Endoskopická ablatívna liečba rektosigmoideálnych prekanceróz – pilotná štúdia

Souhrn

Účel a ciele:
Endoskopické možnosti kuratívnej ablatívnej liečby rektosigmoideálnych prekanceróz typu plochých alebo širokobázických adenómov, multifokálnych lézií a laterálne sa šíriacich lézií po inkompletnej endoskopickej resekcii.

Metódy:
Ambulantná ablatívna liečba s použitím argón plazma koagulácie (APC), fotodynamickej liečby s využitím fotosenzitizátora delta aminolevulovej kyseliny (PDT-ALA), resp. s ich kombináciou u pacientov s rektosigmoideálnymi léziami v priebehu sedem rokov s následnými pravidelnými postterapeutickými kontrolami.

Výsledky:
34 pacientov s priemerným vekom 59 rokov s rektosigmo­ideálnymi léziami (30 adenómov s rôznymi stupňami dysplázie, 4 včasných karcinómov), spľňajúcimi tzv. nízkorizikové kritériá pre endoskopickú liečbu, bolo liečených APC (s priemerne tromi sedeniami) jednorazovou PDT-ALA, resp. s ich kombináciou. Liečba bola úspešná u 31 pacientov (92 %), 3 pacienti (8 %) boli operovaní pre histologickú pozitivitu bázy lézie (2× dysplázia ťažkého ­stupňa, 1× karcinóm). Drobné krvácanie po liečbe bolo pozorované u 5 pacientov (8,5 %) a abdominálny dyskomfort z nadmernej insuflácie plynu u 13 pacientov (48 %) liečených s APC. Žiadne závažné komplikácie neboli pozorované. Pacienti boli sledovaní prvé dva roky v polročných a následne jednoročných intervaloch.

Záver:
Ablatívna liečba uvedených rektosigmoideálnych lézií s použitím APC, PDT s ALA, resp. ich kombinácie je efektívnou a bezpečnou metódou. Ďalšie výhody predstavujú ekonomická nenáročnosť a realizovateľnosť v ambulantných podmienkach.

Kľúčové slová:
fotodynamická terápia – kolorektálna neoplázia – endoskopická abláci

Kolorektálny karcinóm s incidenciou 58/100 000 obyvateľov predstavuje najčastejšie nádorové ochorenie tráviaceho traktu a celkovo druhé (u mužov), resp. tretie (u žien), a je najčastejším nádorovým ochorením v Slovenskej republike [1]. Z celkového počtu pacientov s kolorektálnym karcinómom len cca 10–15 % predstavujú nádory v I. štádiu. Screeningové metódy či už s FOBT, pankoloskopické, irrigo­grafické, rekto­sigmoideoskopické, resp. virtuálne CT koloskopické pomáhajú v odhaľovaní včasných kolorektálnych neoplázií, resp. ich prekanceróz. Vyše 90 % benígnych tumorov kolorekta predstavujú sporadické polypy, či už širokobázické alebo stopkaté. Histo­logicky ich delíme na polypy s neoplastickým potenciálom (adenomatózne), z ktorých približne 50 % tvoria tubulózne, 35 % tubulovilózne a 15 % vilózne [2]. Tieto nesú v sebe klasický neoplastický potenciál v zmysle známej „Adenoma Cancer Sequence“. Ďalšie polypózne lézie predstavujú hamartómy majúce len minimálny neoplastický potenciál, zatiaľ čo riziko malígneho zvrhnutia hyperplastických polypov prakticky neexistuje. Pri endoskopickej liečbe včasných kolorektálnych neoplázií rozoznávame tzv. nízko rizikové a vyššie rizikové indikačné kritériá. Tzv. nízko rizikové kritériá predstavujú lézie limitované na mukózu, so žiadnou inváziou do lymfatických uzlín, s histologickým gradingom G1, resp. G2 s makroskopicky elevovaným (I) plochoelevovaným (IIa), resp. plochým (IIb) typom, pričom veľkosť lézie by nemala presiahnuť 20 mm [5].

Naproti tomu vyššie rizikovú skupinu predstavujú lézie s inváziou do submukózy, histologickým nízko diferencovaným, resp. nediferencovaným gradingom G3, resp. G4, s makroskopicky preliačeným (IIc), resp. ulceroidným (III) typom a s veľkosťou lézie nad 30 mm [5] (tab. 1).

