ANCA asociovaná vaskulitida s ulceracemi kůže bérců, klinicky odpovídající pyoderma gangrenosum

Souhrn

ANCA (antineutrophil cytoplasmic antibody) – asociované vaskulitidy (AAV) patří mezi chronická systémová zánětlivá onemocnění cév malého a středního kalibru. Nejčastěji postižené jsou dýchací cesty, kde dochází k tvorbě nekrotizujících granulomů, a ledviny ve formě fokálně segmentální nekrotizující glomerulonefritidy s tvorbou srpků. Diagnostika je založena na klinické symptomatice, detekci ANCA protilátek a biopsii tkáně postiženého orgánu.

Pyoderma gangrenosum (PG) je velmi vzácné chronické zánětlivé onemocnění kůže s tvorbou bolestivých ulcerací. Etiopatogeneze není zcela objasněna, pravděpodobně se jedná o imunopatologii s dysfunkcí neutrofilů. Diagnózu stanovíme na základě diagnostických kritérií, která jsou založena především na histopatologickém nálezu, klinickém obrazu s rychlou odezvou na imunosupresivní terapii. Ve ⅔ případů je asociována s jiným systémovým autoimunitním onemocněním (nespecifické střevní záněty, artritidy, hematologické malignity atd.)

Popisujeme případ doposud zdravé 53leté ženy, u které se objevily bolestivé ulcerující defekty pravého lýtka, následovány rozvojem flegmóny. Defekty se rozvinuly po drobném poranění. Dopplerovskou ultrasonografií arterií byl vyloučen ischemický podklad vzniklého defektu a kultivačně infekční etiologie onemocnění. Doplněná kožní biopsie z defektu s nálezem četných neutrofilních granulocytů podporovala diagnózu PG.

Diagnóza ANCA vaskulitidy byla stanovena na základě pozitivy ANCA protilátek (proti proteináze typu 3) a histologického nálezu z biopsie ledviny. Diagnóza PG je vzácná, proto je nutné na ni pomýšlet u nehojících se ulcerací. Pokud diagnózu stanovíme, je důležité hledat možná přidružená onemocnění, jelikož byla prokázána ve většině případů asociace s dalšími závažnými stavy, v našem případě byla zjištěna ANCA nekrotizující vaskulitida malých cév.

Klíčová slova:

pyoderma gangrenosum – ANCA asociovaná vaskulitida – bércové ulcerace

ÚVOD

ANCA asociované vaskulitidy (AAV) s přítomností protilátek proti cytoplazmě neutrofilních leukocytů (antineutrophil cytoplasmic antibody – ANCA) patří mezi chronická systémová zánětlivá onemocnění cév malého a středního kalibru. Mezi AAV řadíme granulomatózu s polyangiitidou (GPA), mikroskopickou polyangiitidu a eozinofilní granulomatózu s polyangiitidou (EGP) (1).

GPA je vzácné systémové onemocnění (incidence tři až šest pacientů na 100 000 obyvatel za rok) se stoupající incidencí, nejasné etiologie, charakterizované nekrózami, tvorbou granulomů, velmi často s projevy vaskulitidy horních a dolních dýchacích cest (v 90 %), dále nekrotizující glomerulonefritidou (v 75–80 %) a systémovou vaskulitidou postihující kterýkoli orgán. Je typické chybění ukládání imunokomplexů do stěny cév (je tzv. pauciimunitní). Postihuje výhradně kavkazskou populaci, častější výskyt je u mužů ve středním věku (1,3 : 1) (2, 3). Diagnostika se opírá o klasifikační kritéria z roku 1990 (tab. 1). K diagnóze stačí přítomnost dvou ze čtyř kritérií se senzitivitou 88,2 % a specificitou 92 %. Diagnostika je založena na klinické symptomatice, laboratorních nálezech (CRP – C-reaktivní protein, sedimentace, leukocytóza, anemie, trombocytóza, erytrocyturie a mírná až střední proteinurie) včetně detekce ANCA protilátek v 90 % (tzv. podtyp c – cytoplazmatická imunohuorescence, namířená proti proteináze 3) a v biopsii tkáně postiženého orgánu, nejčastěji bývá provedena renální biopsie s nálezem fokálně segmentální nekrotizující glomerulonefritidy se srpky. Terapie je založena na podávání glukortikoidů v kombinaci s cyklofosfamidem, což navodí remisi až v 90 % případů, u některých pacientů je nutná hemodialýza. U pacientů refrakterních na cyklofosfamid se podávají vysoké dávky intravenózních imunoglobulinů nebo se provádějí plazmaferézy. Je nutné dlouhodobé podávání terapie vzhledem k častým relapsům onemocnění, k udržovací léčbě se řadí azathioprin, methotrexát, lehunomid a nízké dávky glukokortikoidů. Další léčebnou modalitou je deplece B-lymfocytů navozená monoklonální protilátkou proti antigenu CD20 (rituximab). Pětileté přežití se stále pohybuje okolo 75 % (4–7).

