Konkomitující fibromyalgie u pacientů s revmatoidní artritidou

Souhrn

Cíl:
Cílem práce bylo zhodnotit vliv konkomitující fibromyalgie (FM) na pacienty s revmatoidní artritidou (RA), zjistit rozdíly v klinických projevech, laboratorních parametrech, kvalitě života a funkční disabilitě.

Metodika:
Bylo vyšetřeno 120 pacientů s RA na přítomnost FM podle kritérií American College of Rheumatology a následně porovnána skupina s RA bez FM a RA s FM. Byly zaznamenány nebo vyšetřeny následující parametry: demografická data, komorbidity a souběžná antirevmatická léčba, vybrané laboratorní ukazatele, rentgenový snímek kloubů rukou a nohou a Disease Activity Score hodnocené na 28 kloubech (DAS-28). Všichni pacienti vyplnili několik dotazníků: Health Assessment Questionnaire, Short Form-36 Health Survey, Fibromyalgia Impact Questionnaire a Zungův dotazník k hodnocení deprese.

Výsledky:
Klasifikační kritéria pro FM splnilo 25 (20,8 %) pacientů s RA (4 muži, 21 žen), z toho v 88 % případů se jednalo o nově zjištěnou diagnózu FM. Pacienti s RA a asociovanou FM měli významně horší kvalitu života, vyšší úroveň disability, vyšší aktivitu RA podle indexu DAS-28 a byli léčeni vyšší dávkou glukortikoidů. Zánětlivé laboratorní ukazatele, přítomnost kloubních erozí a chorobu modifikující léčba byly v obou skupinách srovnatelné. FM se významně častěji vyskytovala u pacientů s RA a séronegativitou revmatoidního faktoru.

Závěr:
FM je poměrně častým, i když poddiagnostikovaným přidruženým onemocněním pacientů s RA a významně zhoršuje jejich kvalitu života a úroveň disability, navíc ovlivňuje klinické hodnocení aktivity RA.

Klíčová slova:
fibromyalgie, revmatoidní artritida, hodnocení aktivity, kvalita života, disabilita

ÚVOD

Fibromyalgie (FM) je chronický nezánětlivý muskuloskeletální syndrom, který se projevuje trvalou plošnou bolestí lokalizovanou v mimokloubní měkké pojivové tkáni (svaly, šlachy, úpony) (1). Přítomnost vícečetných bolestivých bodů v různé anatomické lokalizaci, citlivých na tlak při digitální palpaci, je důsledkem difuzně sníženého prahu bolesti s hyperalgezií a allodynií. Klinické projevy FM zahrnují kromě bolesti nejčastěji také svalovou ztuhlost, únavu, poruchy spánku a nálady aj. Etiologie FM není dosud jasná, ale řada současných výzkumných prací svědčí pro prominentní roli dysfunkce procesu zpracování bolesti včetně tzv. centrální senzitizace (2). Přes různé nedostatky a kontroverze zůstávají klasifikační kritéria přijatá v roce 1990 American College of Rheumatology (ACR) základním kamenem pro diagnózu FM v epidemiologických a klinických studiích (3). Kromě toho, že se FM vyskytuje jako samostatné onemocnění (primární FM), může doprovázet různé nemoci včetně systémových onemocnění pojiva (konkomitující nebo asociovaná FM, dříve užívaný termín sekundární).

Revmatoidní artritida (RA) je závažné zánětlivé kloubní onemocnění, při němž chronická synovitida vede ke vzniku erozí chrupavky a marginální kosti s následkem kloubní destrukce (4). V některých případech může být RA asociována s FM a poté se obě onemocnění podílejí na výsledném klinickém obraze. Klinické studie srovnávající pacienty s RA a primární FM prokázaly, že FM má podobný negativní vliv na kvalitu života a úroveň disability jako RA (5). Méně informací je známo o vlivu konkomitující FM na pacienty s RA.

CÍL PRÁCE

Cílem této studie bylo zjistit frekvenci FM u pacientů s RA a posoudit, jaký vliv má asociovaná FM na pacienty s RA. Bylo sledováno, zda se pacienti s RA bez FM a RA s konkomitující FM (RA-FM) významně liší v klinických projevech, vybraných laboratorních parametrech, antirevmatické léčbě a aktivitě nemoci. Dále bylo posuzováno, zda FM ovlivňuje kvalitu života a funkční disabilitu pacientů s RA.

PACIENTI A METODY

V monocentrické, průřezové, „case-control“ studii bylo vyšetřeno 120 pacientů s RA, 29 mužů a 91 žen, průměrného věku 58,5 let (rozmezí 22–74 roků). Všichni pacienti splnili revidovaná kritéria pro RA dle ACR (6) a byli sledováni a léčeni v revmatologické poradně 2. interní kliniky Fakultní nemocnice (FN) Hradec Králové v letech 2003–2008 (spádově se jednalo o pacienty z bývalého východočeského regionu). Každý z účastníků podepsal informovaný souhlas s účastí ve studii, studie byla schválena lokální etickou komisí.

