Potenciální zdroje ftalátů a bisfenolu A a jejich význam u metabolických onemocnění

Souhrn

Stále přibývá důkazů, že na rozvoji významných složek metabolického syndromu (obezity, diabetu mellitu 2. typu, arteriální hypertenze a dyslipidemie) se kromě tradičních rizikových faktorů (změny výživy, úbytek pohybové aktivity a genetika) podílejí organické látky z prostředí, nazývané obvykle organické polutanty či endokrinní disruptory. Tyto chemické látky se vyskytují v obalech, nátěrových hmotách, tzv. zpomalovačích hoření, výfukových plynech, hnojivech, ale i nejrůznějších předmětech denní potřeby. Mezi jejich nejznámější představitele patří ftaláty, používané především jako změkčovadla plastů, a bisfenol A.

Cílem následujícího článku je podat základní informace o vztahu mezi uvedenými látkami a metabolickými onemocněními a poukázat na jejich možné zdroje. Na základě analýzy materiálů používaných při parenterální výživě a exkrece uvedených látek močí u pacientů na dlouhodobé parenterální výživě se domníváme, že zdravotnické materiály jsou dnes bezpečné a pravděpodobnější je zdroj látek v domácím prostředí. Dle dalších našich analýz je nejpravděpodobnějším zdrojem používání kosmetických produktů.

Klíčová slova:
endokrinní disruptory, ftaláty, bisfenol A, obezita, diabetes mellitus 2. typu

Úvod

Rostoucí prevalence obezity a k ní přidružených komplikací zahrnujících diabetes mellitus 2. typu, arteriální hypertenzi, dyslipidemii a další onemocnění představuje v současnosti celosvětově jeden z nejpalčivějších zdravotních problémů (1). Jeho důležitost ještě více zdůrazňuje fakt, že uvedený cluster nemocí je spojený s významným nárůstem kardiovaskulární morbidity a mortality se všemi z toho plynoucími individuálními i socioekonomickými důsledky (2, 3). V současné době se ukazuje, že kromě tradičních faktorů, jako jsou genetická predispozice k ukládání tělesného tuku, nadměrný příjem energeticky bohatých potravin a snížená fyzická aktivita, se na etiopatogenezi obezity a diabetes mellitus 2. typu mohou podílet i další, méně známé mechanismy jako změny střevní mikroflóry, epigenetické faktory nebo vliv chemických látek z vnějšího prostředí (4−6). Tyto chemické látky, označované jako endokrinní disruptory, se vyskytují ve většině předmětů denní potřeby a nacházejí též rozsáhlé uplatnění jako součást obalové technologie především v potravinářském průmyslu (7). Mezi jejich nejběžnější představitele patří látky ze skupiny průmyslových změkčovadel, zahrnující rozličné deriváty ftalátů a bisfenol A (7, 8). Cílem následujícího článku je podat základní přehled o vztahu mezi uvedenými endokrinními disruptory a vznikem obezity, diabetu mellitu 2. typu a souvisejících komplikací, analyzovat materiály používané ve zdravotnictví a zároveň upozornit na možné zdroje ftalátů a bisfenolu A.

Výskyt obezity a přidružených onemocnění v poslední době rapidně stoupá. Podle Světové zdravotnické organizace (WHO) bylo v roce 2013 celosvětově postiženo diabetem 347 milionů lidí (9). Od roku 1980 do roku 2011 se prevalence obezity ve světě zdvojnásobila, přičemž u dětí a adolescentů do 19. roku věku dokonce došlo k jejímu zvýšení na trojnásobek (10). Důvody pro tak rychlý nárůst nejsou zcela zřejmé, i když nadměrný energetický příjem a sedavý způsob života představují nepochybně hlavní rizikové faktory. Pro existenci alternativních mechanismů podílejících se na etiopatogenezi obezity svědčí například i fakt, že v posledních desetiletích došlo ke zvýšení hmotnosti též u domácích a laboratorních zvířat, což nejde zcela přičítat změnám v příjmu potravy nebo fyzické aktivitě (7). Zatímco zavedení syntetických chemických látek do běžného života vedlo k radikálnímu zlepšení jeho kvality, v poslední době se začíná objevovat čím dál více údajů o jejich potenciálních nežádoucích účincích včetně zasahování do endokrinních a metabolických dějů, čímž mohou přispívat k aktuální explozi metabolických onemocnění asociovaných s obezitou (11).