Pyoderma gangrenosum (PG) je velmi vzácné chronické autoimunitní onemocnění kůže s tvorbou bolestivých ulcerací (četnost tři až deset případů/1 milion/ rok). V 85 % se jedná o klasickou ulcerózní formu PG, kdy jsou přítomny extrémně bolestivé erytematózní léze v oblasti dolních končetin, které velmi rychle progredují do nekrotického vředu. Etiopatogeneze není zcela objasněna, pravděpodobně se jedná o imunopatologii s dysfunkcí neutrofilů. Téměř u 3/4 případů se vyskytuje ve spojitosti s jiným systémovým onemocněním, například nespecifickým střevním zánětem, revmatologickými onemocněními (převážně s artritidou, ojediněle s vasku- litidou) nebo hematomalignitami (8). Diagnózu stanovíme na základě diagnostických kritérií podle Maverakise z roku 2018, k potvrzení diagnózy je potřeba mít jedno hlavní a čtyři vedlejší kritéria (tab. 2). Jsou založena především na histopatologickém nálezu, klinickém obrazu, který je často spojen s patergií (zánětlivá odpověď na vnější inzult, např. bodnutí hmyzem, subkutánní injekce) a též velmi rychlou odpovědí na imunosupresivní terapii. Terapie se dělí na lokální a systémovou, přičemž strategie léčby je variabilní a odvislá od tíže onemocnění. Základem jsou převazy s glukokortikoidy a takrolimovou mastí, v případě vyloučení tepenné nedostatečnosti je vhodná komprese. Dále je nutná analgetická terapie. Ze systémové léčby jsou na prvním místě glukokortikoidy, z imunosupresivní léčby (cyklosporin, methotrexát, cyklofosfamid, azathioprin a další). Pokud i přes veškerou snahu terapie selže, je nutné přistoupit k zahájení biolo- gické léčby (inhiximab, adalimumab). Léčba je svízelná, dlouhá, v některých případech dochází ke zhojení ulcerací až po několika letech a není vyloučena recidiva one- mocnění. Proto je u těchto pacientů důležitá prevence vzniku poranění (9–12).

Asi 50–80 % případů PG je sdruženo s jiným onemoc- něním. Z toho 1/3 se sdružuje s idiopatickým zánětlivým onemocněním střev, nejčastěji jako pustulózní nebo ulcerózní forma PG. Stejný výskyt se udává u artritid, monoklonální gamapatie jsou zastoupeny asi v 10 % případů a asi v 7 % jsou to maligní nádory (13).

POPIS PŘÍPADU

Popisujeme případ 53leté dosud zdravé pacientky, bez alergických projevů v anamnéze. Nemocná kouří 20 cigaret za den. Zaměstnáním je pekařka. Rodinná anamnéza je zatížena výskytem chorob spojených s aterosklerózou, u otce ischemická choroba dolních končetin, u matky cévní ischemická mozková příhoda.

V srpnu 2020 si po chůzi travou po několika dnech všimla dvou drobných červených teček v oblasti plosky pravé dolní končetiny (myslela si, že šlo o bodnutí od hmyzu). Následně došlo k otoku nártu. Pro zhoršující se lokální nález navštívila pacientka praktického lékaře, kterým byla ordinována antibiotická léčba (amoxicilinum/klavulanát). I přes antibiotickou terapii se na pravém bérci objevila dvě bolestivá ložiska o velikosti cca 2 x 2 cm s krustou na povrchu, následně se stav komplikoval horečkou a pacientka byla hospitalizována na spádovém okresním chirurgickém pracovišti s diagnózou hegmóny pravé dolní končetiny. Laboratorně byly vysoké zánětlivé parametry (CRP 235 mg/l), leukocytóza (19 x 109/l), kultivace z rány byla negativní. Dopplerovské vyšetření tepen bez významného nálezu uzávěru (popsána stenóza v průběhu arterie tibialis posterior). Byla nasazena dvojkombinace antibiotik (amoxicilinum/klavulanát i.v. a gentamicin-sulfát i.v.), opět nedošlo k poklesu zánětlivých známek.

