Ochorenia štítnej žľazy matky a vrodené vývojové chyby plodu

Souhrn

Cíl:
Cílem autorů bylo tyreologicky vyšetřit a porovnat matky, kterým se narodilo dítě s velkou vrozenou vývojovou vadou (VVV) a matky, kterým se narodil zdravý novorozenec.

Typ studie:
Jednorázová průřezová studie.

Název a sídlo pracoviště:
III. interní klinika FN LP, Košice.

Metodika:
Vyšetřili jsme 43 matek, kterým se narodilo dítě s VVV a 76 matek s fyziologickými novorozenci. Vyšetřovací protokol zahrnoval důkladné anamnestické a základní fyzikální vyšetření, ultrazvukové vyšetření štítné žlázy, stanovení fT₄, TSH a anti-TPO protilátek a porovnání porodní délky a hmotnosti novorozenců. Výsledky byli zpracovány statisticky pomocí programů StatsDirect 2.6.2 a MS Excel 2000.

Výsledky:
Celkový objem štítné žlázy byl signifikantně vyšší ve skupině s VVV než v kontrolní skupině (p<0,001). Porodní hmotnost i porodní délka byly ve skupině s VVV signifikantně nižší než v kontrolní skupině (p<0,0001 a p<0,001). Rozdíly mezi ostatními sledovanými parametry nebyly statisticky významné.

Závěr:
Choroby štítné žlázy matky se pravděpodobně spolupodílejí na vzniku VVV novorozenců, i když přímá asociace mezi autoprotilátkami proti štítné žláze a vznikem vrozených malformací dosud nebyla popsána.

Klíčová slova:
štítná žláza, vrozené vývojové vady, autoprotilátky

ÚVOD

Vrodené vývojové chyby (VVCH) sú anatomické defekty, chromozómové aberácie a iné genetické choroby prítomné pri narodení. Ako veľké kongenitálne malformácie sú definované chyby, ktoré vedú k smrti alebo výrazne ovplyvňujú funkcie alebo vzhľad novorodenca. Malé VVCH nie sú funkčne významné, môžu však signalizovať prítomnosť genetického defektu [7].

Príčiny mnohých VVCH nie sú známe. Genetické faktory a niektoré vplyvy prostredia (xenobiotiká, infekcie matky a pod.) sa podieľajú na vzniku kongenitálnych malformácií asi v 30-40 %. To znamená, že 60-70 % vrodených chýb vzniká bez jasnej kauzálnej príčiny, alebo ich príčinu zatiaľ nepoznáme. Avšak to, že niektoré VVCH vznikajú vplyvom prostredia, znamená, že je možné im zabrániť primárnou prevenciou (napr. vylúčenie teratogénnych liekov počas gravidity, očkovanie proti rubeole, zvýšený prívod folátu a pod.) Z ochorení matky sú to rôzne infekčné, imunologické, metabolické endokrinologické a iné ochorenia. Z endokrinologických príčin sú na prvom mieste ochorenia štítnej žľazy a najčastejšie z nich sú autoimunitné tyreopatie.

Výskumná štúdia D. A. Nageyho a spol., prezentovaná v januári 2002 na stretnutí Society for Maternal-Fetal Medicine v New Orleans, poukazuje na signifikantne zvýšený výskyt rôznych vrodených anomálií a defektov u detí žien s chorobami štítnej žľazy. Sú popisované defekty srdca, mozgu, obličiek, rázštepy pier, podnebia a anomálie prstov. V štúdii zameranej na detekciu vrodených defektov vyšetrili 101 žien s tyreoidálnymi, hlavne autoimunitnými ochoreniami, ktoré sa manifestujú hypertyreózou alebo hypotyreózou. U 21 detí týchto žien boli prítomné závažné vrodené defekty na úrovni kardiálneho, renálneho a mozgového postihnutia, ako aj iné ochorenia, napríklad vpáčený hrudník, nadpočetné prsty, rázštep pier a podnebia a deformity ucha. Dva plody zomreli pred narodením. Deti žien s hypotyreózou mali častejší výskyt udávaných defektov a deformít ako deti žien s hypertyreózou [21].