Průměrná doba trvání RA byla 11,8 let (rozmezí 0,1–57,1 roků). Pacienti byly vyšetřeni na přítomnost FM dle klasifikačních kritérií ACR (3). U všech vyšetřených osob byly zaznamenány následující údaje: demografická data, podrobná anamnéza a komorbidity, současná antirevmatická léčba, počet bolestivých bodů (TPC) a index DAS-28 (Disease Activity Score, hodnoceno na 28 kloubech) (7). Bolestivé body byly vyšetřeny jedním lékařem za standardních podmínek dle protokolu MTPS (Standardised Manual Tender Point Survey) (8). Stejný vyšetřující hodnotil počet bolestivých (TJC) a oteklých kloubů (SJC). Krevní testy byly analyzovány v certifikované laboratoři FN a zahrnovaly rychlost sedimentace erytrocytů za první hodinu (FW), C-reaktivní protein (CRP), revmatoidní faktor (RF) latex fixačním testem (pozitivní titr 1:160 a více), protilátky proti cyklickému citrulinovanému peptidu (anti-CCP) metodou ELISA (pozitivní test > 25 U/ml) a antinukleární protilátky (ANA) metodou nepřímé imunofluorescence na Hep-2 buňkách. Standardní rentgenový snímek drobných kloubů rukou a nohou byl hodnocen u všech osob na přítomnost erozivních změn. Funkční stav pacientů byl posouzen pomocí dotazníku HAQ (Health Assessment Questionnaire) (9) a kvalita života pomocí dotazníku SF-36 (Short Form 36-items Health Survey) (10). Každý z pacientů vyplnil i následující dotazníky: FIQ (Fibromyalgia Impact Questionnaire) (11), SDS (Zungęs self-rating depression scale) (12) a originální dotazník zaměřený na klinické charakteristiky FM. Bolest, únava a ztuhlost byly hodnoceny na horizontální 100 mm vizuální analogové škále (VAS), součastí DAS-28 je VAS celkového zdraví (VAS-GH).

STATISTICKÁ ANALÝZA DAT

Statistické zpracování dat bylo provedeno Ústavem lékařské biofyziky Lékařské fakulty UK v Hradci Králové za použití softwaru NCSS 2007. Primární data všech proměnných byla hodnocena standardními statistickými parametry podle charakteru dat (průměr a směrodatná odchylka nebo medián a percentily). Pro testování hypotéz byl použit dvouvýběrový t-test (pokud byl splněn předpoklad normality) nebo neparametrické testy Mann-Whitney nebo Kolmogorov-Smirnov (pokud navíc nebyl splněn předpoklad shody rozptylů mezi skupinami). Ve všech testech byla jako hranice statistické významnosti rozdílů a změn zvolena hodnota α < 0,05. Pro parametry kvalitativní se testovala nulová hypotéza nezávislosti v kontingenční tabulce vůči alternativě závislosti. K testování byl použit χ² test nezávislosti případně Fisherův přesný test nezávislosti v kontingenční tabulce.

VÝSLEDKY

Ze 120 vyšetřených pacientů s RA splnilo ACR kritéria pro FM 25 (20,8 %), 4 muži (13,8 %) a 21 žen (23,1 %). Pouze u 3 (12 %) pacientů byla diagnóza FM známá (uvedená v lékařské dokumentaci) před zahájením této studie. Při porovnání pacientů s RA bez FM a RA-FM nebyl nalezen statisticky významný rozdíl v poměru pohlaví, věkovém složení, trvání RA a body mass indexu (BMI) jak je patrné v tabulce 1. Při porovnání rodinného stavu nebyl zjištěn významný rozdíl mezi oběma soubory, i když ve skupině RA bez FM bylo více osob v manželství a ve skupině RA-FM více rozvedených. Pacienti s RA bez FM byli častěji pracující, naopak pacienti s RA-FM častěji pobírali starobní důchod. Signifikatně více pacientů s RA-FM dosáhlo pouze základního vzdělání.

