neobsazeném motoneuronu [4].

Důležitou roli v této fázi hrají neurotrofiny uvolňované hypoaktivními spinálními neurony. Jejich množství vrcholí několik dní po poranění a působí jako retrográdní signál indukující růst nových synapsí [4,8]. Růst nových synapsí probíhá v tomto období pravděpodobně ve dvou fázích, které korelují se dvěma periodami vzestupu H‑ reflexu –  přechodný vzestup během 2.– 4. týdne a odložený vzestup během čtvrtého měsíce. Synaptický růst vyžaduje vzestup proteosyntézy, ke kterému dochází jednak lokálně v oblasti terminálního zakončení axonu a jednak s časovým odstupem v těle axonu v závislosti na jeho délce [4]. Neurony s dlouhými axony (např. aferentní neurony typu Ia) jsou díky zmíněné lokální proteosyntéze v oblasti terminálního zakončení axonu schopny v soutěži o tvorbu synapsí s volnými denervovanými motoneurony konkurovat interneuronům. Interneurony by totiž jinak byly díky kratšímu axonu zvýhodněny, neboť jak retrográdní signál neurotrofinů, tak pomalý anterográdní transport proteinů z těla neuronů u nich probíhají rychleji. S časovou prodlevou přímo úměrnou délce axonu pak dochází k posílení, resp. dozrávání vzniklých synapsí právě díky pomalému anterográdnímu transportu proteinů z axonálního těla do oblasti terminálního zakončení axonu. Rychlost synaptického růstu je tedy závislá na délce axonu. Zatímco interneurony tvoří plně funkční synapse s odstupem 2– 4 týdnů od vzniku poranění, senzitivní aferentní neurony typu Ia potřebují 3– 4 měsíce [4].

Zlepšení motorických funkcí je často přisuzováno obnovení vedení v místě poranění [4,6], kde dochází k resorpci edému nebo hematomu. Obnovení vedení však nemůže, stejně tak jako remyelinizace axonů, vysvětlit zlepšení motorických funkcí v případech, kdy dochází k axonální degeneraci. Zmíněný růst nových synapsí umožňuje zachovaným descendentním motorickým axonům zaujmout nové funkce kaudálně od inkompletního poranění. Předpokládaný růst synapsí lze pravděpodobně posílit zvýšením aktivity v příslušné dráze [7]. 

Elektrofyziologický korelát

Elektrofyziologickým korelátem změn ve fázi hyperreflexie jsou změny H‑ reflexu. Byly pozorovány dvě periody vzestupu H‑ reflexu –  přechodný vzestup během 2.– 4. týdne a odložený vzestup během čtvrtého měsíce. Současně dochází k zotavení F‑ vlny s normální perzistencí odpovědi [12]. Po 2– 6 měsících, kdy je spasticita zcela rozvinutá, ukazují elektrofyziologická měření již málo změn [12]. 

Klinický pohled

K návratu reflexů šlachookosticových dochází obvykle 4.– 30. den po vzniku poranění.

Návrat reflexů je samozřejmě individuální a variabilní, a to dokonce i u kompletních poranění, kde bychom očekávali uniformní odpověď. Část variability je pravděpodobně důsledkem rozdílu ve výbavnosti reflexů u zdravých jedinců [18].

Autonomní funkce rovněž pokračují ve vývoji se zmírněním vagové bradykardie a hypotenze. U pa­cientů s míšní lézí nad šestým hrudním míšním segmentem se může objevit syndrom autonomní dysreflexie (AD) [19]. Ně­kte­ré kazuistiky uvádějí i výskyt časné AD po kompletním poranění [20]. Rozšiřující se povědomí o kardiovaskulárních dysfunkcích, jež jsou hlavní příčinou úmrtí spinálních pa­cientů, vede k začlenění autonomní dysfunkce do hodnocení stavu pa­cienta [21].