Autoimunitné ochorenia štítnej žľazy a vrodené vývojové chyby

Asociácia medzi koncentráciami autoprotilátok proti štítnej žľaze u matky a vznikom vrodených vývojových chýb plodu zatiaľ nebola jasne dokázaná, aj keď bol jasne dokázaný zvýšený počet potratov u matiek s pozitivitou autoprotilátok proti štítnej žľaze. Pri týchto ochoreniach ide spravidla aj o porušenú funkciu štítnej žľazy matky, a to tak v zmysle hypotyreózy, ako aj hypertyreózy [20].

Nie je vylúčená ani možnosť, že tyreoidálne protilátky sú markerom zatiaľ nedefinovaného generalizovaného stavu „zvýšenej autoimunity“ namierenej proti fetoplacentárnej jednotke. Táto možnosť je podporená nálezom zvýšeného počtu CD 5/20 (cluster of differentiation – diferenciačná skupina) pozitívnych B buniek u žien s opakovanými potratmi oproti ženám s normálnym priebehom gravidít ev. jedným potratom. Navyše, u žien s opakovanými potratmi sa našiel vyšší počet endometriálne uložených T-lymfocytov, ktoré produkovali menšie množstvá interleukínu-4 (IL-4) a interleukínu 10 (IL-10) a zvýšené množstvá interferónu γ [19].

Gravidita môže byť obdobím prvej manifestácie autoimunitnej tyreopatie, pričom sa však priebeh autoimunitných ochorení v gravidite môže zmierňovať, alebo naopak zhoršovať. Organizmus matky sa prispôsobuje „cudziemu tkanivu“ placenty, ktorá obsahuje 50 % otcovských génov. Zmeny v materskom imunitnom systéme, ktoré umožňujú úspešnú implantáciu fetálneho alograftu, zatiaľ neboli definitívne identifikované, avšak faktory vedúce k vzniku imunotolerancie môžu mať za následok zlepšenie klinických príznakov autoimunitných ochorení v gravidite. Často ale dochádza k exacerbácii autoimunitného ochorenia v skorom postpartálnom období.[9] Podľa dostupných údajov vzniká riziko poškodenia plodu pri hypotyreóze i hypertyreóze matky a dokonca aj eutyreoidné matky s pozitívnymi autoprotilátkami majú zvýšené riziko vzniku malformácie plodu alebo skorého pôrodu. Boli popísané aj VVCH u matiek užívajúcich tyreostatiká [1].

Abalovich a spol. sledovali 150 gravidít žien s primárnou hypotyreózou. 51 tehotenstiev (34 %) prebiehalo za hypotyreóznych podmienok – 16 pacientiek malo zjavnú hypotyreózu, 35 subklinickú, 99 gravidít prebiehalo za eutyreoidných podmienok. Neadekvátna liečba tyroxínom viedla k 60% potratovosti v skupine pacientiek so zjavnou hypotyreózou a 71,4 % potratov bolo u pacientiek so subklinickou hypotyreózou. Osem novorodencov (štyria z nich boli prematúrni) malo kongenitálne malformácie (6,3 %) a štyria (3,15 %) zomreli [1].

Matky s hypotyreózou alebo pozitivitou anti-TPO protilátok majú vyššie riziko skorého (<37 týždňov), alebo veľmi skorého (<32 týždňov) pôrodu. Stagnaro-Green a spol. spätne vyšetrili sérum 124 matiek so skorým alebo veľmi skorým pôrodom a náhodne vybratých 124 matiek s pôrodom v termíne. Vo všetkých sérach bola vyšetrená koncentrácia TSH, protilátky proti tyreoperoxidáze a protilátky proti tyreoglobulínu. Pacientky s vyššími koncentráciami TSH mali trojnásobne vyššie riziko veľmi skorého pôrodu ako pacientky s normálnymi koncentráciami TSH. Pacientky s pozitívnymi autoprotilátkami vykazovali dvojnásobne vyššie riziko veľmi skorého pôrodu. Autori nenašli signifikantné rozdiely v koncentráciách autoprotilátok v kontrolnej skupine a v skupine so skorým pôrodom [17, 18].

Prevalencia hypertyreózy v tehotenstve je približne 0,1-0,2 %, pričom z veľkej časti je jej príčinou Gravesova-Basedowova choroba. Iné príčiny hypertyreózy v gravidite sú zriedkavé. Bolo dokázané, že ľudský choriongonadotropín (human choriongonadotropin – hCG) má slabú tyreo-aktivačnú schopnosť. Okrem zhoršenia hypertyrózy u pacientiek s trofoblastickými tumormi a vysokými koncentráciami hCG sa zdá, že choriongonadotropín môže mať určitý vplyv na štítnu žľazu aj počas normálneho tehotenstva a vplyv na vznik hyperemesis gravidarum [5].

