Využití transrektálního ultrazvukového vyšetření a magnetické rezonance ve stagingu časných stadií zhoubného nádoru děložního hrdla

Souhrn

Cíl studie:
Cílem práce bylo porovnat přesnost magnetické rezonance jako standardní metody a transrektálního ultrazvuku ve stagingu a stanovení významných prognostických parametrů u časných stadií zhoubných nádorů děložního hrdla. Z prognostických parametrů byly vyšetřovány přítomnost reziduálního nádoru v děložním hrdle (u žen po konizaci), měření objemu nádoru a postižení parametrií.

Typ studie:
Prospektivní studie.

Pracoviště:
Gynekologicko-porodnická klinika VFN a 1. LF UK, Praha.

Materiál a metodika:
Do prospektivní studie byly zařazeny pacientky s časným stadiem karcinomu děložního hrdla, podle fyzikálního vyšetření stadia T1a1–T2a, které byly referovány do Onkogynekologického centra VFN od ledna 2004 do února 2006. Všechny pacientky byly vyšetřeny transrektálním ultrazvukem (TRUS – transrectal ultrasound) a současně magnetickou rezonancí (MR). Podmínkou pro zařazení do studie byla následná operační léčba. Pomocí obou zobrazovacích metod byla hodnocena přítomnost nádoru v děložním hrdle, jeho objem, stav parametrií. Výsledky naměřené dle TRUS a MR byly vztaženy k histopatologickému nálezu.

Výsledky:
Podmínky pro zařazení do studie byly splněny u 95 pacientek. Výsledky potvrdily vysokou přesnost ultrazvuku ve srovnání s magnetickou rezonancí ve stanovení přítomnosti nádoru 93,7 % vs. 83,2 % (P ≤ 0,006). Podobně v detekci malých nádorů (≤ 1 cm³) byl TRUS přesnější metodou než MR 90,5 % vs. 81,1 % (P ≤ 0,049). Byla prokázána vysoká spolehlivost ultrazvuku ve stanovení objemu nádoru ve srovnání s magnetickou rezonancí. Vysoké přesnosti dosahovaly obě metody (TRUS, MR) ve stanovení infiltrace parametrií 98,9 % vs. 94,7 % (P ≤ 0,219). Přesnost měření nebyla ovlivněna habitem pacientek (BMI).

Závěr:
Naše práce je první studií srovnávající na dostatečném počtu pacientek přesnost ultrazvuku a magnetické rezonance v klinickém stagingu u pacientek s časným stadiem karcinomu děložního hrdla. Výsledky prokázaly vysokou spolehlivost ultrazvuku v měření objemu nádoru a v identifikaci reziduálního nádoru u pacientek po předchozí konizaci. Získaná data ukazují i přesnost ultrazvuku v hodnocení invaze nádoru do parametrií, limitací je však malý počet případů.

Klíčová slova:
karcinom děložního hrdla, magnetická rezonance, transrektální ultrazvuk, staging.

ÚVOD

Podle doporučení Světové federace gynekologů a porodníků (FIGO) z roku 2000 patří mezi obligatorní vyšetření u zhoubného nádoru děložního hrdla fyzikální vyšetření v celkové anestezii, intravenózní vylučovací urografie (IVU) a u pokročilých onemocnění cystoskopie a rektoskopie [4]. Stanovení rozsahu nádorového onemocnění pomocí fyzikálního vyšetření je však nepřesné ve třetině až polovině případů u operovaných pacientek a jeho nepřesnost se zvyšuje se stadiem onemocnění. Fyzikální vyšetření navíc neumožňuje stanovit kraniokaudální rozměr nádoru. Podobně není možné palpačním vyšetřením stanovit incipientní infiltraci parametrií, zvláště u obézních pacientek a velkých (bulky) nádorů [29].

