Vliv pohlaví na závažnost onemocnĕní a terapeutickou odpovĕď u pacientů s revmatoidní artritidou, axiální spondyloartritidou a psoriatickou artritidou léčených jeden rok certolizumab peIolem - analýza z národního registru biologické léčby ATTRA

Stáhnout PDF English info

Gender difference in disease severity and treatment outcomes among patients with rheumatoid arthritis (RA), axial spondyloarthritis (axSpA) and psoriatic arthritis (PsA) treated for one year with certolizumab pegol − analysis from the nationwide ATTRA registry of biological therapy

Introduction: The ATTRA registry captures more than 95% of patients with RA, AxSpA, or PSA treated with biologics in the Czech Republic (CZ).

Objectives: We aimed to investigate gender-related differences in baseline characteristics and treatment effectiveness among patients with RA, AxSpa, and PsA starting first-line therapy with certolizumab pegol (CZP) in CZ.

Methods: In this observational cohort study, the ATTRA registry provided prospectively collected data on RA, AxSpA, and PsA patients who initiated first-line therapy with CZP TT in 2012–6/2018. Treatment effectiveness was assessed at 12 months by a change in patient-reported outcomes (PROs) and the laboratory marker CRP. Differences in categorical and continuous data btw males and females were assessed using the Pearson χ2-test (of Fisher exact test, as appropriate), or Mann-Whitney test, respectively. This study was descriptive, and no statistical adjustments have been made.

Results: A total of 184 RA, 60 AxSpa, and 40 PsA patients were included. At the start of CZP treatment, men with RA and PsA had higher BMI and men with AxSpa had higher CRP than women; women with RA were more likely (current or former) smokers and had worse HAQ and EQ-5D scores, and women with AxSpa had higher fatigue scores than men. The improvement in patients’ quality of life assessed by the EQ-5D utility was higher in women with RA than in men after one year of CZP treatment. The fatigue score decreased more significantly in women with AxSpA than in men, while men with AxSpA showed a statistically more significant decrease in CRP than women.

Conclusions: CZP treatment had a similar, and in some aspects, even better effect on the quality of life in women with RA, AxSpA, and PsA after one year of follow-up compared to men.

Keywords:

registry – Quality of life – Psoriatic arthritis – biological therapy – certolizumab – rheumatoid arthritis – axial spondyloarthritis

Autoři: J. Závada ^1,2; L. Nekvindová ^3,4
Působiště autorů: Revmatologický ústav, Praha ¹; Klinika revmatologie 1. LF UK, Praha ²; Institut biostatistiky a analýz, s. r. o., spin-off společnost Masarykovy univerzity, Brno ³; 1. LF UK, Praha ⁴
Vyšlo v časopise: Čes. Revmatol., 29, 2021, No. 4, p. 191-196.
Kategorie: Originální práce

Souhrn

Úvod: Registr ATTRA zachycuje více než 95 % pacientů s RA, AxSpA nebo PSA léčených cílenými léky v České republice (ČR).

Cíle: Zaměřili jsme se na prozkoumání pohlavních rozdílů v základních charakteristikách a účinnosti léčby u pacientů s RA, AxSpa a PsA zahajující terapii certolizumab pegolem (CZP) v první linii v ČR.

Metody: V této observační kohortové studii poskytl registr ATTRA prospektivně shromážděné údaje o pacientech s RA, AxSpA a PsA, kteří zahájili první léčbu CZP letech 2012 – červen/2018. Účinnost léčby byla hodnocena po 12 měsících změnou výsledků hlášených pacienty (PRO – patient reported outcomes) a laboratorního parametru CRP. Rozdíly v kategorických a kontinuálních datech mezi muži a ženami byly hodnoceny pomocí Pearsonova χ2-testu (a/nebo Fisherova exaktního testu) nebo Mannova-Whitneyova testu, resp. tato studie byla deskriptivní a nebyly v ní provedeny žádné statistické adjustace.

Výsledky: Do analýzy bylo zahrnuto celkem 184 pacientů s RA, 60 pacientů s AxSpa a 40 pacientů s PsA. Při zahájení léčby CZP měli muži s RA a PSA vyšší BMI a muži s s AxSpa vyšší CRP než ženy; ženy s RA byly častěji (současnými nebo bývalými) kuřačkami a měli horší skóre HAQ a EQ-5D a ženy s AxSpa měli vyšší skóre únavy než muži. Zlepšení pacienty kvality života hodnocené utilitou EQ-5D bylo po roce léčby CZP vyšší u žen s RA než u mužů. Skóre únavy kleslo u žen s AxSpA výrazněji u žen než u mužů, zatímco u mužů s AxSpA došlo k statisticky významnějšímu poklesu CRP než u žen.