Pro progredující ulcerace na pravém bérci (mediálně nad vnitřním kotníkem a distálně na bérci, místy s nekrózami) byla pacientka přeložena na kožní oddělení krajské nemocnice. Zde pokračovali v zahájené antibiotické terapii, provedli kontrolní stěry z rány, které byly negativní (včetně hemokultur). Po týdnu antibiotické terapie byly opět provedeny stěry z defektu, kde byl zjištěn masivní výskyt Pseudomonas aeruginosa a Enterobacter cloacae. Následně byla změněna antibiotická terapie na dvojkombinaci (klindamycin-fosfát 2,4 g/den i.v. a oxacilin 8 g/den i.v.). Zánětlivé parametry přetrvávaly nadále vysoké, prokalcitonin v normě. I přes upravenou antibiotickou terapii došlo k progresi lokálního nálezu – nově se objevily defekty i v oblasti zevního kotníku. Klinicky bylo vysloveno podezření na PG, případně polyarteritis nodosa či granulomatózu s polyangiitidou. Byla doplněna biopsie z rány, kde byla popsána přítomnost četných neutrofilních granulocytů s fokální příměsí eozinofilních granulocytů, v zasaženém materiálu nebyla nalezena fibrinoidní nekróza cévní stěny, která by svědčila pro leukocytoklastickou vaskulitidu, nález tedy připouští možnou diagnózu PG (obr. 1).

Po 3 týdnech léčby byla zahájena kortikoterapie prednisonem v dávce 50 mg/den. Pacientka byla nadále subfebrilní, laboratorně pokles CRP (80 mg/l), lokální nález stále progredující. V rámci vyloučení další infekce byla doplněna sonografie břicha, RTG hrudníku a výtěr z krku a nosu. Zlomem v případu bylo zjištění pozitivity ANCA protilátek (proteináza 3 (PR3) 2416 IU/ml) ELISA metodou.

Proto byla pacientka přijata k dovyšetření a další terapii na lůžkové revmatologické oddělení II. interní gastroenterologické kliniky Fakultní nemocnice v Hradci Králové. Defekty pokrývaly téměř celý obvod pravého bérce, spodina byla pokryta zapáchajícími zelenožlutými povlaky s navalitými okraji (obr. 2a,b).

Za hospitalizace pokračováno v antibiotické terapii a kortikoterapii. Provedeno angiologické vyšetření, které vyloučilo postižení tepen (duplexní sonografie tepen dolních končetin, index kotník–paže). V rámci revmatologického vyšetření bylo provedeno ORL vyšetření, HRCT plic a UZ srdce, vše bez průkazu vaskulitidy. V moči nález erytrocyturie glomerulárního typu, proteinurie 0,36 g/ den, doplněna biopsie pravé ledviny, kde byl v jednom z jedenácti glomerulů zachycen nález kompatibilní s diagnózou ANCA vaskulitidy – jednalo se o čerstvou segmentární nekrózu s výronem fibrinu a počínajícím celulárním srpkem (obr. 3).

Zopakována kultivace z defektu a z moči, kde byl potvrzen masivní výskyt Pseudomonas aeruginosa a nově vykultivován vankomycin rezistentní Enterococcus faecium. Defekty byly denně ošetřovány a převazovány (obr. 4a,b).

Před zahájením imunosupresivní terapie byl proveden odběr Quantiferonu a sérologie virových hepatitid – vše negativní. Terapie byla zahájena podáním pěti pulzů metylprednisolonu (500 mg i.v. obden), následně probíhalo sedm plazmaferéz prokládaných dvěma intravenózními pulzy cyklofosfamidu (v redukovaných dávkách – první 5,3 mg/kg a druhá 8,9 mg/kg). K redukci dávek jsme se přiklonili z důvodu rizika infekce v ulceraci pravého bérce. Klinicky došlo ke zlepšení stavu pacientky, která již byla nadále afebrilní, udávala mírnější bolestivost pravého bérce (VAS 1/4). Defekt pokrýval asi cirkumference pravého bérce s fokusy žlutavých povlaků (obr. 5a,b).

Laboratorně došlo k poklesu ANCA protilátek (z 2416 IU/ml na 95,35 IU/ml), dále došlo k normalizaci hodnot CRP, snížena leukocytóza (14 x 109/l) a trombocytóza (z 807 x 109/l na 758 x 109/l). Pacientka byla předána do ambulantní péče revmatologa a ambulance léčby chronických ran. Po 2 měsících od propuštění do domácí péče se pacientka cítí dobře, defekty se zdárně hojí (obr. 6a,b). Poslední fotodokumentace hojení defektu po 6 měsících od propuštění (obr. 7).

DISKUZE

Jedná se v naší kazuistice skutečně o diagnózu PG nebo jsou ulcerace přidružené k ANCA vaskulitidě?