Hlavním důvodem pro stávající doporučení FIGO pro klinický staging je vysoká incidence zhoubných nádorů (ZN) děložního hrdla v rozvojových zemích (80 %), ve kterých nejsou moderní zobrazovací metody běžně dostupné. V ekonomicky vyspělých zemích však doporučení FIGO nejsou dodržována pro svoji nepřesnost. Podle velké americké multicentrické studie ACCRIN 6651 / GOG 183 bylo u pacientek s karcinomem děložního hrdla v rámci klinického stagingu provedeno gynekologické vyšetření v celkové anestezii ve 26,9 %, rektoskopie v 8,6 % a intravenózní vylučovací urografie pouze v 1 % případů [2].

Standardním postupem pro zhodnocení stavu lymfatických uzlin v časných stadiích je chirurgický staging. U pokročilých stadií se k vyloučení generalizace onemocnění, zejména k vyšetření jater, mediastina a plic, využívá výpočetní tomografie (CT).

U časných stadií onemocnění se stále více pozornosti věnuje přesnému stanovení lokálního rozsahu onemocnění. Na základě přesného určení objemu nádoru a hloubky invaze se plánuje typ a rozsah operace, vč. léčby zachovávající fertilitu, nebo jsou pacientky indikovány k neoadjuvantní chemoterapii či primární chemoradioterapii. Volbou ideální zobrazovací metody pro stanovení lokálního rozsahu onemocnění (velikost nádoru, postižení parametrií) se zabývalo mnoho studií.

První práce zabývající se využitím transrektálního ultrazvuku ve stagingu karcinomu děložního hrdla publikoval Zaritzky v roce 1979 [31]. Další využití této metody ve stanovení velikosti nádoru a postižení parametrií je zmiňováno pouze několika autory. Innocenti porovnával klinický staging stanovený fyzikálním vyšetřením a transrektálním ultrazvukem u následně operovaných 124 pacientek [18]. Stanovení parametriální infiltrace fyzikálním vyšetřením dosáhlo senzitivity 52 %, specificity 92 % a přesnosti 84 % ve srovnání s transrektálním ultrazvukem, u kterého byla senzitivita 78 %, specificita 89 % a přesnost 87 %. Také Gitsch dosáhl vysoké přesnosti 89 % při stanovení infiltrace parametrií transrektálním ultrazvukem, podobně jako Aoki 90 % [13,3]. Další práce porovnávala přesnost stanovení stagingu karcinomu děložního hrdla fyzikálním vyšetřením (85 %), ultrazvukem (95 %) a magnetickou rezonancí (90 %) [10]. Ve snaze o zvýšení přesnosti stanovení infiltrace parametrií byl ultrazvukový nález doplněn biopsií parametrií tenkou jehlou pod ultrazvukovou kontrolou. V práci Cendrowského u následně operovaných 52 pacientek s karcinomem dosáhla přesnost předoperačního stanovení infiltrovaných parametrií na základě kombinace cytologické diagnostiky – biopsie tenkou jehlou (FNAB – fine needle aspiration biopsy) a ultrazvuku 83 %, senzitivita 78 % a specificita 84 % [8]. Z prezentovaných výsledků je patrné, že se přesnost ultrazvuku v kombinaci s FNAB parametrii již nezvýšila.

Je zajímavé, že i když je ultrazvuk běžně dostupnou, levnou a podle dat z 90. let přesnou metodou, bylo mnohem více pozornosti ve stagingu karcinomu děložního hrdla věnováno magnetické rezonanci. Podle současných dat je magnetická rezonance velmi přesnou metodou, uvádí se s přesností 81 % pro hodnocení šíření do parametrií, senzitivitou 69 % a specificitou 80 %, jde však o data získaná většinou z jednoho pracoviště [16, 26]. Podobné jsou výsledky recentní metaanalýzy 59 studií publikované Bipatem, ve které MR dosáhla senzitivity 74 % ve srovnání s 55 % pro CT [5]. Tyto slibné výsledky získané z jednotlivých center nebyly potvrzeny v největší prospektivní multicentrické studii organizované Americkou společností radiodiagnostiků (ACRIN 6651, American College of Radiology Imaging Network) a Onkogynekologickou skupinou (GOG 183, Gynecologic Oncology Group). Při srovnání obou metod v rámci multicentrické studie dosáhla senzitivita u MR pouze 53 % a u CT 42 %, specificita pak dosáhla u MR 75 % a u CT 82 % [23]. Překvapivě srovnatelná přesnost CT a MR v této studii byla pravděpodobně podmíněná technickým zdokonalením výpočetní tomografie. Přestože obě metody byly nepřesné v hodnocení stromální nádorové invaze, lepších výsledků dosáhla MR ve srovnání s CT ve stanovení velikosti nádoru a v hodnocení postižení dolního děložního segmentu.

