Vývoj znalostí o idiopatických střevních zánětech

Souhrn

Crohnovou nemocí a ulcerózní kolitidou trpěli lidé i před mnoha staletími, výskyt byl ovšem pravděpodobně velmi nízký a znalosti o střevních zánětech prakticky žádné. Zájem o tyto choroby začal růst až od 2. poloviny 19. století. Přes veškeré pokroky v medicíně je však jejich etiologie stále nejasná.

Diagnostika se dlouho opírala především o klinické a rentgenové nálezy, endoskopické vyšetření se dostalo do praxe až v průběhu 70. let 20. století. První výrazné pokroky v léčbě přišly během 40. a 50. let minulého století se zavedením aminosalicylátů, antibiotik a kortikoidů. Vrcholem konzervativní terapie je biologická léčba, ale nelze opomenout důležitost chirurgické léčby.

Cílem tohoto článku je stručně charakterizovat vývoj znalostí o idiopatických střevních zánětech, především v minulém století.

Klíčová slova:
idiopatické střevní záněty, ulcerózní kolitida, Crohnova nemoc

Úvod

V následujícím textu upozorňujeme na různé teorie o idiopatických střevních zánětech (ISZ) a léčebných modalitách, jak se objevovaly především v průběhu 20. století. První ucelenější zmínky o nemocech, jež dnes nazýváme idiopatickými střevními záněty, ovšem sahají do 19. století. Tehdy byly první zkušenosti získávány z pitevních nálezů zemřelých, kteří většinou trpěli horečnatými průjmy a bolestmi břicha. Můžeme najít i starší zmínky o nemocech, které se nápadně podobají dnes známým ISZ.

Již v roce 1769 G. B. Morgagni ve slavném spisu „De Sedibus et Causis Morborum…“ popsal ulcerace a perforace na distálním ileu a mezenteriální lymfadenopatii u mladého muže, jenž zemřel na průjmy a horečky po 2 týdnech (1). Sir Samuel Wilks v roce 1859 v Londýně poprvé použil pojem „ulcerózní kolitida“ (UC) u ženy, která zemřela po průjmovém onemocnění s febriliemi, jež trvalo několik měsíců (2).

Na počátku 20. století byly v západoevropských zemích dokumentovány již stovky různých kazuistik. Tehdy UC zahrnovala zánětlivé změny charakteru mělkých i hlubokých vředů, jizvení, včetně píštělí jak na tenkém, tak i tlustém střevě. Konaly se velké mezinárodní kongresy, kde odborníci diskutovali nad příznaky, rizikovými faktory a léčbou (3). Diagnostika se opírala především o klinické projevy a tehdejší možnosti kultivovat některé bakterie. J. P. Lockhart-Mummery v Londýně použil roku 1907 elektricky osvětlený proktosigmoideoskop k diagnostice UC (4) a popsal i několik případů karcinomů u pacientů s tímto onemocněním. O několik let později Laurel ve Švédsku aplikoval k diagnostice dvoukontrastní nálev (5). V roce 1913 Dalziel použil prvně pojem „ileitida” u několika pacientů se zánětlivými změnami a stenózami na ileu i tlustém střevě (6). Předstihl tak Crohna o 19 let. Domníval se, že příčinou bylo tehdy nově popsané Mycobacterium paratuberculosis. 

Období léčebných experimentů

Léčba byla v počátcích 20. století z dnešního pohledu spíše „experimentální“ a řídila se především podle dobově nejpopulárnější teorie o vzniku ISZ. Během tohoto období bylo identifikováno mnoho infekčních agens zodpovědných za horečnaté průjmy, např. E. coli, Salmonella typhi, Shigella dysenteriae a byla proto také považována za pravděpodobné vyvolavatele ISZ. Léčebně byly zkoušeny různé extrakty např. z prasečích střev a žaludků (7), jater (8), jodové tinktury a genciánová violeť (9), insuflace rekta peroxidem či horkou vodou (10). Hurst intravenózně aplikoval antidysenterické sérum (11), Leusden podporoval podávání autologní vakcíny ze stolice (12), jiní zkoušeli tyfoidní vakcínu (13). J. Bargen na Mayo Clinic věnoval velkou pozornost bakterii Diplostreptococcus. Zhotovil autovakcínu, kterou následně pacientům aplikoval. Výsledky však nebyly příliš povzbudivé (14). Mezi první operační zákroky na přelomu 19. a 20. století patřily appendikostomie, cékostomie s následnou irigací střeva různými roztoky. Pacienti však trpěli hojnými komplikacemi, především těžkými záněty a rozvratem vnitřního prostředí při derivační stomii, nezřídka proto i umírali (15).

Ve 30. a 40. letech se došlo k mnoha zásadním událostem. V roce 1932 B. B. Crohn, L. Ginzburg a G. D. Oppenheimer publikovali v časopisu JAMA práci o „regionální ileitidě“ jako samostatné nozologické jednotce (16). U celkem 14 pacientů popsali na terminálním ileu zánětlivé změny se strikturami a píštělemi. V té době se do povědomí odborné lékařské veřejnosti dostalo Crohnovo jméno, i když on sám nikdy tento název nepoužil a „obviňoval“ z popularizace tohoto pojmenování B. Broockeho, který jej poprvé uvedl v editorialu časopisu The Lancet. Choroba se stejně tak mohla jmenovat podle A. A. Berga, vedoucího lékaře a chirurga. Ten ale odmítl být spoluautorem a dalším v abecedním pořadí byl právě B. B. Crohn. V následujících letech bylo zjištěno, že Crohnova nemoc (CN) může postihovat vyšší etáže tenkého střeva včetně žaludku s jícnem (17).