Závěr: Léčba CZP měla u žen s RA, AxSpA i PsA po 1 roce sledování podobný a v některých i aspektech dokonce i lepší efekt na kvalitu života než u mužů.

Klíčová slova:

biologická léčba – registr – kvalita života – psoriatická artritida – certolizumab – revmatoidní artritida – axiální spondyloartritida

ÚVOD

Certolizumab pegol (CZP) je humanizovaný anti-TNF-α Fab' fragment s dvěma konjugovanými molekulami PEG, které prodlužují jeho biologický poločas. Je indikován pro léčbu revmatoidní artritidy, axiální spondyloartritidy i psoriatické artritidy (1). CZP je první lék schválený pro ženy s chronickým zánětlivým revmatickým onemocněním k užívání v době těhotenství a laktace (2), a patří proto mezi často nasazované anti-TNF léky zvláště u mladých žen ve fertilním věku (3–5). V posledních letech přibývá důkazů o tom, že pohlavní rozdíly významně ovlivňují výskyt, klinické charakteristiky i terapeutickou odpověď u řady autoimunitních zánětlivých revmatických onemocnění (6–18). Z toho důvodu je aktuální otázka, jaké je složení pacientů a výsledky léčby CZP v reálné klinické praxi v České republice. Analýzou dat sbíraných v rámci národního registru biologické léčby ATTRA jsme chtěli popsat, jaké jsou charakteristiky onemocnění a kvalita života žen a mužů s revmatoidní artritidou (RA), axiální spondyloartritidou (AxSpA) a psoriatickou artritidou (PsA) zahajujících CZP v České republice. Chtěli jsme také zjistit, zda existují nějaké rozdíly v terapeutické odpovědi na léčbu CZP v parametrech kvality života a hodnotě CRP, které jsou v registru ATTRA sbírány stejným způsobem u všech sledovaných zánětlivých revmatických onemocnění.

PACIENTI A METODY

Protokol

Registr biologické léčby ATTRA je celonárodní prospektivní kohortová studie sledující účinnost a bezpečnost biologické léčby u všech pacientů s RA, AxSpA a PSA léčených biologickou léčbou v rámci veřejného zdravotního pojištění. Při pravidelných kontrolách jsou zaznamenávány jak klinické a laboratorní parametry aktivity onemocnění, tak výsledky pacienty reportovaných výstupů pomocí vizuálních analogových škál (např. VAS bolesti a únavy), generických dotazníků kvality života (EQ-5D, SF-36) a dotazníků hodnotících fyzické funkce (HAQ). První vyšetření se vstupním dotazníkem vyplněným lékařem a hodnocením zdravím podmíněné kvality života pacientem probíhá v den zahájení první cílené/biologické léčby.

Pacienti

Analyzováni byli všichni pacienti s RA, ASAxSpA a PSA zahajující 1. léčbu CZP v období leden/2012 až červen/2018 s alespoň jedním ukončeným rokem sledování.

Statistické metody

U kategoriálních proměnných jsou uvedeny absolutní a relativní četnosti, u spojitých proměnných medián a mezikvartilové rozpětí (IQR). Kategoriální proměnné jsou porovnány mezi ženami a muži pomocí Pearsonova X²-testu (příp. Fisherova exaktního testu, nejsou-li splněny podmínky pro použití), spojité proměnné jsou testovány pomocí Mannova-Whitneyova testu. Hladina statistické významnosti byla nastavena na 5 %. Výsledky byly zpracovány programem IBM SPSS Statistics, verze 25.

VÝSLEDKY

Vstupní demografické charakteristiky a vybrané komorbidity

Celkový počet analyzovaných pacientů s diagnózou RA byl 184, s AxSpA 60 a s PSA 40. Muži s RA a PSA měli při zahájení léčby CZP vyšší BMI, zatímco ženy s RA častěji kouřily (rozdíl v kuřáctví byl numericky výrazný i u AxSpa i PSA, ale statisticky významný pouze u RA). Podrobné výsledky základních vstupních charakteristik jsou uvedeny v tabulce 1.