Pre efekt endoskopickej liečby sa za kľúčovú považuje invázia do submukózy. To znamená, že bezpečné z hľadiska endoskopickej liečby sú dysplastické lézie, tumory TiS, resp. mukózne karcinómy a tumory T1a neprerasta­júce muscularis mucosae. Pri prerastaní do submukózy u tumorov T1b sa invazivita proximálnej tretiny submukózy z hľadiska endoskopickej liečby považuje ešte za bezpečnú, avšak pri invázii strednej tretiny submukózy je lymfaticko-cievna infiltrácia prítomná vo viac ako 30 % a pri invázii v distálnej tretine submukózy dokonca až v 50 %. Bez submukóznej (Sm) subklasifikácie sa za bezpečnú považuje hľbka invazivity tumoru bez rizika postihnutia lymfatickej drenáže do 1 250 µm [6]. Tumory T2 s postihnutím muscularis propria sú jednoznačne indikované pre chirurgický zákrok. V súčasnosti máme k dispozícii pomerne široké spektrum endoskopických terapeutických techník na liečbu včasných kolorektálnych neoplázií, resp ich prekanceróz. V zásade rozlišujeme endo­skopické metódy na termálne, nontermálne chemické a kombinované ablačné technicky [3] (tab. 2).

Z uvedenej širokej ponuky techník sme vzhľadom na možnosť ambulantnej liečby a pomernú technickú jednoduchosť rozhodli u pacientov s indikovanými rektosigmoideálnymi léziami (tab. 3) pre ablatívne terapeutické metódy: argón plazma koaguláciu a fotodynamickú liečbu.

Ciele

Cieľom našej práce bolo preskúmať ablatívnu liečebnú efektivitu s léziami rektosigmy:

1. U pacientov s plochými, široko­bázickými a multifokálnymi prekanceróznymi léziami, ako aj u pacientov s reziduálnymi (postresekčnými) lé­ziami rektosigmy.

2. Porovnanie efektivity metodík APC, ako aj PDT-ALA, prípadne ich kombinácie, ako aj ich komplikácií a nežiaducich účinkov.

3. Zistiť nutnosť krátkodobej hospitalizácie, resp. možnosť ambulantnej liečby.

4. Sledovanie efektivity v dlhodobejšom horizonte (> 2 roky).

Pacienti a metódy

V priebehu siedmych rokov (2005–2012) bolo v Onkologickom ústave sv. Alžbety ablatívnymi metódami liečených celkovo 57 pacientov s diagnózou prekanceróz a včasných karcinómov tráviacej trubice. Lézie boli najčastejšie lokalizované v oblasti rektosigmy (34 pacientov), pričom ďalšie lokality predstavovali lézie v pažeráku (11 pacientov), v žalúdku (7) a v dvanástorníku (5) s priemerným vekom 59 rokov (29–82 rokov). Lézie predstavovali ploché, širokobázické, ako aj multifokálne adenómy, ako aj rezi­duálne lézie po inkompletnej endoskopickej resekcii charakteru laterálne sa šíriacich lézií. Lokalizované boli prevažne v rekte (24 pacientov), menej často v sigme (12 pacientov). Histologicky sa jednalo o 30 adenómov (15 tubulárnych, 4 tubulovilóznych, 11 vilóznych), s prítomnými dysplastickými zmenami (18 pacientov s dyspláziami ľahkého a 12 s dyspláziami ťažkého stupňa). Štyria pacienti mali dia­gnostikovaný karcinóm hodnotený ako včasný bez známok invazivity, čo potvrdil aj staging s MRI vyšetrením malej panvy (obr. 1). Všetci pacienti spľňali nízko rizikové kritériá (limitácia lézie na mukózu, elevované a ploché typy lézií s dobrou histo­logickou diferenciáciou, pričom ich veľkosť nepresahovala 25 mm).

