Děti narozené po intracytoplazmatické injekci spermie: Faktory neplodnosti, průběh těhotenství a porodu, perinatální období

Souhrn

Cíl studie:
Analýza faktorů neplodnosti, průběhu těhotenství a perinatálního období po intracytoplazmatické injekci spermie (ICSI).

Typ studie:
Prospektivní otevřená průřezová klinická studie.

Pracoviště:
Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol a Sanatorium Pronatal, Praha.

Metodika:
Sledovány byly faktory neplodnosti, průběh těhotenství, perinatální období a údaje o novorozenci u 135 dětí porozených po ICSI z jednočetných a dvoučetných těhotenství a porovnány s populační normou.

Výsledky:
Podíl dětí z vícečetných těhotenství po ICSI je proti spontánně počatým vyšší (31 % proti 1,7 %; p<0,001), stejně jako celkový podíl porodů císařským řezem (31 % versus 17,8 %; p<0,001). V perinatálním období se vyskytl problém u 21,5 % novorozenců (18 z 42 dvojčat, 12 z 93 u jednočetných gravidit; p<0,001). Komplikace provázely 50,9 % těhotenství.

Závěry:
Při vzájemném srovnání jednočetných a dvoučetných těhotenství v populaci a u dětí počatých po ICSI se gestační věk, porodní hmotnost a porodní délka neliší. Komplikace v těhotenství a v perinatálním období jsou však u dětí počatých po ICSI častější.

Klíčová slova:
ICSI, faktory neplodnosti, průběh těhotenství, perinatální období

ÚVOD

Mimotělní oplodnění (IVF) je účinnou metodou léčby u některých poruch plodnosti. V Evropě se nyní každoročně rodí přibližně 300 000 dětí počatých po konvenční IVF nebo po intracytoplazmatické injekce spermie (ICSI) [1]. Metoda ICSI se používá od roku 1991 [16]. Nyní představuje ICSI 50-60 % těhotenství po IVF, v ČR se po ICSI narodí 1500–1800 dětí/rok.

Metoda ICSI je proti klasické IVF invazivnější, navíc embryolog vybírá a do oocytu injektuje jednu spermii, a tím odpadá přirozený výběr [15, 22, 24, 25, 26]. Rizika spočívají v možné chemické kontaminaci cytoplazmy oocytu, mechanickém poškození při manipulaci a při nedostatečném vyšetření muže (mikrodelece chromozomu Y) existuje riziko přenosu geneticky vázaných poruch od rodičů [23].

Od počátku je předmětem zájmu bezpečnost ICSI a možná rizika pro zdraví a budoucí plodnost potomků [7, 8, 12, 14, 17, 18, 19, 20, 30].

Proti spontánnímu početí prokázaly některé studie po konvenční IVF i po ICSI nižší porodní hmotnost a častější nezralost, zejména u vícečetných těhotenství [10, 11]. Hlavní důvod nespočívá v metodice IVF a ICSI, ale ve vyšším výskytu vícečetných těhotenství po asistované reprodukci. Předpokládá se účast dalších faktorů v těhotenství dysfertilních párů.

Dětí narozených po ICSI přibývá. Nově založený Národní registr údajů o asistované reprodukci (AR) je zatím neúplný a neumožňuje porovnat naše výsledky s konvenční IVF.

Cílem sdělení je analýza faktorů neplodnosti, průběhu těhotenství, perinatálního období a porodu a údajů o novorozencích počatých po ICSI a jejich porovnání s populací.

SOUBOR A METODIKA

Sledovaná skupina

Dopisem jsme oslovili (náhodný výběr) 180 párů v minulosti úspěšně léčených pro poruchu plodnosti metodou ICSI s použitím vlastních gamet v Sanatoriu Pronatal, Praha. K vyšetření se dostavilo 61 % (párů 110), nereagovalo 28 %, změna adresy nastala (dopis nedoručen) u 9 %, v 1 % rodina vyšetření odmítla, zbývající 1 % rodin sice projevilo zájem, ale k vyšetření se nedostavilo.

Jednorázové vyšetření proběhlo na Pediatrické klinice FN Motol, Praha. Výzkumný tým tvořili pediatr, klinický genetik, odborník pro reprodukční medicínu a klinický antropolog.