Endokrinní disruptory

Endokrinní disruptory jsou definované jako exogenní látky, které mění funkci endokrinního systému, což vede k nežádoucím zdravotním dopadům na individuální organismus nebo jeho potomstvo (7). Endokrinní disruptory mohou interferovat se syntézou, sekrecí, transportem a eliminací nejrůznějších hormonů a stejně tak mohou napodobovat jejich funkce. Do skupiny endokrinních disruptorů patří široká škála chemických látek včetně pesticidů, změkčovadel, zpomalovačů hoření, nátěrových hmot, těžkých kovů, průmyslových rozpouštědel a substancí uplatňujících se při výrobě plastů a dalšího spotřebního zboží (12). Vzhledem k jejich všeobecnému rozšíření jsou jejich působení vystavené prakticky všechny lidské populace (13).

Některé endokrinní disruptory se vyznačují dlouhým poločasem rozkladu, jsou obtížně metabolizovatelné a vzhledem ke své lipofilní povaze mohou být roky ukládány v tukové tkáni (jako např. pesticidy, dioxiny nebo těžké kovy) (14). Ovšem i substance, které jsou z organismu rychle vylučovány, ale ze své podstaty jsou přítomné ve většině předmětů denní potřeby, jako např. bisfenol A, mohou mít za následek závažné zdravotní komplikace, obzvláště v případě působení v průběhu ontogeneticky důležitých vývojových etap (především intrauterinně) (12).

Hypotéza, že zvýšená prevalence obezity by mohla být spojená s vlivem endokrinních disruptorů, byla prvně zformulována Baillieovou-Hamiltonovou v roce 2002 (15). Exogenní substance zvyšující riziko vzniku obezity byly nazvány obezogeny. Od té doby byla identifikována řada potenciálních obezogenů, přičemž mezi nejvýznamnější kandidáty patří ftaláty a bisfenol A (7, 8, 16−18).

Ftaláty

Ftaláty, dialkyl- nebo arylestery kyseliny 1,2-benzendikarboxylové (ftalové) nacházejí rozsáhlé uplatnění především při výrobě spotřebního zboží a obalové technologie (19). Nižší ftaláty se využívají primárně jako rozpouštědla v parfémech. Např. diethylftalát (DEP) se vyskytuje v deodorantech, šampónech, mýdlech a tělových mlékách, zatímco dibutylftalát (DBP) se používá v lacích na vlasy a nehty, ale i v adhezivech, fixativech, detergentech, insekticidech a jinde. Vysokomolekulární ftaláty, jako di-2-ethylhexylftalát (DEHP) a benzylbutylftalát (BzBP) se přidávají jako změkčovače plastů k PVC (polyvinylchlorid), čímž mu dodávají vyšší elasticitu, trvanlivost a termostabilitu (20). Ftaláty se jako běžné součásti domácího prostředí vyskytují taktéž např. v podlahových krytinách z měkčeného PVC nebo plastových součástech aut (21).

Vzhledem k tomu, že ftaláty nejsou v daných produktech pevně chemicky vázány, mohou se z nich lehce uvolnit a dostat se do vzduchu nebo přímo kontaminovat okolní prostředí včetně potravin. Hlavní expoziční cesty proto zahrnují jejich požití v potravě či vodě, vdechnutí a vstřebání kůži (obvykle z kosmetických přípravků). Ftaláty jsou také schopny procházet placentární bariérou. Jejich biologický poločas je relativně krátký, jelikož jsou rychle metabolizovány hydrolýzou na bioaktivní monoestery, které jsou vylučovány převážně močí, a to buď volně, nebo ve formě glukuronidů. Monoestery ftalátů bývají dále postupně oxidovány, přičemž vzniklé sekundární produkty jsou taktéž vylučovány močí (22−25).