Z tabulky 2 je patrné, že hodnocení aktivity RA pomocí DAS-28 ukazuje významně vyšší skóre ve skupině pacientů RA-FM, což je dáno statisticky signifikantně vyšším TJC, SJC a VAS bolesti u RA-FM oproti RA. Laboratorní markery zánětu (FW, CRP), přítomnost ANA a rentgenový průkaz erozivních kloubních změn jsou v obou souborech pacientů srovnatelné. Pacienti s RA bez asociované FM měli v séru významně častěji pozitivní průkaz RF a anti-CCP. Sérová hladina anti-CCP byla u pacientů s RA vyšší než u RA-FM, ale rozdíl nebyl statisticky významný. RA-FM byla diagnostikována u 12 (13,6 %) pacientů s RF séropozitivní RA a u 13 (40,6%) pacientů s negativním RF (p = 0,0001). U 12 (15,4 %) pacientů s RA a pozitivním průkazem anti-CCP v séru byla diagnostikována FM, u pacientů se séronegativitou anti-CCP byla FM zjištěna u 13 (44,8 %) osob s RA (p = 0,045). Při porovnání imunosupresivní terapie pacienti v obou souborech užívali srovnatelný počet DMARD a frekvence biologické léčby se také nelišila. Pacienti s RA-FM byli častěji léčeni glukokortikoidy a zejména denní dávka glukokortikoidů (upraveno na ekvivalent prednisonu) byla v této skupině statisticky signifikantně vyšší (tab. 2). Extraartikulární projevy RA včetně přítomnosti revmatoidních uzlů byla u pacientů v obou skupinách srovnatelná.

Pacienti s RA a RA-FM se významně odlišovali v hodnotě TPC, FIQ skóre, VAS bolesti, únavy a ztuhlosti (tab. 3). Pacienti s RA-FM měli signifikantně nižší úroveň kvality života ve všech doménách (p < 0,001) hodnocených pomocí dotazníku SF-36 (graf 1) a obdobně funkční disabilita posuzovaná na základě indexu HAQ se jevila významně horší ve skupině s FM (tab. 3). Pacienti s RA-FM oproti RA významně častěji udávali poruchy spánku, kognitivní poruchy, bolesti hlavy, vertigo a parestezie.

Tabulka 4 zobrazuje anamnesticky udávané nebo v lékařské dokumetaci zanesené údaje o předchozích i současných přidružených nemocech. Statisticky významně vyšší frekvence osteoporózy, onemocnění štítné žlázy, závažných infekcí a deprese byla zjištěna u pacientů s RA-FM na rozdíl od RA. Ve většině případů osteoporózy se jednalo o sekundární postižení při dlouhodobě kortikoterapii. Onemocnění štítné žlázy bylo nejvíce způsobeno autoimunitním zánětem (Hashimotova thyreoiditida). Závažné infekce zahrnovaly bronchopneumonii nebo pleuritidu, cystitidu nebo pyelonefritidu, hepatitidu a abscesy různé lokalizace. Vyšší prevalence deprese u pacientů s RA-FM byla spjata se signifikatně vyšším skóre deprese dle SDS (tab. 3).

DISKUSE

V této regionální, monocentrické studii byla zjištěna 20,8 % prevalence konkomitující FM u pacientů s RA. Tato prevalence je o něco vyšší než byly dosud uváděné hodnoty z předchozích zahraničních studiích. Wolfe et al. v první studii na toto téma vyšetřil 280 pacientů s RA s prevalencí FM 13,7 %, ale tehdy ještě nebyla použita ACR klasifikační kritéria (13). Jedním z parametrů, který nejlépe v této studii sloužil jako diskriminant mezi pacienty s RA a RA-FM, byla hodnota FW, což je odlišné od výsledků naší práce, kdy se FW v obou skupinách nelišila a navíc srovnatelné byly také hodnoty CRP. Naranjo et al. diagnostikovali mezi pacienty s RA 14,8 % případů FM dle kritérií ACR a neprokázali významné odlišnosti ve výskytu extraartikulárních projevů (14) obdobně jako v naší studii, ale pacienti s RA-FM byli léčeni významně větším počtem DMARD. V této studii se frekvence séropozitivity RF nelišila mezi pacienty s a bez FM, zatímco v naší práci bylo nalezeno významně více pacientů s konkomitující FM u RA s negativním RF a anti-CCP v séru. Erozivní kloubní změny na standardním rentgenovém snímku byly častěji patrné u pacientů s RA bez FM, ačkoliv rozdíl oproti RA-FM nebyl signifikantní. V letos publikované práci Couryho et al. byla prokázána signifikantně větší kloubní destrukce v souboru pacientů s RA při srovnání s RA-FM (15). Tento nález jsme sice nepotvrdili, ale koresponduje se sérologickými výsledky naší studie, neboť v současné době se RF a zejména aCCP považují za rizikové faktory erozivního průběhu RA (16).