Argón plazma koagulácia (APC) je bezkontaktnou endoskopickou metódou, pri ktorej sa pomocou mono­polárnej wolfrámovej elektródy ionizuje argónový plyn, ktorý s cieľovým bio­logickým tkanivom vytvára argón plazmový oblúk (tzv. argón jet), pričom na cieľovom tkanive pozorujeme okamžitú koaguláciu, exsikáciu, resp. deštrukciu. Pre svoju menšiu hľbku penetrácie (do 3 mm) je bezpečnejší na liečbu menších lézií ako termický laser, na druhej strane treba počítať s 2–4 sedeniami. Argón plazma koagulačnou metódou (s použitím energie 50–70 W, chladením 2 L/min) sme liečili (v 1–6 sede­niach, t. j. priemerne 3 sedenia na pacienta) 23 pacientov. Fotodynamická liečba (PDT) je založená na princípe cytotoxickej reakcie v neoplastických bunkách pôsobením atomárneho kyslíka, ktorý vzniká ožiarením svetlom príslušnej vlnovej dľžky po prechádzajúcom podaní (i. v., resp. perorálnom) fotosenzitizujúcej látky. Laserové červené svetlo, ktorým sa tumor ožiari, sa prenáša špeciálnym aplikátorom cez biologický kanál koloskopu, pričom sa používajú rôzne koncové aplikátory (bodové, difúzne, balónikové...). Fotodynamickú liečbu (s použitím prístroja LPht 630/675-01-Biospec//JSP Bio­spec) predchádzala fotosenzitizácia pacienta s použitím perorálneho fotosenzitizátora deltaaminolevulovej kyseliny (ALA) vo forme prášku, ktorý sme rozpustili v pomarančovej šťave v dávke 60 mg/kg váhy. U 4 pacientov sme tesne pred začatím terapie vykonali fluorescenčné štúdie na potvrdenie prítomnosti koncentrácie fotosenzitizátora (obr. 2). Následná PDT bola realizovaná 6 hod od fotosenzitizácie s použitím dávky 300–400 mW á 2 min na jednotlivé lokality pri celkovej dávke 3 000–4 000 J pri vlnovej dľžke 632 nm s kontaktnou metódou použitím nekrytého vlákna. Lézie sme liečili vo viacerých (spravidla v 3–4) lokalitách PDT s ALA sme liečili 7 pacientov. Kombináciu obidvoch modalít pacientov (APC predstavovalo prvú modalitu) sme aplikovali u 5 pacientov.

Výsledky

Pred začatím liečby splnili tzv. nízko rizikové kritériá (plošný, resp. plochopoly­poidný typ lézie, dobrá, resp. stredná diferenciácia, hraničná veľkosť do 35 mm, histológia bez zn. invazivity). Vzhľadom na hľbku penetrácie APC a PDT-ALA sme pacientov rozdelili do dvoch skupín podľa typu liečby a pri histologických multifokálnych léziách charakteru laterálne sa šíriacej lézie sme použili kombináciu liečby, kedy PDT-ALA nasledovala po APC liečbe (tab. 5).

Kompletná ablácia sa pozorovala u 29 z 34 pacientov, čo predstavuje 92 % (obr. 3–5). U pacientov liečených s PDT-ALA sme pozorovali kompletnú odpoveď po jednom sedení, zatiaľ čo z 23 pacientov liečených s APC bola opakovaná liečba potrebná u 17 pa­cientov s maximálne 6 sedeniami. Opakovaná liečba, a to v kombinácii s PDT-ALA, sa vykonala u 4 pacientov s dôvodu mikroskopickej histologickej pozitivity (v zmysle dysplázie) okraja lézie, ktorá mala charakter laterálne sa šíriacej lézie. U troch pacientov pri kontrolnej rektosigmoideoskopii v báze sa histologicky v báze pôvodnej (po terapii už preliačenej) lézie potvrdila perzistencia dysplázie ťažkého stupňa (2 pacienti), resp. karcinóm. Všetci pacienti sa podrobili elektívnemu chirurgickému zákroku. Závažné komplikácie ani perforácie sme v uvedenom súbore pacientov nepozorovali. Drobné krvácanie, ktoré netrvalo dlhšie ako 3 min, so spontánnym zastavením sa pozorovalo u dvoch pacientov (5 %) po APC liečbe (tab. 6).

Z vedľajších účinkov u pacientov s ALA-PDT liečbou sa pozorovala kožná hypersenzitivita na tvári pretrvávajúca dva dni po fotosenzitizácii, u troch pacientov nastala bezprostredne po fotosenzitizácii nauzea, u jedného pacienta opakované hnačkovité stolice. U pacientov liečených s APC sa v priebehu liečby u 12 (48 %) vyskytli bolesti abdomenu spôsobené nadmernou insufláciou plynu, ktoré sa ešte v priebehu liečby podarilo zvládnuť opakovaným prechodným prerušením liečby a kolo­skopickým odsávaním plynu. Všetky vedľajšie nežiaduce účinky sa podarilo zvládnuť ambulantne bez potreby aj krátkodobej hospitalizácie.