**Tab. 1. Vstupní demografické charakteristiky, vybrané komorbidity při zahájení cílené/biologické léčby**

Parametry aktivity onemocnĕní při zahájení cílené/bioloIické léčby

Při zahájení biologické léčby CZP ženy s RA udávaly statisticky signifikantně vyšší (tj. horší) hodnoty skóre fyzického fungování v dotazníku HAQ a nižší kvalitu života hodnocenou instrumentem EuroQol. Hodnota C-reaktivního proteinu byla statisticky signifikantně vyšší u mužů než u žen s AxSpA zahajujících léčbu CZP, naopak ženy s AxSpA udávaly vyšší skóre únavy. Výsledky jsou po- drobněji uvedeny v tabulce 2.

**Tab. 2. Vstupní parametry aktivity onemocnĕní při zahájení cílené/biologické léčby**

Terapeutická odpovĕď na léčbu hodnocená zmĕnou parametrů kvality života a CRP

Zlepšení pacienty kvality života hodnocené utilitou EQ-5D bylo po roce léčby CZP vyšší u žen s RA než u mužů. Skóre únavy kleslo u žen s AxSpA výrazněji než u mužů, zatímco u mužů s AxSpA došlo k statisticky významnějšímu poklesu CRP než u žen (tab. 3).

**Tab. 3. Porovnání velikosti zmĕn vybraných parametrů kvality života a hodnoty CRP mezi pohlavími po roce léčby biologickými/cílenými léky**

DISKUZE

Práce byla zaměřena výhradně na CZP a je podprojektem širší podobné analýzy publikované v předchozím příspěvku (Čes. Revmatol. 2021; (29(4): 181–188), ve které jsme zkoumali pohlavní dimorfismus u pacientů exponovaným všem biologickým a cíleným DMARD v první linii. Cílem této subanalýzy bylo popsat rozdíly mezi ženami a muži se třemi různými zánětlivými revmatickými chorobami v čase zahájení léčby CZP v první linii stran rozsahu symptomů, aktivity nemoci a funkčního poškození. Dále jsme chtěli zjistit, zda muži a ženy jinak odpovídají na léčbu CZP. Podobně jako v celé kohortě pacientů s RA, AxSpA i PsA zahajujících léčbu všemi cílenými léky měly ženy zahajující léčbu CZP vstupně horší hodnoty pacienty reportovaných výstupů, jako je skóre únavy (statisticky významně u žen oproti mužům s AxSpA), vícedimenzionální index kvality života EuroQol, nebo dotazník HAQ monitorující omezení stran fyzického fungování (oba statisticky významně u žen oproti mužům RA). Zajímavým zjištěním v této analýze ale bylo, že zlepšení kvality života hodnocené utilitou EQ-5D bylo po roce léčby CZP vyšší u žen než u mužů. Také skóre únavy kleslo u žen s AxSpA výrazněji než u mužů. V celé kohortě pacientů léčených všemi cílenými léky jsme žádné rozdíly v kvantitativním zlepšení parametrů kvality života nepozorovali. U mužů s AxSpa došlo (podobně jako v primární analýze) k statisticky významnějšímu poklesu CRP než u žen pravděpodobně proto, že iniciální hodnoty byly vyšší, a mohly tedy vykázat větší změnu.

Naše studie má řadu omezení souvisejících s observačním designem a omezením výběru pacientů na ty, kteří ukončili alespoň 1 rok sledování. Zkoumali jsme pouze pacienty se závažnějším onemocněním, kteří zahájili první léčbu CZP. Je nutné zdůraznit, že v této kohortě byly relativně malé počty pacientů především v podskupinách spondyloartritid rozdělených podle pohlaví a výsledky některých srovnání mezi muži a ženami mohou být předmětem statistické chyby 1. i 2. druhu. Neprováděli jsme také žádné detailnější citlivostní ani vícerozměrné statistické analýzy; výsledky naší studie je tedy nutné brát jako čistě deskriptivní. Přesto je však pozitivním a ujišťujícím zjištěním, že léčba CZP, který je vzhledem ke svým farmakokinetickým vlastnostem (4–5) vhodnou alternativou pro ženy ve fertilním věku, vedla v podmínkách reálné klinické praxe v ČR k srovnatelným a v některých aspektech i lepším výsledkům u žen než u mužů se zánětlivými revmatickými chorobami.

Adresa pro korespondenci:

doc. MUDr. Jakub Závada, Ph.D.

Revmatologický ústav Na Slupi 4

128 00 Praha 2

e-mail: zavada@revma.cz

Autoři prohlašují, že nejsou v konfliktu zájmů.

Do redakce doručeno: 27. 5. 2021

Práce byla podpořena firmou UCB.