Díky své všudypřítomnosti dosahuje expozice ftalátům značného rozsahu – např. ve studii z roku 2004 byly v USA metabolity ftalátů detekovány v moči až u 75 % obecné populace (26). Ftaláty, klasifikované jako endokrinní disruptory či modulátory, jsou schopné ovlivňovat endogenní produkci hormonů, jako je testosteron, FSH (folikuly stimulující hormon) nebo inzulinu podobný růstový faktor 3 (IGF-3), čímž mohou způsobit narušení funkčního a strukturálního vývoje mužských pohlavních znaků, případně vést až k infertilitě (27).

V první epidemiologické studii, zabývající se vztahem mezi ftaláty, obezitou a diabetem 2. typu, byly koncentrace čtyř ftalátových monoesterů v moči (monobenzylftalát [MBzP], mono(2-ethyl-5-hydroxyhexyl)ftalát [OH-MEHP], mono(2-ethyl-5-oxohexyl)ftalát [oxo-MEHP] a monoethylftalát [MEP]) asociovány s větším obvodem pasu, přičemž nárůst jejich koncentrací z 10. na 90. percentil vedl ke zvětšení obvodu pasu o 3,9−7,8 cm. Obdobně byly vysoké močové hladiny tří ze sledovaných metabolitů (mono-n-butylftalát [MnBP], MBzP a MEP) spojené se sníženou citlivostí k inzulinu (28). V jiné práci prokázali Hatch et al. pozitivní korelaci mezi některými metabolity ftalátů v moči (MBzP, OH-MEHP, oxo-MEHP, MEP a MnBP), hodnotou BMI a obvodem pasu v mužské populaci, zatímco u žen byl tento vztah přítomen jenom u MEP, přičemž močové koncentrace mono(2-ethylhexyl)ftalátu (MEHP) naopak korelovaly s BMI negativně (29). Další průřezové studie potvrdily pozitivní asociaci mezi koncentracemi některých ftalátů v moči i seru (DEHP, MEP) a výskytem diabetu 2. typu (30−32). Ukázaly taktéž, že u žen dosahují močové hladiny ftalátů vyšších hodnot než u mužů, zatímco u sérových koncentrací žádné pohlavní rozdíly patrny nebyly (22). Důvod pro tento rozdíl zatím není zřejmý, i když může souviset s vyšším používáním produktů obsahujících ftaláty ženami než muži (33). Za hlavní mechanismus, kterým by ftaláty mohly zasahovat do etiopatogeneze obezity a diabetu 2. typu, je považována jejich potenciální interakce s receptory PPARα a γ (peroxisome proliferator-activated receptor), které se podílejí na regulaci adipocytární diferenciace a produkce adipokinů, jakož i na dalších procesech asociovaných s metabolismem glukózy a lipidů (34, 35).

Bisfenol A

Bisfenol A (2,2’-bis(4-hydroxyfenyl)propan) je jednou z nejrozšířenějších umělých chemických substancí ve světě. Poprvé byl syntetizován již koncem 19. století jako potenciální syntetický estrogen a i když byla jeho estrogenní aktivita potvrzena, v praxi se místo něj uplatnil diethylstilbestrol, jehož estrogenní účinky byly mnohem silnější (36). Vzhledem ke své tepelné odolnosti a schopnosti dodat umělohmotným materiálům elasticitu se BPA začal v 50. letech 20. století využívat při výrobě plastů, přičemž v současnosti se používá hlavně v produkci polykarbonátů a epoxidových pryskyřic (37). BPA je možno najít hlavně v plastových lahvích a obalech na jídlo, což vysvětluje, proč má většina lidí měřitelné hladiny BPA v moči nebo séru (38, 39).