Využití výpočetní tomografie v lokálním stagingu zůstává méně rozšířeno, z důvodů horšího tkáňového rozlišení. V literatuře se uvádí přesnost CT v hodnocení parametriální invaze 62 % se senzitivitou 63 % a specificitou 62 % [25]. CT se však využívá u velmi pokročilých nádorových infiltrací děložního hrdla a k posouzení infiltrace většího rozsahu do okolních orgánů – propagace tumorů do močového měchýře, rekta a pánevní stěny. CT je jednoznačně přínosné v diagnostice postižených vzdálených uzlin a metastáz [6].

Pozitronová emisní tomografie není metodou volby pro hodnocení lokálního rozsahu onemocnění, má však vyšší senzitivitu v hodnocení retroperitoneálních uzlin i v detekci recidivujícího nádoru ve srovnání s MR nebo CT [15, 24].

Cílem práce bylo porovnat přesnost magnetické rezonance jako standardní metody a transrektálního ultrazvuku ve stagingu a stanovení významných prognostických parametrů u časných stadií ZN děložního hrdla. Z prognostických parametrů byly vyšetřovány přítomnost reziduálního nádoru v děložním hrdle (u žen po konizaci), měření objemu nádoru a postižení parametrií.

METODIKA

Do prospektivní studie byly zařazeny pacientky s časným stadiem karcinomu děložního hrdla, podle fyzikálního vyšetření stadia T1a1–T2a, které byly sledovány Onkogynekologickým centrem VFN od ledna 2004 do února 2006. Všechny pacientky byly vyšetřeny transrektálním ultrazvukem (TRUS – transrectal ultrasound) a současně magnetickou rezonancí. Podmínkou pro zařazení do studie byla následná operační léčba (extrafasciální hysterektomie, radikální hysterektomie nebo radikální trachelektomie) do 2 týdnů od provedených zobrazovacích vyšetření. Pomocí obou zobrazovacích metod byla hodnocena přítomnost nádoru v děložním hrdle, porušení pericervikální fascie, šíření nádoru do předních, postranních a zadních parametrií a eventuálně lateralita šíření. Operační preparát (děloha, děložní hrdlo s nádorem) byl odeslán na histopatologické vyšetření. Velikost nádoru byla nezávisle změřena ve třech rozměrech histopatologem, radiodiagnostikem (MR) a sonografistou (TRUS). Objem nádoru byl určen výpočtem pro objem elipsy [(D1 × D2 × D3)×π/6], rozměry jsou uváděny v centimetrech (D1 – antero-posteriorní, D2 – kraniokaudální, D3 – transverzální velikost nádoru). Výsledky naměřené podle TRUS a MR byly vztaženy k histopatologickému nálezu.

Magnetická rezonance byla provedena na přístroji 1.5 T (General Electric Signal HS) s použitím pánevní cívky. Vyšetření bylo zhotoveno v sekvencích T2W (fast spin echo 4600/90 repetition time / time to echo ) v rovině transverzální, sagitální a koronární na děložní hrdlo s šíří vrstvy 5 mm a s odstupem 1 mm mezi vrstvami. Přítomnost tumoru byla stanovena na základě nodularit v cervikálním epitelu s rozrušením normální anatomické struktury, eventuálně na podkladě přítomnosti masy středního signálu v hrdle. Byla měřena délka, hloubka a šíře tumoru a vypočten jeho objem. Parametria byla hodnocena v obrazech T2W v rovině transverzální a koronární na dlouhou osu hrdla. Postižení parametrií bylo stanoveno na základě přerušení normálního hyposignálního prstence kolem děložního hrdla a šíření do parametriálního tuku.