Abychom mohli stanovit diagnózu PG, která je především diagnózou klinickou, musíme na toto vzácné onemocnění vůbec pomyslet. V našem případě nás k tomu vedla rychlost vzniku a lokalizace defektů, spojitost s malým zevním poraněním (test na patergii nebyl proveden), vyloučení ischemické a infekční příčiny (tři negativní stěry), chybějící odpověď na antibiotickou terapii a následně potvrzení histologickým vyšetřením z biopsie defektu. Pacientka tedy splnila jedno hlavní kritérium (biopsie byla provedena z okraje vředu a prokázala přítomnost neutrofilního infiltrátu) a pět vedlejších diagnostických kritérií dle nejnovější Maverakisovi klasifikace z roku 2018 (viz tab. 2).

Co se týče diagnostiky námi zjištěné přidružené ANCA nekrotizující vaskulitidy – typu granulomatózy s polyangiitidou, pacientka splnila přítomnost dvou ze čtyř diagnostických kritérií dle klasifikace z roku 1990 (viz tab. 1).

Biopsie z bércových defektů nepodpořila vaskulitickou etiologii. Ve vyšetřovaném vzorku nebyla nalezena fibrinoidní nekróza cévní stěny. Okraje rány nejevily známky vaskulitidy.

Terapie PG je vždy dlouhá a komplikovaná. Lokální ošetřování defektů bývá kontraproduktivní. Po invazivním zákroku bývá tendence ke zhoršení defektu. Již ve spádu byla zahájena kortikoterapie. Teprve po definitivním stanovení diagnózy ANCA nekrotizující vaskulitidy jsme zahájili terapii podáním pěti pulzů metylprednisolonu obden. Vzhledem k vysokému titru ANCA protilátek – proti proteináze 3 a zjištění superinfekce vankomycin rezistentním enterokokem, který byl vykultivován v moči a ze stěru z defektu, jsme terapii následně es- kalovali plazmaferézami. Celkem pacientka absolvovala sedm cyklů plazmaferéz, při kterých došlo k výraznému poklesu ANCA protilátek. Zároveň jsme aplikovali dva cykly cyklofosfamidu v redukovaných dávkách, ty jsme ambulantně postupně navyšovali. Aktuálně z naší medikace pacientka užívá denně azathioprin v dávce 100 mg a prednison v dávce 10 mg.

V databázi PubMed jsme dohledali případy PG asociované s nekrotizující ANCA vaskulitidou. Od roku 2000 bylo popsáno pouze 18 případů. Základní informace o pacientech jsme sepsali do přehledové tabulky (tab. 3). Jednalo se v 67 % o muže s průměrným stářím 35 let, laboratorně ve 100 % s ANCA pozitivitou a nejčastější lokalizace ulcerací byla na končetinách, hrudníku a na hlavě. V léčbě převládala kortikoterapie, terapie cyklofosfamidem a monoklonální protilátkou – rituximabem (tab. 4). Také proto jsme se rozhodli naši kazuistiku zpracovat a připomenout si vzácné a velmi závažné onemocnění, na které musíme v diferenciální diagnostice nehojících se ulcerací pomýšlet.

ZÁVĚR

V naší kazuistice bylo primárně diagnostikováno PG a následně zjištěna přidružená ANCA vaskulitida typu granulomatózy s polyangiitidou, která byla u pacientky zatím bez klinických příznaků. Pyoderma gangrenosum je vzácné onemocnění, až 3/4 případů asociované s jiným systémovým onemocněním, proto je velmi důležité v rámci diferenciální diagnostiky na něj nezapomenout. Vzhledem k zahájení včasné terapie PG a GPA nedošlo u naší pacientky k postižení funkce ledvin. Je nutné neopomínat diagnózu PG i v opačných případech, a to u pacientů léčených s revmatologickým onemocněním, u kterých se objeví bolestivé nehojící se ulcerace. Dále je nutné upozornit na chirurgické ošetřování ulcerací, které se nesmí provádět, jelikož onemocnění zhoršuje. PG může probíhat velmi rychle a agresivně, to byl případ i naší pacientky, která byla ve spádu informována i o možnosti amputace postižené končetiny.

Adresa pro korespondenci:

doc. MUDr. Tomáš Soukup, Ph.D.

Děkuji především zdravotním sestrám a lékařskému kolektivu, který se podílel na péči o pacientku. Dále kolegům jiných odborností účastnících se na tomto případu a také pacientce za pořízenou fotodokumentaci.

Čes. Revmatol. 2021; 29(3): 228−236