I když je hlavní pozornost v souvislosti s potenciální toxicitou BPA zaměřená na jeho vliv na pohlavní vývoj a reprodukční zdraví, recentní výsledky poukazují na jeho možnou roli i při rozvoji obezity a diabetu 2. typu. Zatímco akutní expozice malou dávkou BPA vedla u myší k poklesu glykemie a zvýšení inzulinemie, chronické působení mělo za následek hyperinzulinemii a sníženou inzulinovou senzitivitu v periferních tkáních včetně jater, tukové tkáně a kosterního svalu, patrné obzvláště u zvířat, kterým byl BPA aplikován podkožní injekcí nebo jej požila perorálně (40). V průběhu chronické expozice ovlivňoval BPA prostřednictvím přímého efektu na regulační struktury v CNS i energetickou homeostázu, což mělo za následek snížení jak příjmu energie, tak jejího výdeje (41).

V lidských adipocytech vedlo působení BPA ke snížení produkce metabolicky příznivě působícího adipokinu adiponektinu a ke zvýšené diferenciaci a akumulaci lipidů v buňkách, což mělo za následek rozvoj inzulinové rezistence (42, 43). Extrapolace uvedených údajů na lidskou populaci však zůstává obtížná, zvláště proto, že klinické údaje u lidí jsou zatím značně omezené a nekonzistentní (18, 44−47).

Ftaláty a bisfenol A v České republice

Na našich pracovištích jsme recentně provedli několik analýz koncentrací ftalátů a bisfenolu A v moči a séru rozličných skupin probandů: zdravých jedinců, obézních osob, diabetiků 2. typu, pacientů s arteriální hypertenzí, dyslipidemií a nemocných na parenterální výživě. V pilotní studii zdravých jedinců jsme prokázali vyšší hladiny monoethylftalátů v moči v souvislosti s používáním kosmetických produktů (48). V další studii byla přítomnost diabetu 2. typu spojena s vyššími močovými koncentracemi čtyř ftalátových metabolitů (mono(3-karboxypropyl)ftalátu [cx-MBP], mono(2-ethyl-5-karboxypentyl)ftalátu [cx-MEHP], OH-MEHP, oxo-MEHP) nezávisle na výskytu arteriální hypertenze či dyslipidemie, což naznačuje možnou kauzální souvislost mezi těmito metabolity, inzulinovou rezistencí a dysfunkcí beta-buněk (49). Je zajímavé, že v podskupině obézních pacientů postupujících 2 týdny redukční diety došlo k poklesu močových koncentrací jenom u jednoho metabolitu (MnBP), přičemž však jeho hladiny neměly žádný vztah ke sledovaným antropometrickým, biochemickým a hormonálním parametrům. Stejně tak se nepodařilo prokázat žádnou asociaci mezi koncentracemi sledovaných ftalátů či bisfenolu A a expresí vybraných genů podílejících se na metabolických regulacích v podkožní tukové tkáni (50).