Pacienti s RA-FM měli oproti RA významně vyšší stupeň aktivity artritidy při hodnocení pomocí indexu DAS-28 (tab. 2). Vysoké hodnoty DAS-28 v této skupině jsou ovlivněny zejména 2 komponentami DAS - TJC a VAS-GH (do něhož pacienti projikují úroveň bolesti). Překvapivým nálezem ve skupině RA-FM byla i signifikantně vyšší hodnota SJC ukazující na vyšší aktivitu synovitidy, ale rozdíl nebyl tak markantní jako u TJC. Naopak z hlediska laboratorních známek zánětlivé aktivity (FW, CRP) byly obě skupiny pacientů srovnatelné. Protože difuzní plošná bolest (spolu s hyperalgézií a allodynií) je dominujícím projevem FM, dá se předpokládat, že právě tato charakteristika ovlivňuje výsledný vysoký počet bolestivých kloubů a hodnotu VAS u pacientů s konkomitující FM a že hodnota DAS-28 neodráží skutečnou úroveň aktivity RA. Fakt, že se v 88 % případů jednalo o nově diagnostikovanou FM, svědčí o tom, že FM je dosud podceňovaný problém. Podcenění výskytu konkomitující FM u RA může vést k mylné interpretaci parametrů využívaných k hodnocení klinické aktivity a následně k neadekvátní indikaci intenzivní imunosupresivní terapie. Podrobný rozbor vztahu klinických charakteristik k hodnocení aktivity RA s FM pomocí DAS-28 a dalších komplexních indexů bude náplní samostatné další publikace.

Sociodemografická data dokumentují nižší úroveň vzdělání u osob s RA-FM, jiné signifikantní rozdíly nebyly prokázány, ačkoliv pacienti s RA-FM bylo o něco častěji rozvedení nebo ovdovělí. Největší část pacientů s RA-FM byla již ve starobním důchodu, to má souvislost s mírně vyšším věkovým průměrem v této skupině a s tím související hranicí důchodového věku v České republice. Nedávná rozsáhlá americká sociodemografická studie RA s konkomitující FM potvrdila „handicap“ těchto pacientů ve smyslu nižšího vzdělání, vyšší rozvodovosti, nižšího finančního příjmu a vyššího stupně chudoby (17).

Kvalita života pacientů s RA-FM byla jednoznačně horší při porovnání s RA pacienty a to se týká všech jejích aspektů sledovaných pomocí dotazníku SF-36. Index HAQ hodnotící disabilitu ukázal mnohem závažnější funkční postižení u pacientů s RA-FM. Na zhoršené kvalitě života u RA-FM se mohou podílet s FM asociované symptomy (zejména spánkové poruchy, bolesti hlavy, nestabilita při vertigu, parestezie a problémy s dysmenorheou u žen) a přidružené nemoci. Birtane et al. prokázali, že FM má stejně významný negativní dopad na kvalitu života jako RA, avšak mentální zdraví je u pacientů s RA-FM výrazně horší (18). Z této studie ovšem byli vyloučeni pacienti se závažnými přidruženými chorobami jako cukrovka, srdeční selhání apod. Z naší studie vyplývá, že pacienti s RA-FM mají významně vyšší frekvenci thyreopatií, osteoporózy, závažnějších infekcí a dle očekávání také deprese. Vyšší prevalence osteoporózy je zřejmě důsledkem vyšší denní dávky glukokortikoidů v této skupině. Přestože FM a onemocnění štítné žlázy sdílejí některé klinické příznaky a podle některých autorů je thyreopatie u FM běžným nálezem (19, 20), dosud nebyla u FM prokázána specifická porucha funkce štítné žlázy. Významně častý výskyt závažnějších infekcí může být také důsledkem vyšších dávek glukokortikoidů nebo může souviset i s obecně vyšší prevalencí FM u infekcí (HIV, hepatitidy, borelióza aj.). V tomto kontextu se věnuje výzkumná pozornost u FM změnám cytokinů a jejich funkce (IL-1ra, IL-2, IL-2r, IL-6 a IL-8) (21).

ZÁVĚR

Konkomitující FM je poměrně častým (a podceňovaným) přidruženým syndromem u pacientů s RA. Podílí se u nich na významně zhoršené kvalitě života a disabilitě a může v důsledku sníženého prahu bolesti ovlivňovat hodnocení aktivity RA. Asociovaná FM byla významně častěji prokázána u RA s absencí RF a anti-CCP v séru. Tento nález je ovšem nutné potvrdit na obsáhlejším souboru pacientů a objasnit možný protektivní vliv RF a anti-CCP séronegativity na rozvoj konkomitující FM.

Podpořeno Výzkumným záměrem MZ ČR 00179906.

MUDr. Jan Tomš

Oddělení revmatologie a klinické farmakologie

2. interní klinika Lékařské fakulty UK a Fakultní nemocnice

Sokolská 581

500 05 Hradec Králové

e-mail: tomsjan@fnhk.cz