U matiek s Gravesovou-Basedowovou chorobou bol popísaný vyšší výskyt potratov, mola hydatidosa a vrodených vývojových chýb. Pri vysokých koncentráciách stimulujúcich autoprotilátok v sére matky môžu tieto prechádzať placentou a viesť k hypertyreóze plodu [14, 15].

Tyreostatiká takisto prechádzajú fetoplacentárnou bariérou a môžu spôsobiť hypotyreózu a vrodenú strumu plodu. Japonskí autori popisujú prípad hydropsu a strumy hypotyreózneho plodu, spojených s viacerými vývojovými chybami (vezikovaginálna fistula, análna stenóza, bilaterálna pyelektázia a polydaktília) u matky liečenej propyltiouracylom. Intraamniotická liečba levotyroxínom viedla k regresii hydropsu, zmenšeniu strumy a k pôrodu eutyreoidného plodu bez strumy a hydropsu v 27. týždni tehotenstva [10, 12].

Boli popísané aj dva prípady atrézie pažeráka a tracheoezofagálnej fistuly u novorodencov matiek, ktoré užívali metimazol počas celého priebehu gravidity. Obe matky boli počas tehotenstva pri liečbe eutyreoidné a u oboch sa vyvinul polyhadramnión v 3. trimestri gravidity (33. a 34. týždeň). Obaja novorodenci zomreli v prvom týždni. Nekropticky boli potvrdené vrodené vývojové anomálie a normálne lokalizovaná zväčšená štítna žľaza [13].

Ochorenia štítnej žľazy vyskytujúce sa v gravidite sú v zásade rovnaké ako mimo tohto obdobia (tab.1).

V našej práci sme sa zamerali na autoimunitné ochorenia štítnej žľazy matky, a to za eutyreoidných podmienok, alebo vyúsťujúcich do hypotyreózy či hypertyreózy a na ich vplyv na vznik vrodených malformácií plodu.

SÚBOR A METODIKA

Spolu sme vyšetrili 119 matiek s priemerným vekom 31,94 Ī 6,34 rokov – 43 matiek s novorodencami s vrodenou vývojovou chybou (skupina chorôb označených písmenom Q podľa Medzinárodnej klasifikácie chorôb) a 76 matiek so zdravými novorodencami ako kontrolnú skupinu. Všetky matky pochádzali z Košíc a z ich blízkeho okolia a u žiadnej z vyšetrených žien sme anamnesticky nezistili závažné ochorenia pred ani v priebehu gravidity. Vyšetrenia a odbery materiálu boli realizované na I. internej klinike FN LP a LF UP JŠ v Košiciach. Biochemické analýzy zabezpečovalo RIA laboratórium v Košiciach. Získané údaje boli štatisticky spracované na Ústave lekárskej informatiky UP JŠ v Košiciach. Pred zaradením do súboru podpísali všetky pacientky informovaný súhlas. Vyšetrovací protokol zahŕňal dôkladnú osobnú a rodinnú anamnézu a základné fyzikálne vyšetrenie, štandardné ultrazvukové vyšetrenie štítnej žľazy (Esaote Technos MPX 7,5 MHz lineárnou sondou), stanovenie fT₄ (IRMA - Immunotech), TSH (IRMA - Immunotech), anti-TPO (IRMA - Diagnostic Systems Laboratories) a porovnanie pôrodnej hmotnosti a dĺžky novorodencov. Výsledky boli spracované štatisticky pomocou programov StatsDirect 2.6.2 a MS Excel 2000.

VÝSLEDKY

Pri porovnaní matiek s novorodencami narodenými s morfologickými vrodenými vývojovými chybami oproti matkám so zdravými novorodencami sme zistili:

Anamnestická analýza: Z anamnestických údajov bol zistený signifikantne častejší výskyt ochorení štítnej žľazy, ktoré boli príčinou hypotyreózy, v skupine matiek s deťmi s VVCH oproti kontrolnej skupine. Výskyt fajčiarok bol rovnako signifikantne vyšší v skupine matiek s novorodencami s VVCH.

Fyzikálne vyšetrenie: Ani v jednej zo skupín nebola palpačne zistená struma, ani iné závažnejšie odchýlky.