Čes. Revmatol. 2021; 29(4): 191−196

Zdroje

Deeks ED. Certolizumab Pegol: A Review in Inflammatory Autoimmune Diseases. BioDrugs 2016; 30(6): 607–617.
https://www.ucb.com/stories-media/Press-Releases/article/ CIMZIA-certolizumab-pegol-label-change-marks-important- advance-for-European-women-of-childbearing-age-with-chronic-rheumatic-disease
Clowse MEB, Scheuerle AE, Chambers C, et al. Pregnancy Outcomes After Exposure to Certolizumab Pegol: Updated Results From a Pharmacovigilance Safety Database. Arthritis Rheumatol 2018; 70(9): 1399–1407.
Mariette X, Förger F, Abraham B, et al. Lack of placental transferof certolizumab pegol during pregnancy: results from CRIB, a prospective, postmarketing, pharmacokinetic study. Ann Rheum Dis 2018; 77(2): 228–233.
Clowse ME, Förger F, Hwang C, et al. Minimal to no transfer of certolizumab pegol into breast milk: results from CRADLE, a prospective, postmarketing, multicentre, pharmacokinetic study. Ann Rheum Dis 2017; 76(11): 1890–1896.
Myasoedova E, Crowson CS, Kremers HM, Therneau TM, Gabriel SE. Is the incidence of rheumatoid arthritis rising? Results from Olmsted County, Minnesota, 1955–2007. Arthritis Rheum 2010; 62(6): 1576–1582. doi:10.1002/art.27425
Jawaheer D, Maranian P, Park G, Lahiff M, Amjadi SS, Paulus HE. Disease progression and treatment responses in a prospective DMARD-naive seropositive early rheumatoid arthritis cohort: does gender matter? J Rheumatol 2010; 37(12): 2475–2485. doi: 10.3899/jrheum.091432
Jawaheer D, Olsen J, Hetland ML. Sex differences in response to antitumor necrosis factor therapy in early and established rheumatoid arthritis: results from the DANBIO registry. J Rheumatol 2012; 39(1): 46–53. doi: 10.3899/jrheum.110548
Forslind K, Hafstrom I, Ahlmen M, Svensson B. Sex: a major predictor of remission in early rheumatoid arthritis? Ann Rheum Dis 2007; 66(1): 46–52. doi: 10.1136/ard.2006.056937
Hyrich KL, Watson KD, Silman AJ, Symmons DP. Predictors of response to anti-TNF-alpha therapy among patients with rheu- matoid arthritis: results from the British society for rheumatology biologics register. Rheumatol (Oxford) 2006; 45(12): 1558–1565. doi: 10.1093/rheumatology/kel149
Jawaheer D, Messing S, Reed G, Ranganath VK, Kremer JM, Louie JS, Khanna D, Greenberg JD, Furst DE. Significance of sex in achieving sustained remission in the consortium of rheumatology researchers of North America cohort of rheumatoid arthritis patients. Arthritis Care Res (Hoboken) 2012; 64(12): 1811–1818. doi: 10.1002/acr.21762
Gran JT, Ostensen M, Husby G. A clinical comparison between males and females with ankylosing spondylitis. J Rheumatol 1985; 12(1): 126–129.
Kennedy LG,Will R,Calin A. Sex ratio in the spondyloarthropathies and its relationship to phenotypic expression, mode of in-heritance and age at onset. J Rheumatol 1993; 20(11): 1900–1904.

Will R, Edmunds L, Elswood J, Calin A. Is there sexual inequ- ality in ankylosing spondylitis? A study of 498 women and 1202 men. J Rheumatol 1990; 17(12): 1649–1652.
Gremese E, Bernardi S, Bonazza S, Nowik M, Peluso G, Massara A, et al. Body weight, gender and response to TNF-alpha blockers in axial spondyloarthritis. Rheumatology (Oxford) 2014; 53(5): 875–881.
Shbeeb M, Uramoto KM, Gibson LE, O'Fallon WM, Gabriel SE. The epidemiology of psoriatic arthritis in Olmsted County, Minnesota, USA, 1982–1991. J Rheumatol 2000; 27: 124–1250.
Gladman DD, Brubacher B, Buskila D, Langevitz P, Farewell VT. Psoriatic spondyloarthropathy in men and women: a clinical, radiographic, and HLA study. Clin Invest Med 1992; 15: 371–375.
Queiro R, Sarasqueta C, Torre JC, Tinture T, Lopez-Lagunas I. Comparative analysis of psoriatic spondyloarthropathy between men and women. Rheumatol Int 2001; 21: 66–68.