Pro transrektální ultrazvukové vyšetření byl používán přístroj General Electric Logic 9 a endoluminální lineární sonda 5–7 MHz. Nádor byl hodnocen na základě kombinace sonomorfologického a dopplerovského vyšetření [11]. Pro stanovení stupně vaskularizace se využívalo ověřené subjektivní semikvantitavní hodnocení hustoty cév, tzv. barevné skóre: 1 – žádný cévní tok, 2 – minimální tok (jedna až tři cévy v nádoru), 3 – střední hustota (čtyři až šest cév), 4 – vysoká hustota (mnohočetné nepravidelné cévní uspořádání) [14, 27]. Ke kvalitativní analýze cévního toku se využíval index rezistence, index pulzatility, maximální systolická rychlost (PSV – peak systolic velocity), nejvyšší diastolická rychlost (EDV – end-diastolic velocity) a průměrný čas do dosažení maximální rychlosti (TAMAX – time-averaged maximum velocity). Pro hodnocení byly využívány obecně přijaté dopplerovské známky neovaskularizace (barevné skóre 3–4, vysoká end-diastolická rychlost). Sonomorfologickými kritérii přítomnosti zhoubného nádoru byly nehomogenní, většinou hypoechogenní změny ve stromatu, častější u spinocelulárních karcinomů, hyperechogenní změny u adenokarcinomů a porušení endocervikálního kanálu. V případě izoechogenity nádoru nebo při nejistotě o perzistenci nádoru po provedené konizaci byl stanoven objem nádoru na základě upřesnění jeho uložení dopplerovským energetickým mapováním. Infiltrace parametrií byla popsána v případě porušení pericervikální hyperechogenní fascie obklopující děložní hrdlo a při šíření většinou hypoechogenních nádorových prominencí směrem do parametriálního tuku. K odlišení hypoechogenních cervikálních cévních pletení od parametriální infiltrace byl využíván doppler.

Statistické zpracování

Senzitivita, specificita, pozitivní a negativní prediktivní hodnoty a přesnost obou zobrazovacích metod byly stanoveny pro detekci přítomnosti nádoru, pro diagnostiku reziduálních nádorů nebo nádorů o malém objemu (≤ 1 cm³) a pro stanovení parametriální infiltrace. 95% konfidenční interval pro jednotlivé statistické hodnoty byl vypočítán metodou podle Cloppera a Pearsona [9]. Pro srovnání přesnosti mezi oběma zobrazovacími metodami byl využíván McNemarův test [21]. Pro porovnání výsledku naměřeného objemu zvolené zobrazovací metody (TRUS, MR) s histopatologickým nálezem byl použit lineární regresní model [22].

VÝSLEDKY

Celkem bylo do studie zahrnuto 120 pacientek. Vstupní kritéria nesplnilo 25 pacientek z následujících důvodů: vyšší stadium onemocnění (22), nesouhlas s operací (1), špatný celkový stav (2). Podmínky pro zařazení do studie byly splněny u 95 pacientek, které byly vyšetřeny oběma zobrazovacími metodami (MR, TRUS) a u kterých byl následně proveden adekvátní chirurgický výkon – prostá extrafasciální hysterektomie (2), radikální hysterektomie (78) nebo radikální trachelektomie (15). Charakteristika souboru je uvedena v tabulce 1. Celkem u 36 pacientek byla provedena diagnostická konizace před definitivním chirurgickým řešením. U těchto pacientek nebyl v 53 % nalezen reziduální nádor. V celé kohortě pacientek byl diagnostikován ve 23 % (u 22 pacientek) nádor o malém objemu (≤ 1 cm³). Pouze u 6 pacientek byla v definitivním histopatologickém preparátu zastižena infiltrovaná parametria (6,4 %).

Objemy naměřené magnetickou rezonancí, transrektálním ultrazvukem a histopatologem jsou uvedeny v tabulce 2.