USG štítnej žľazy: Pri porovnávaní veľkosti štítnej žľazy, zistenej pri ultrazvukovom vyšetrení, sme zistili signifikantne väčší objem štítnej žľazy v skupine matiek s plodmi s VVCH (15,53 Ī 3,84 vs. 8,30 Ī 2,91 ml), (p<0,001) (graf 1).

Analýza výsledkov laboratórnych parametrov (TSH, fT₄, anti-TPO): Matky s plodmi s VVCH nemali signifikantný rozdiel v koncentráciách TSH oproti matkám so zdravými novorodencami (1,59 Ī 1,37 vs. 1,47 Ī 1,32 mIU/l, p=0,2). Rovnako, ani koncentrácie fT₄ neboli štatisticky významne rozdielne pri porovnaní skupiny matiek s novorodencami s kongenitálnymi malformáciami a kontrolnou skupinou (14,36 Ī 5,54 vs. 14,42 Ī 3,31 pmol/l, p=0,1). Koncentrácie anti-TPO protilátok taktiež neboli signifikantne rozdielne pri porovnávaní týchto dvoch skupín (23,91 Ī 7,77 vs. 18,73 Ī 7,84 IU/ml, p=0,09).

Pôrodné parametre: Pôrodná hmotnosť bola štatisticky významne nižšia v skupine matiek s VVCH (3270 Ī 397,55 vs. 3720,0 Ī 419,8 g, p<0,0001) (graf 2).

Pôrodná dĺžka bola taktiež signifikantne menšia v skupine s VVCH (48,95 Ī 1,73 vs. 50,171 Ī 1,22, p=0,001) (graf 3).

DISKUSIA

Tehotenstvo je komplexný fyziologický stav, v ktorom prebieha rada hormonálnych a metabolických zmien. Predstavuje obdobie v živote ženy charakterizované početnými zmenami vo viacerých orgánových systémoch. Navyše, na niektoré orgány sú v gravidite kladené zvýšené nároky. Takýmto orgánom je aj štítna žľaza. Zmeny funkcií v gravidite zahŕňajú vzostup sérového TBG, celkových tyreoidálnych hormónov, vzostup klírensu jódu, zvýšenú produkciu a obrat tyroxínu [2].

Ochorenia štítnej žľazy sú najčastejšími endokrinopatiami a podľa niektorých údajov postihujú takmer tretinu európskej populácie a sú asi päťkrát častejšie u žien ako u mužov, pričom veľmi často postihujú ženy vo fertilnom veku.

Poruchy štítnej žľazy sú najčastejšie vyskytujúce sa endokrinopatie v tehotenstve. Spektrum ochorení štítnej žľazy v gravidite sa v podstate neodlišuje od ochorení vznikajúcich mimo tohto obdobia. Klinický priebeh niektorých z nich však môže byť tehotenstvom modifikovaný, a to tak v zmysle zlepšenia, ako aj zhoršenia. Niektoré tyreopatie sú ale asociované s tehotenstvom alebo s popôrodným obdobím, alebo sa v tomto období prvýkrát manifestujú (zvýraznenie jódového deficitu, popôrodná tyreoiditída a pod.) [3].

Hormóny štítnej žľazy sú nevyhnutné pre správny vývoj plodu, najmä vývoj CNS a diferenciáciu iných tkanív. Plod je prakticky počas celého tehotenstva závislý od transplacentárneho prísunu tyreoidálnych hormónov od matky. Preto sú ochorenia štítnej žľazy matky často spojené s rôznymi fetopatiami a poruchami v postpartálnom období [4, 22].

Autoimunitné ochorenia štítnej žľazy patria medzi najčastejšie autoimunitné ochorenia vôbec. Radia sa medzi orgánovo špecifické autoimunitné choroby s polyfaktoriálnym a polygénovým základom.

Už dávnejšie je známa asociácia medzi niektorými autoimunitnými ochoreniami matiek a vyššou incidenciou VVCH u ich detí. Najviac referencií je o asociácii diabetes mellitus 1. typu matiek so zvýšeným rizikom narodenia poškodeného dieťaťa. Aj keď sa zdá, že najväčšiu úlohu v teratogenéze zohráva prolongovaná hyperglykémia matky, uvažuje sa aj o spoluúčasti iných faktorov, vrátane autoagresívnych protilátok [16].

Autoimunitné ochorenia štítnej žľazy sú podľa viacerých štúdií asociované s vyšším výskytom kongenitálnych malformácií. Aj v tomto prípade je diskutabilný priamy podiel antityreoidálnych protilátok na vznik extratyreoidálnych vrodených vývojových chýb [6].