Růst nových synapsí může vést k žádoucímu i nežádoucímu klinickému vývoji. Příkladem synaptického růstu, který vede ke zlepšení neurologických funkcí, je klinický vývoj u Brown‑ Séquardova syndromu. Ten je charakterizován asymetrickou svalovou slabostí spojenou s poruchou taktilního čití a propriocepce na straně léze a poruchou algického a termického čití kontralaterálně. Za zlepšení motorických funkcí je odpovědná právě reorganizace neporušených motorických drah navzdory nulové regeneraci ipsilaterálních motorických axonů. V časné fázi do 72 hod se upraví motorická funkce lehce paretické kontralaterální dolní končetiny a v pozdní fázi s odstupem dvou týdnů až měsíců se navrací motorická funkce těžce paretické ipsilaterální dolní končetiny. Kontrolu nad těžce paretickou končetinou tedy přebírají zachované kontralaterální motorické axony [7,22].

Během této fáze se vývoj reflexů a zlepšování motorických funkcí mohou měnit inverzně, kdy s narůstající silou v extenzorech kolene klesá amplituda patelárního reflexu. Alternativně může zlepšování motorických funkcí stagnovat nebo klesat, když se rozvine hyperreflexie. Tento inverzní vztah napovídá, že mezi zachovanými descendentními motorickými dráhami a reflexními dráhami dochází ke kompetici. Zmíněná kompetice je limitujícím faktorem zlepšení motorických funkcí [7]. V případě dostatečného množství neporušených sestupných motorických drah může cestou synaptického růstu zachovaných descendentních motorických axonů s „volnými, denervovanými“ motoneurony dojít ke zlepšení motorických funkcí. V opačném případě mohou nové synapse míšních aferentních neuronů s „volnými“ motoneurony přispět ke spasticitě. Motorické neurony jsou tedy buď pod volní, nebo reflexní kontrolou, přičemž jedna z nich se stává pro daný motoneuron dominantní [4].

Neuronální aktivita v zachovaných descendentních motorických drahách je podpůrným faktorem pro motorické zotavení. Rozvíjející se hyperreflexie po míšním poranění je potencována aktivitou v reflexních drahách a brání motorickému zotavení, které často stagnuje nebo regreduje, když se stává hyperreflexie dominantní. RHB léčba by proto měla mít za cíl zvýšení aktivity v zachovaných descendentních motorických drahách za pomoci reflexní facilitace nebo CNS stimulace a redukci excesivních reflexních podnětů. 

Závěr

Míšní šok začíná několik minut po vzniku poranění a bývá plně vyjádřen až po několika hodinách. Může odeznít v průběhu 24 hod, ale může trvat i týdny, vzácně měsíce. I přes prezentovaná patofyziologická vysvětlení podkladu klinicky pozorovaných změn v období míšního šoku a při jeho odeznívání zůstává řada nabízejících se otázek nezodpovězena. Změny provázející odeznívání míšního šoku plynule přecházejí ve změny charakteristické pro přirozený vývoj míšního poranění a není možné mezi nimi stanovit jasnou hranici. Míšní šok bude nepochybně i nadále v popředí zájmu zúčastněných odborníků, neboť je jasné, že reflektuje v pozadí stojící neuroplasticitu po míšním poranění.

V období míšního šoku je těžké stanovit rozsah a závažnost poranění. Zdá se, že větší výpovědní hodnotu stran prognózy má, spíše než přítomnost či nepřítomnost reflexů v době vstupního vyšetření, vývoj reflexů v prvních dnech po poranění. Přetrvávání DPR déle než 48 hod po vzniku poranění je špatný prognostický faktor. Pochopení neuronálních mechanizmů podílejících se na zlepšení motorických funkcí a hyperreflexii je zásadní i pro jejich využití v rehabilitaci.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Přijato k recenzi: 3. 7. 2014

Přijato do tisku: 3. 4. 2015

MUDr. Jiří Kříž, Ph.D.

Spinální jednotka při Klinice RHB a TVL

2. LF UK a FN v Motole

V Úvalu 84

150 06 Praha 5

e-mail: jiri.kriz@fnmotol.cz