Nádorová tkáň byla zastižena v definitivním preparátu u 76 pacientek (80 %). U 19 pacientek, u kterých byla před definitivní operací provedena konizace, již nebyla zastižena reziduální nádorová tkáň v histopatologickém preparátu. TRUS správně identifikoval přítomnost nádoru u 71 ze 76 pacientek s nádorem a dosáhl přesnosti 93,68 %. V diagnostice nádorů 1 cm³ a menších dosáhl TRUS přesnosti 90,53 %. MR správně identifikovala přítomnost nádoru s přesností 83,16 % a nádory o velikosti 1 cm³ a méně zobrazila s přesností 81,05 % (tab. 3).

Korelace mezi závislou proměnnou (objemem naměřeným magnetickou rezonancí nebo transrektálním ultrazvukem) a nezávislou proměnnou (histopatologickým objemem) jsou uvedeny v grafu lineární regresní křivky (graf 1). Volumometrie nádoru naměřená transrektálním ultrazvukem koreluje mnohem přesněji s nezávisle stanoveným objemem nádoru (histopatologický nález) ve srovnání s magnetickou rezonancí.

Postižení parametrií bylo zjištěno histopatologem pouze u 6 pacientek. U těchto pacientek MR neidentifikovala infiltraci ve třech případech a dosáhla falešné negativity 50 %. TRUS nezobrazil přítomnost infiltrace parametrií u 1 z postižených pacientek a dosáhl falešné negativity 16,67 %. Naopak MR falešně pozitivně popsala infiltraci parametrií u 2 případů, zatímco TRUS nenadhodnotil šíření do parametrií v žádném případě (tab. 4). Topografie správně diagnostikovaných postižených parametrií stanovených zobrazovací metodou odpovídala vždy histopatologickému nálezu.

Stadium onemocnění bylo ve srovnání s definitivním histopatologickým stagingem (pT) nesprávně hodnoceno transrektálním ultrazvukem ve 4 případech (velikost nádoru – 3, parametria – 1) a magnetickou rezonancí v 9 případech (velikost nádoru – 4, parametriální infiltrace – 5).

Rozdíl v přesnosti stanovení přítomnosti reziduálního nádoru po provedené konizaci transrektálním ultrazvukem ve srovnání s magnetickou rezonancí byl statisticky významný (P ≤ 0,006). Podobně i v detekci malých nádorů (≤ 1 cm³) byl TRUS přesnější metodou než MR (P ≤ 0,049). Srovnání přesnosti stanovení parametriální infiltrace transrektálním ultrazvukem a magnetickou rezonancí nedosáhlo statistické významnosti (P ≤ 0,219). Přesnost měření nebyla ovlivněna habitem pacientek (BMI – body mass index).

DISKUSE

Uvedená prospektivní studie se zabývá přínosem ultrazvukového vyšetření ve stagingu časných stadií ZN děložního hrdla. Práce je prioritní velikostí souboru (95 pacientek) s časným stadiem onemocnění, počtem pacientek s malým objemem nádoru (23 %) a pacientek po předchozí konizaci (38 %). V podskupině žen po konizaci již v 53 % případů nebyl přítomen reziduální nádor v definitivním preparátu. Studie srovnávala data získaná při transrektálním ultrazvukovém vyšetření (TRUS), magnetické rezonanci (MR) a histopatologickém vyšetření. TRUS byl přesnější metodou než MR v identifikaci reziduálních nádorů po konizacích, v identifikaci malých nádorů ≤ 1 cm³ (90,5 % vs. 81 %) a v měření objemu nádoru.

MR je současnosti považována za zlatý standard při stagingu časných stadií karcinomu děložního hrdla. V minulosti byla využití MR věnována dostatečná pozornost. Přesnost stanovení velikosti nádoru (+/– 0,5 cm) magnetickou rezonancí ve srovnání s histopatologickým nálezem se pohybovala kolem 70–93 % [16, 26]. Podobně vysoká byla i přesnost stanovení infiltrace parametrií s negativní prediktivní hodnotou 95 %. Naopak pozitivní prediktivní hodnota MR v hodnocení parametriální infiltrace byla poměrně nízká (67 %). Publikovaná data jsou v souhlasu s výsledky naší práce, ve které pozitivní prediktivní hodnota v hodnocení postižení parametrií dosáhla pouze 60 %. Příčinou je zejména obtížné odlišení reaktivních změn od nádorové infiltrace. Je však nutné zdůraznit, že výsledky naší práce jsou velmi limitované malým počtem žen s invazí nádoru do parametrií.