Okrem podielu autoprotilátok je pravdepodobné, že sa na tejto situácii podieľa aj sprievodná hypotyreóza matky, ktorá vedie k zvýšenej morbidite a mortalite novorodencov. Ťažká hypotyreóza vedie často až k poruchám fertility, ľahšie formy hypotyreózy, alebo nedostatočne substituovaná hypotyreóza matky počas gravidity sú tiež spojené s vyššou prevalenciou vrodených vývojových chýb. Pritom značná časť hypotyreóz žien v gravidite je zapríčinená autoimunitným ochorením štítnej žľazy.

Štúdie, ktoré porovnávali eutyreoidné pacientky s prítomnými autoprotilátkami so zdravými ženami, popisujú častejší výskyt potratov, skorých aj veľmi skorých pôrodov a vrodených malformácií novorodencov u žien s pozitívnymi autoprotilátkami [17].

Hypertyreóza v gravidite vzniká väčšinou na podklade Gravesovej-Basedowovej choroby. Iné príčiny hypertyreózy v gravidite sú pomerne vzácne, aj keď za niektorých okolností sa môže prejaviť tyreoaktivačná aktivita vysokých koncentrácií hCG. U matiek s Graves-Basedowovou chorobou bol popísaný vyšší výskyt potratov, mola hydatidosa a vrodených vývojových chýb. Pri vysokých koncentráciách stimulujúcich autoprotilátok môžu tieto prechádzať fetoplacentárnou bariérou a spôsobovať hypertyreózu plodu. Naopak, pri prevahe inhibičných protilátok proti TSH receptorom, je plod a novorodenec ohrozený vznikom niekedy až ťažkej hypotyreózy [15].

Problematickou zostáva tyreostatická liečba v období gravidity. Tyreostatiká prechádzajú placentou a môžu spôsobovať hypotyreózu plodu a novorodenca. Niektoré štúdie poukazujú aj na priamy teratogénny efekt propyltiouracylu a metimazolu, teda dvoch z najčastejšie používaných tyreostatík. Z tohto hľadiska je cieľom tyreostatickej liečby v gravidite dosiahnuť koncentrácie fT₄ v hornej hranici normy, alebo tesne nad ňou, pri použití čo najmenšej dávky tyreostatík [12, 13, 14].

Pri porovnávaní skupín matiek novorodencov s VVCH a kontrolnej skupiny matiek so zdravými novorodencami sme v našom súbore našli signifikantne väčší objem štítnej žľazy u matiek, ktorým sa narodilo dieťa s vrodenou vývojovou chybou. Rozdiely v koncentráciách TSH, fT₄ ani anti-TPO v týchto skupinách však neboli štatisticky významné.

ZÁVER

Z uvedeného vyplýva, že na vrodených vývojových chybách plodu sa pravdepodobne spolupodieľajú porucha imunity, porucha funkcie štítnej žľazy, a tým aj porucha tvorby hormónov.

Je známa zvýšená prevalencia antityreoidálnych protilátok a zvýšený výskyt tyreopatií u žien (4 až 5násobne viac ako u mužov), a to predovšetkým vo fertilnom veku. Navyše, gravidita je obdobím zvýšených nárokov na funkciu štítnej žľazy. Na základe týchto poznatkov vyplýva opodstatnenosť vyšetrenia štítnej žľazy u všetkých tehotných žien. Úvaha o zavedení skríningového vyšetrenia hormónov štítnej žľazy a stanovenia antityreoidálnych protilátok, predovšetkým anti-TPO počas prvého trimestra gravidity je teda plne opodstatnená. Včasnou diagnostikou nepoznaných tyreopatií a v nadväznosti na to ich správnou liečbou možno prakticky eliminovať závažné poruchy vo vývoji plodu pri autoimunitných ochoreniach štítnej žľazy matky. V súčasnosti sú lepšie dostupné diagnostické vyšetrovacie metódy, ich vyššia citlivosť a výťažnosť, čo umožňuje pomerne spoľahlivo a včas diagnostikovať ochorenia štítnej žľazy, a to aj ich subklinické formy [9].

MUDr. Viola Vargová, PhD.

III. interná klinika FN LP a UP JŠ

Rastislavova 43

040 01 Košice

Slovenská republika

e-mail: viola_mechirova@yahoo.com