V otevřené průřezové klinické studii jsme v projektu podpořeném IGA MZČR 8118-8/4 NR v období let 2004 2006 vyšetřili 135 dětí (59 dívek, 76 chlapců) ve věku 5,2 Ī 2 roky (medián 5,9; rozmezí 0,3-9,5 r.) počatých po intracytoplazmatické injekci spermie. Děti se narodily v období let 1997-2006. Z jednočetných těhotenství bylo 93 dětí, z dvojčat 42 (31 %) probandi. Z celkového počtu 114 gravidit bylo 21 (18,4 %) dvoučetných (2 páry monozygotní a 19 párů dizygotních dvojčat). Ve studii bylo celkem 110 rodičovských párů. Z nich tři páry mají ve studii více dětí (dva páry mají děti z dvou různých jednočetných gravidit a jeden pár má 1 dítě z jednočetné gravidity a dvojčata).

Protokol studie

V úvodním pohovoru získal pediatr od rodičů údaje pro standardizovaný strukturovaný dotazník a provedl základní somatické vyšetření dítěte. Informace o novorozenci, zdravotním stavu a tělesném vývoji byly zjištěny ze Zdravotního a očkovacího průkazu dítěte a mladistvého.

Podrobnosti o léčbě rodičů v centru asistované reprodukce a postupech spojených s ICSI byly získány ze zdravotnické dokumentace příslušného centra.

Sledované okruhy podle standardizovaného dotazníku uvádíme v tabulce (tab. 1).

Kontrolní skupina: K porovnání s populací jsme použili údaje z Národních zdravotních registrů Ústavu zdravotnických informací a statistiky ČR (ÚZIS): Národní registr rodiček, novorozenců, potratů, hospitalizovaných [29] a data kontrolního souboru shromážděného pro diplomovou práci Katedry antropologie PřF UK [9].

Studie byla schválena etickou komisí, rodiče vyjádřili s účastí písemný informovaný souhlas.

Statistické hodnocení

Pro srovnaní dvou výběrů byl použit t-test pro spojité veličiny a χ² test pro srovnání dvou multinomických rozložení a F-test na srovnání dvou Poissonových rozložení; χ² test dobré shody byl použit na srovnání výběru s populací.

VÝSLEDKY

Socio-demografické údaje

V našem souboru žije 38 % rodin v hlavním nebo krajském městě, 43 % v okresním nebo menším městě a 19 % na venkově. Rodina je úplná v 95,4 %, rozvedená v 4,6 %. Finanční situaci pokládá za vyhovující 89 % rodin.

Další údaje uvádí tabulka (tab. 2). Většina rodičů má střední stupeň vzdělání s maturitou. Vzdělání matek je srovnatelné s populací v roce 2005, otcové mají vzdělání vyšší.

Doba léčby neplodnosti je u rodičovských párů 0,5-15 roků (medián 4). Většina matek (78 %) byly primipary. U 19,9 % primipar skončily předchozí 1-2 gravidity se současným partnerem spontánním potratem. Většina starších dětí u sekundipar a tercipar byla počata spontánně v předchozím manželství.

Věk matek byl při narození dítěte zařazeného ve studii 31,2 Ī 4,2 roků (průměr Ī SD) a při narození prvního dítěte 30,7 Ī 4,3. To je významně více i po adjustaci na paritu (průměrný věk české matky: 28,1 roku; při narození prvního dítěte v roce 2005: 26,6 roku; p<0,001) [9, 29]. Věk otců 34,3 Ī 5,4 roků je též vyšší než u kontrolního souboru: 30,4 Ī 6,2 (p<0,001) [9].

Faktory neplodnosti, postupy v rámci ICSI, vyšetření v těhotenství

Podle očekávání převažoval mužský faktor neplodnosti (graf 1), definovaný podle současně platných WHO kriterií. Pomocí spermií získaných z ejakulátu bylo dosaženo 110/114 těhotenství, 3krát byl proveden odběr při testikulární extrakci (TESE) a 1krát aspirací z nadvarlete (MESA). Pouze v 1 případě byla použita rozmražená embrya.

Selektivní redukce vícečetné gravidity byla provedena v 5 případech (3krát se po redukci 3/2 narodila dvojčata, 1 chlapec po redukci 3/1 a další chlapec po redukci 2/1). Všechny děti narozené po selektivní redukci jsou zdravé.

Děti z vícečetných těhotenství jsou proti jednočetným starší 5,8 Ī 1,8 r. versus 4,9 Ī 2,1 r. (p=0,01). Vícečetných těhotenství tedy v průběhu let ubylo.

Amniocentéza s normálním nálezem byla provedena u 49 % těhotenství, od roku 2000 se počet amniocentéz snižoval. Jiné metody invazivní prenatální genetické diagnostiky nebyly provedeny.

Rizikové faktory a komplikace v těhotenství

Kouření matek v těhotenství se shoduje s kontrolním souborem (6,4 % proti 7 %) [9]. Pro konzumaci alkoholu nejsou srovnatelné referenční údaje. Abúzus drog negovaly všechny matky. Mezi otci bylo 33,6 % kuřáků (tab. 2).