Diskusia

Z množstva retrospektívnych štúdií kolorektálnych adenómov štúdia v Leeds analyzujúca adenómy podľa tvaru zistila najväčší malígny potenciál (od nízkeho stupňa dysplázie až po karcinóm) v polypóznych léziách – v 63 %, nižší v plochých léziách – v 34 % a najnižší v ulceroidných léziách – v 3 %. Naj­vyššie percento včasných karcinómov u týchto polypov sa našlo v polypoch nad 10 mm veľkosti, a to v plochých – 24 % a v polypoidných v 16 %. Výrazné riziko malignizácie predstavovali ulceroidné lézie, v ktorých sa, hoci pri nízkom výskyte (celkovo 7 pacientov), včasný karcinóm diagnostikoval u piatich, čo predstavuje 71 % [3]. Ďalšie polypózne lézie predstavujú hamartómy majúce len minimálny neoplastický potenciál, zatiaľ čo riziko malígneho zvrhnutia hyperplastických polypov prakticky neexistuje. Naproti tomu riziko zvrhnutia mnohopočetných polypóz pri autozomálne dedičných ochore­niach je vysoké – pri familiárnej adenomatóznej polypóze (FAP) – až 100 %, pri hereditárnom nonpolypóznym kolorektálnom karcinomatóznom syndróme 80 %, juvenilnej polyposis coli 20–60 % a pri Peutz-Jeghersovom syndróme 40 %. Ďalšiu skupinu prekanceróz predstavujú chronické viac rokov trvajúce zápalové ochorenia ako ulcerózna kolitída, resp. Crohnova choroba s tvorbou pseudopolypov, ktoré z pôvodne zápalového charakteru môžu vykazovať aj ťažké dysplastické zmeny, ktoré jednoznačne predstavujú zvýšené riziko vzniku karcinómu [4].

Fotodynamická liečba lézií tráviacej trubice má t. č. skúsenosti s tromi foto­senzitizujúcimi látkami predstavujúcimi analógy porfyrínov (predovšetkým hematoporpyrin – Fotofrin), inter­mediárne produkty metabolizmu hemu (deltaaminolevulová kyselina – ALA), ako aj vysoko intenzívne účinkujúce chloríny (predovšet­kým meta­tetra­hydroxy­phenylchlorín – mTHPc – Foscan), ktoré majú svoj najvyšší „peak“ v červenom spektre (vlnové dľžky 630, resp. 650 nm). Po i. v. podaní (Fotofrin a Foscan) dochádza k maximálnej koncentrácii senzitizujúcej látky po 2, resp. 4 dňoch, zatiaľ čo ALA sa podáva per­orálne (60 mg/kg váhy rozpustenej vo vode, resp. džúse), maximálna koncentrácia je prítomná už po 5 hod [14]. Laserové červené svetlo, ktorým sa tumor ožiari, sa prenáša špeciálnym aplikátorom cez bio­logický kanál koloskopu, pričom sa používajú rôzne koncové aplikátory (bodové, difúzne, balónikové...). PDT je non-termálna metóda, pričom sa používa výkon od 100–200 mW, pričom celková dávka sa pohybuje v rozmedzí 450–500 J. Fotofrin má hlbšiu penetráciu (až do 5 mm), avšak jeho nevýhodou je riziko kožnej fotosenzitivity (do 1 mesiaca), vysoká cena (do 1 000 eur na jedného pacienta), ako aj nemožnosť opakovania liečby. Na druhej strane ALA – Levulan – má síce len povrchový efekt (do 2 mm), avšak jej výhody predstavuje relatívne nízka cena (cca 150 eur na pacienta) krátkodobá kožná foto­senzitivita (do dvoch dní) a možnosť opakovania liečby. Vysoko účinný mTHPc – Foscan pre svoje vedľajšie silné účinky predbežne stratil schválenie FDA a v súčasnosti sa po­užíva s pomerne vysokou úspešnosťou v ­paliatívnej indikácii nádorov hlavy a krku [15].

Možnosti klasickej endoskopickej polypektómie teda predstavuje endo­skopická polypektómia, či už vykonaná en bloc, resp. piece meal technikou (t. j. odstraňovaním polypu po čas­tiach pri väčších, resp. širokobázických ­léziách) [7].