Dosud publikovaná data o využití ultrazvukového vyšetření ve stagingu ZN děložního hrdla jsou ve srovnání s MR velmi omezená a pocházejí převážně ze začátku 90. let. V posledních deseti letech byla upřednostňována magnetická rezonance, zejména z důvodu lepšího tkáňového rozlišení. Technické možnosti ultrazvuku jsou však v současnosti nesrovnatelné s 90. léty.

Zatímco v perinatologii je ultrazvuk základní vyšetřovací metodou, v gynekologii, resp. v onkogynekologii, se teprve začíná prosazovat mezi obligatorní stagingové metody.

Na téma využití transrektálního ultrazvuku byly publikovány studie z oblasti urologie a gastroenterologie. Nejnovější studie potvrdily vyšší přesnost TRUS ve srovnání s MR ve stagingu karcinomu prostaty i rekta [12, 20].

Výhodou transrektálního přístupu ve srovnání s transvaginálním je přesnější vizualizace parametrií, detekce infiltrace pochvy a stěny rekta. Transvaginální vyšetření je navíc spojeno s rizikem krvácení z exofyticky rostoucích nádorů. Jedinou výhodou transvaginálního vyšetření je možnost funkční zkoušky infiltrace stěny močového měchýře nádorem na základě jeho posunlivosti proti děložnímu hrdlu [17, 19]. Ve shodě s dalšími autory [3] jsme na limitovaném podsouboru pacientek potvrdili vysokou přesnost transrektálního ultrazvuku v hodnocení postižení parametrií a na základě širších klinických zkušeností navrhli ultrazvukový grading infiltrace parametrií (tab. 5). Tato problematika bude předmětem jiné studie.

Pokud jde o využití dopplerovského vyšetření v detekci ZN děložního hrdla, byla doposud publikována pouze omezená data [7, 28, 30]. Zobrazení pomocí doppleru je neinvazivní metoda, která umožňuje zobrazit nádorovou vaskularizaci i v malých nádorech. V naší práci byl nádor detekován energetickým dopplerem u 94,7 % pacientek. Po vyloučení pacientek s nádorem menším než 2 mm, u kterých ještě nejsou přítomny novotvořené cévy, byly nádorové cévy zastiženy v 98 % případů ve shodě s Alcazarovou publikovanou studií [1]. Mapování nádorových cév energetickým dopplerem nám umožnilo dosáhnout vyšší přesnosti ve stanovení přítomnosti, uložení i velikosti nádoru ve srovnání s magnetickou rezonancí. Podobně s vyšší přesností ve srovnání s MR byly zobrazeny také malé nádory a perzistující nádory v terénu postbioptických změn.

Přesné stanovení velikosti nádoru a jeho šíření umožnilo přesné určení stadia onemocnění u většiny pacientek. Stadium stanovené transrektálním ultrazvukem se neshodovalo s patologickým stagingem pouze ve 4 případech, u magnetické rezonance došlo k neshodě v 9 případech.

ZÁVĚR

Naše práce je první studií srovnávající na dostatečném počtu pacientek přesnost ultrazvuku a magnetické rezonance v klinickém stagingu u pacientek s časným stadiem karcinomu děložního hrdla. Výsledky prokázaly vysokou spolehlivost ultrazvuku v měření objemu nádoru a v identifikaci reziduálního nádoru u pacientek po předchozí konizaci. Získaná data ukazují i přesnost ultrazvuku v hodnocení invaze nádoru do parametrií, limitací je však malý počet případů.

MUDr. Fischerová Daniela, Ph.D.

Onkogynekologické centrum

Gynekologicko-porodnická klinika VFN a 1. LF UK

Apolinářská 18

128 00 Praha 2

e-mail: daniela.fischerova@seznam.cz