Před otěhotněním se 4 ženy léčily pro chronické onemocnění (1x asthma bronchiale, 3x autoimunitní onemocnění štítné žlázy). Během těhotenství bylo léčeno 10 žen (4 pokračovaly v léčbě chronického onemocnění, 2 měly gestační diabetes mellitus, 2 prodělaly těžší virové onemocnění dýchacích cest v počátku těhotenství, 2 měly antihypertenziva při gestóze).

Komplikace nastaly celkem u 50,9 % (58 ze 114) těhotenství (44 z 93 jednočetných a 14 z 21 dvoučetných). Nejčastější bylo krvácení v těhotenství (13 jednočetných a 8 dvoučetných těhotenství) a hrozící předčasný porod (16 jednočetných a 4 dvoučetná těhotenství). Častá byla kombinace obou komplikací. V porovnání s Národními registry [29] byl výskyt sledovaných komplikací vyšší než v populaci (p<0,001) u jednočetných i dvoučetných gravidit. Kromě krvácení nebyl v naší skupině výskyt komplikací u dvoučetných gravidit vyšší. Placenta previa byla zjištěna jedenkrát v jednočetném těhotenství.

Rizikovým faktorům bylo v době otěhotnění a časné fázi těhotenství vystaveno 5 (4,5 %) matek. Z nich jedna (rentgenová laborantka) má z dvoučetné gravidity chlapce s 2 vrozenými vývojovými vadami (vrozená srdeční vada a skrotální hypospadie) a zdravou dívku.

Vývoj plodu, mechanismus porodu, údaje o novorozenci

U 3 plodů byla ultrasonograficky (USG) zjištěna intrauterinní růstová retardace (IUGR). Dívka z jednočetné gravidity (indukovaný porod ve 30. týdnu) se nyní léčí růstovým hormonem pro závažnou poruchu růstu, u zbývajících dvou dětí se růst postnatálně normalizoval.

Podíl dětí z dvoučetných těhotenství po ICSI 31 % (42 z 135 dětí) je proti spontánně počatým v populaci (1,7 %) významně vyšší (p<0,001).

Spontánní porod záhlavím byl proti běžné populaci méně častý (p<0,01), častější byl císařský řez (SC) (31 % versus 16,8 %; p<0,01) (graf 2). Tento rozdíl souvisí s vyšším zastoupením porodů císařským řezem u vícečetných porodů (graf 3). Pět porodů SC bylo urgentních, 30 plánovaných. Porod koncem pánevním nebo vakuumextrakce nebyly u našeho souboru provedeny, ve 2,6 % (3 porody) byl porod klešťový.

Údaje o gestačním věku uvádí tabulka (tab. 2.). Trvání těhotenství u celé skupiny je významně kratší než v běžné populaci (p<0,001). Podíl předčasných porodů (před 37. týdnem) byl u naší skupiny 13,2 % (proti populaci vyšší; p<0,001). Délka jednočetných těhotenství (39,4 Ī 1,8 týdnů) se nelišila se od kontrolního souboru ani od republikového průměru. U dvojčat bylo těhotenství kratší 36,4 Ī 2,1 (medián 37, rozmezí 32–40), obdobně jako u dvojčat v populaci. Proti běžné populaci je v našem souboru v těhotenství počatých po ICSI vyšší zastoupení žen, které donosí dvojčata do 40. týdne (p=0,034), zároveň je hraničně vyšší výskyt porodů do 32. týdne (p=0,05). Kratší délka gestace je jednoznačně způsobena častějším výskytem vícečetných těhotenství.

Porodní hmotnost byla u celé skupiny 3177 Ī 693 g (chlapci 3315,9 Ī 662,17 g a dívky 2998,4 Ī 697,7g), významně méně než v běžné populaci (p=0,013). Porovnáváme-li porodní hmotnost u dětí počatých po ICSI z jednočetných těhotenství a u dvojčat, nenacházíme rozdíl proti populaci. Porodní délka se v našem souboru neliší (49,6 Ī 3,1 cm) od populační normy. Děti z dvoučetných těhotenství jsou ale proti jednočetným významně menší.

Problémy v perinatálním období se vyskytly u 21,5 % (29 z 135) novorozenců. Nejčastější bylo kříšení a oxygenoterapie na porodním sále (6/135 dětí). Poruchy adaptace mělo 13/135 dětí, časný asfyktický syndrom 8/135 dětí, umělá plicní ventilace byla u 2/135 dětí. Novorozenecký ikterus byl léčen fototerapií u 36/135 dětí. Problémy byly celkově častější u dvojčat (18 z 42 dětí proti 12 z 93 dětí z jednočetných gravidit; p<0,001). Počet dětí s umělou plicní ventilaci se v našem souboru od populace neliší [29]. Apgar score (AS) se podařilo zjistit u 46/135 dětí. V 1. minutě bylo AS proti populaci nižší (medián 9, průměr 8,5 Ī 1,7; p<0,01), v 5. a 10. minutě se již neliší od populace.