Endoskopická mukozálna resekcia (EMR) typu, tzv. lift and cut s predchádzajúcou submukóznou injektážou (najčastejšie fyziologický roztok, prípadne v kombinácii s ďalšou látkou), je najčastejšie používanou metódou ER. Technika výkonu spočíva v injekčnom podaní roztoku do submukózneho tkaniva, čo umožní separáciu lézie od mus­cularis propria [8]. Pri EMR technike sa preferujú lézie s veľkosťou do 20 mm ohraničené na sliznicu a nepresahujúce 1/3 obvodu lumenu rektosigmy. Samozrejme k tomu treba prirátať všetky tzv. low risk kritériá.

Medzi termálne metódy patria bipolárna elektrokoagulácia a tzv. heat probe koagulácia, zatiaľ čo k monopolárnym termálnym metódam patrí tzv. hot forceps biopsia a nonkontaktná argón plazma koagulácia. Najčastejšie používané termálne metódy sú argón plazma koagulácia (APC) a bipolárna koagulácia [7].

Nd YAG laserová liečba sa v súčasnosti využíva už len zriedkavo. Pomocou špeciálneho svetlovodu sa na malígnu léziu aplikuje laserové svetlo (vo zvyčajných dávkach od 50–80 W), ktoré v závislosti od výkonu spôsobuje jeho koaguláciu, zuhoľnatenie až odparenie. Pri správnej indikácii je laserová liečba účinná (74–87 %). Komplikácie predstavuje krvácanie, zvyčajne menšieho rozsahu, ­(3,5–4,5 %) a zried­kavo perforácia (0,6–1,2 %). Nevýhodou laserovej liečby je vysoká cena prístroja a technicky náročná ­prevádzka [11].

Endoskopická liečba prináša so sebou aj riziká, pričom hlavným rizikom endoskopickej liečby je hlavne postterapeutické krvácanie prítomné od 0,6–14,8 %, riešené zvyčajne endo­skopicky buď argón plazma koaguláciou (APC), resp. naložením endoklipov. Ďalšia komplikácia – perforácia popisovaná od 0,4–4,6 % sa môže riešiť takisto endoskopickým naložením klipov, resp. chirurgicky [2].

Analogické výsledky s APC boli pozorované v prospektívnych pilotných štúdiách (Zlatanič 1999, Brooker 2002, Regula 2003 a Boix 2007). Ich súbory liečených širokobázických kolorektálnych adenómov sa pohybovali od 22–71 pacientov, s veľkosťou lézií od 1,5–4,0 cm. Úspešnosť liečby popisovali od 54–91 % pri dľžke sledovania od 6–37 mesiacov. Komplikácie v zmysle krvácania popisovali od 3,8–13,5 % a perforácie od 1,2–3,5 % [17].

Endoskopická mukozálna resekcia, resp. piece meal polypektómia, je metódou voľby pri vizualizovanej unifokálnej elevovanej lézii. Termálne ablačné techniky sú indikované pri plošných léziách a v adjunkcii k EMR. Fotodynamická liečba s ALA senzitizáciou je účinná pri multifokálnych lé­ziách a tiež v kombináciách s EMR, resp. s termálnymi ablačnými technikami. Následné endobioptické kontroly sa odporúčajú prvé dva roky po liečbe v šesťmesačných a následné tri roky v jednoročných intervaloch. Súčasne sa odporúča vyšetrenie endorektálnou sonografiou, resp. MRI na oblasť malej panvy a samozrejme aj vyšetrenie onkomarkerov, ktoré by sa mali vykonávať prvé tri roky 1× ročne. V našom súbore sa v uvedenej dľžke sledovania (od 6 mesiacov do 7 rokov) v skupine 29 úspešne liečených pa­cientov nepozorovala zbytková rezi­duálna lézia. V súčasnosti sa kombinácia viacerých hore uvedených endo­skopických metodík zvolených podľa charakteru lézie považuje za najefektívnejšiu v liečbe prekanceróz, resp. včasných kolorektálnych neoplázií. Na základe výsledkov našej pilotnej štúdie môžeme konštatovať, že liečba uvedených rektosigmoideálnych lézií je možná či už s APC alebo s ALA-PDT, ktoré sú efektívnymi a bezpečnými terapeutickými modalitami, sú pomerne finančne nenáročné a môžu sa vykonávať ­ambulantne [16].

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Doručeno: 26. 9. 2012

Přijato: 7. 10. 2012

prof. MUDr. Peter Mľkvý, CSc

Oddelenie laserovej medicíny

Onkologický ústav sv.Alžbety

Heydukova 10, 812 50 Bratislava

pmlkvy@ousa.sk