K významné expozici umělým hmotám nepochybně dochází ve zdravotnictví. Proto jsme vybrali k analýze skupinu pacientů s opakovaným kontaktem se zdravotnickým materiálem typu kanyl a vaků. Hladiny ftalátů a BPA byly hodnoceny u skupiny pacientů na parenterální výživě, a to jednak v nemocničním, jednak v domácím prostředí. Původní předpoklad o vyšší expozici ftaláty v důsledku používání plastových vaků na parenterální výživu stejně jako plastových kanyl a spojovacích hadiček několika výrobců však nebyl potvrzen laboratorní analýzou ve Státním zdravotním ústavu – přítomnost ftalátů či bisfenolu A nebyla prokázána v žádném z testovaných vaků (vaky Nutriflex, B. Braun; Oliclinomel, Baxter; Smofkabiven, Fresenius Kabi) ani v plastovém spotřebním materiálu (infuzní sady Intrafix Primeline, B. Braun). Dnes užívané materiály lze tedy hodnotit jako bezpečné. Obě skupiny se v zastoupení ftalátů v moči prakticky nelišily, kromě významně vyšších hodnot dvou metabolitů (MEP a mono(4-methyl-7-oxooctyl)ftalát [oxo-MMeOP]) u pacientů na domácí parenterální výživě, a to i přes tendenci k nižší hmotnosti a absenci přítomnosti diabetu 2. typu v této skupině (viz tab. 1). To svědčí pro možnou expozici pacientů jiným faktorům v domácím prostředí než v nemocnici. Perorální příjem pacientů byl s ohledem na diagnózy malý a definovaný. Jako nejpravděpodobnější zdroj se znovu jeví hlavně kosmetické přípravky a krémy, což je s ohledem na naši výše uvedenou studii (48) pravděpodobnější než jiné domácí zdroje.

Závěr

I když epidemiologických důkazů o přímém spojení mezi endokrinními disruptory, jako jsou ftaláty či bisfenol A, a rozvojem metabolického syndromu, obezity a diabetes mellitus 2. typu v poslední době přibývá, vzhledem k jejich častému výskytu v okolním prostředí a komplexnosti jejich působení se jednoznačnou kauzální souvislost zatím prokázat nepodařilo. Statistický významný vztah byl u našich pacientů nalezen jen vzhledem k diabetu 2. typu.

Rozsáhlejší prospektivní studie v kontrolovaném prostředí by mohly pomoci rozřešit tuto otázku a případně nastínit nové přístupy v prevenci a léčbě trvající pandemie obezity a diabetu mellitu. Z našich výsledků vyplývá, že nejpravděpodobnějším zdrojem vysokých koncentrací ftalátů a bisfenolu A mohou být některé kosmetické přípravky. Za důležitý poznatek považujeme zjištění, že umělé hmoty používané v infuzních vacích a kanylách pro parenterální výživu jsou bezpečné a neobsahují sledované látky.

Seznam zkratek

BPA                           bisfenol A

BzBP                          benzylbutylftalát

cx-MBP                      mono(3-karboxypropyl)ftalát

cx-MEHP                   mono(2-ethyl-5-karboxypentyl)ftalát

cx-MMeHP                mono(4-methyl-7-karboxyheptyl)ftalát

cx-MPHxP                 mono(2-propyl-6-karboxyhexyl)ftalát

DBP                           dibutylftalát

DEHP                         di(2-ethylhexyl)ftalát

DEP                            diethylftalát

MBzP                         monobenzylftalát

MEHP                        mono(2-ethylhexyl)ftalát

MEP                           monoethylftalát

MiBP                          monoizobutylftalát

MnBP                         mono-n-butylftalát

OH-MEHP                 mono(2-ethyl-5-hydroxyhexyl)ftalát

OH-MMeOP              mono(4-methyl-7-hydroxyoctyl)ftalát

OH-MPHP                 mono(2-propyl-6-hydroxyheptyl)ftalát

oxo-MEHP                 mono(2-ethyl-5-oxohexyl)ftalát

oxo-MMeOP              mono(4-methyl-7-oxooctyl)ftalát

oxo-MPHP                 mono(2-propyl-6-oxo-heptyl)ftalát

PPAR                         peroxisome proliferator-activated receptor

PVC                           polyvinylchlorid

Korespondenční adresa

MUDr. Miloš Mráz, Ph.D.

3. interní klinika – klinika endokrinologie a metabolismu 1. lékařské fakulty UK a Všeobecné fakultní nemocnice v Praze

U nemocnice 1

128 08 Praha 2

Tel.: 224 962 884

e-mail: milos.mraz@vfn.cz