DISKUSE

Cílem bylo porovnání sledovaných faktorů v těhotenství a u novorozenců porozených po ICSI s populací, srovnání s konvenční IVF neumožňuje současný stav národní databáze.

Ve skupině dětí počatých po ICSI jsou rodiny z městské populace i z venkova. Většina dětí žije v úplné rodině, obdobně jako v zahraničních studiích [2, 5] Vzdělání rodičů je převážně střední s maturitou. Náš systém vzdělání neumožňuje srovnání se zahraničními autory [2, 5].

Podíl dětí z vícečetných (pouze dvoučetných) těhotenství se v našem souboru v posledních letech cíleně snižoval.

Počet matek s rizikovými faktory a léčbou v těhotenství je srovnatelný s jinými studiemi [2, 5].

Komplikace v těhotenství po ICSI (zvláště krvácení a hrozící předčasný porod) jsou proti populaci častější, bez ohledu na četnost těhotenství. Velké zahraniční studie analyzovaly pouze jednočetné gravidity a sledované parametry nebyly zcela srovnatelné s naší studií. Bonduelle et al. [5] i u jednočetných nachází proti spontánnímu početí po ICSI (též po IVF) významně více těhotenských komplikací. Výskyt komplikací je ovšem proti našemu souboru nižší. Těhotenství bylo proti populaci častěji ukončeno císařským řezem, převážně u dvoučetných těhotenství. Výkon byl většinou plánovaný. V zahraničních studiích je podíl porodů císařským řezem shodný s jednočetnými graviditami v naší studii (a neliší se od konvenční IVF). Proti naší populaci ale uvádějí více císařských řezů po spontánním početí [2, 5].

Neonatální morbidita postihla 21,5 % novorozenců. U jednočetných těhotenství (12,9 % dětí) byl výskyt shodný s jinými autory [5]. Vyšší morbiditu po ICSI uvádí proti spontánně počatým dětem [2, 27] a obecně po IVF i jiní autoři [3, 13, 27]. V našem souboru měly častěji problémy děti z dvoučetných gravidit [29].

Průměrná délka těhotenství a porodní hmotnost jsou po ICSI proti populační normě významně nižší, shodně s jinými studiemi [5, 21, 25], při porovnání jednočetných a dvoučetných těhotenství nejsou však rozdíly proti populaci významné.

Nižší porodní hmotnost nenachází ani Belva et al. [2].

Při srovnání jednočetných a dvoučetných těhotenství zvlášť nejsou u naší skupiny rozdíly proti populaci významné. Nepotvrdili jsme, že děti z jednočetných těhotenství počaté po ICSI jsou menší než v běžné populaci [6, 13].

ZÁVĚR

1. Komplikace těhotenství byly zaznamenány u poloviny těhotných žen. Kromě častějšího krvácení nebyly u dvoučetných gravidit vyšší.
2. Vyšší procento císařských řezů po ICSI oproti kontrolnímu souboru je podmíněno vyšším počtem vícečetných gravidit. Mechanismus porodu srovnaný podle četnosti těhotenství je shodný s běžnou populací.
3. Gestační věk, porodní hmotnost a porodní délka jsou sice v průměru proti populaci nižší, při samostatném srovnání jedno- a dvoučetných těhotenství však rozdíly nejsou statisticky významné.
4. Většina dětí počatých po ICSI má při „startu do života“ stejné podmínky jako spontánně počaté děti. Nicméně, jejich dlouhodobé sledování je nezbytné.
5. Na základě námi sledovaných parametrů lze konstatovat, že těhotenství po ICSI jsou sice častěji provázena komplikacemi, avšak takto počaté děti se po adjustaci na četnost těhotenství neliší od kontrolní populace.

Studie byla podpořena projektem IGA MZČR 8118-4 NR.

Poděkování

Autoři děkují Ústavu zdravotnických informací a statistiky ČR (ÚZIS) a Dr. Havlínové (Katedra antropologie, PřF UK, Praha) za poskytnutí údajů k porovnání výsledků s populační normou.

Doc. MUDr. Marta Šnajderová, CSc.

Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol

V Úvalu 84

150 06 Praha 5 – Motol

marta.snajderova@lfmotol.cuni.cz