Psychické a dietní faktory

Nově začaly být ISZ považovány za prototyp psychosomatického onemocnění. Murray si všiml jasné časové souvislosti mezi emočními poruchami pacientů a následným vzplanutím či relapsem UC (18). Pokud došlo u osobností citově nezralých (nebo např. psychosexuálně retardovaných, puntičkářů, nerozhodných a často i závislých na rodičích) k silnému emočnímu zážitku, jako byl třeba rozvod či sociální odloučení, často docházelo k rozvoji typických příznaků ulcerózní kolitidy. To navíc potvrdil Almy v experimentech, kdy emoční stres dokázal indukovat nejen zvýšenou peristaltiku, ale i změny na sliznici tlustého střeva: sekreci hlenu, překrvení a deterioraci cévní kresby (19). Psychoterapie se zaměřením na kontrolu stresu a psychoanalýza byly tehdy neodmyslitelnou součástí léčby.

Nárůst incidence ISZ především v industrializovaných zemích obrátil pozornost k možnému vlivu dietních opatření. Za rizikový faktor byly považovány potravinové alergie. A to i přesto, že eliminační a dietní úpravy nepřinesly větší léčebný úspěch (20). V protiinfekční léčbě ovšem byly učiněny nové pokroky. Došlo především k masové výrobě a distribuci Flemingova penicilinu. Prvotní nadšení však brzy vyprchalo, protože prolongovaná ATB léčba ztrácela svůj efekt. Zásadní vliv na terapii měl až objev sulfanilamidů v roce 1935 (21). O několik let později Nana Svartzová ve Stockholmu použila nově syntetizovaný salazosulfapyridin k léčbě artritidy a následně využila jeho protizánětlivého účinku i u pacientů s ulcerózní kolitidou (22).

Zřejmě nejstarší zmínku o střevních zánětech u nás je možno nalézt v Pelnářově „Pathologii a therapii nemocí vnitřních“, kde popisuje záněty tlustého střeva a ileitis proliferativa, nemoc podrobně popisuje a cituje práci Crohnovu, Ginzburgovu a Oppenheimerovu (23). V poválečném Československu byl ústřední postavou gastroenterologie Zdeněk Mařatka, zprvu na II. interní klinice Všeobecné nemocnice v Praze a později v nemocnici Na Bulovce. První monografii nazvanou „Colitis ulcerosa“ vydal roku 1948 (24).

Rozvoj chirurgických a radiologických metod, pokroky ve farmakoterapii

V chirurgické léčbě došlo v daném období k odklonu od irigačních operací, zkoušely se bypassové operace či resekce. V počátcích byly výsledky bypassových operací lepší, dlouhodobé výsledky ovšem byly příznivější u pacientů, kteří podstoupili resekční výkon (25). Akutní operace pro ulcerózní kolitidu měly až 30−50% mortalitu při provedení pouhé ileostomie, kolektomie měla mortalitu okolo 8 % podobně jako elektivní operace (26).

V průběhu 50. let došlo k dalšímu rozvoji radiologických metod, což usnadnilo identifikaci a rozsah zánětlivých změn včetně stenóz (27). Morson a Lockhart-Mummery publikovali práce, které definitivně odlišily Crohnovu kolitidu od ulcerózní kolitidy (28). Do té doby postižení tračníku sám B. Crohn i odborné kruhy dlouho striktně odmítali. Segmentální postižení pravého tračníku bylo pokládáno za podtyp ulcerózní kolitidy. Trvalo dalších 6 let, než americká odborná lékařská společnost byla ochotna tyto změny připustit a změnit dosavadní hypotézy (29). Proti proudu šel v 50. letech Crockett (30), který pokládal psychologické projevy za následek chronického, rekurujícího a frustrujícího onemocnění. Tento koncept neztratil nic na aktuálnosti ani dnes.

Dramatický vliv na snížení mortality přineslo použití adrenokortikotropního hormonu ke konci 40. let (31) a následné studie prokázaly výrazný protizánětlivý efekt především prednisonu, methylprednisolonu, hydrokortisonu a dalších kortikosteroidů (32). Radikální léčba lobotomií ve snaze o ablaci patologického ložiska v mozku patří jistě mezi raritní události (33). V chirurgické léčbě byla populární subtotální kolektomie s ileorektální anastomózou. S novými technikami se však objevily i nové problémy, kterým museli chirurgové čelit, např. potíže s kontinencí nebo péče o stomie (34).

V období 60. a 70. let si mnozí autoři začali všímat vyššího rodinného výskytu ISZ, což zadalo podnět k bližšímu studiu genetických vazeb (35). Začal také být populární výzkum imunitního systému. Byly podezřívány sérové protilátky reagující s antigeny střevní sliznice (36). Později byly obviňovány různé lymfokiny a cytokiny či prostaglandiny (37).

Nástup endoskopické diagnostiky

Zásadní roli v diagnostice hraje endoskopické vyšetření celého tlustého střeva. V roce 1965 byla Provenzalem na Sardinii provedena první totální kolonoskopie na světě, i když technika byla z dnešního pohledu neobvyklá (38). K rozvoji kolonoskopického vyšetření ve světě došlo až v 70. letech, do tehdejšího Československa přivezl první kolonoskop Zdeněk Mařatka (39). Ten spolu se svým blízkým spolupracovníkem a významným endoskopistou Janem Nedbalem vydal o několik let dříve rozsáhlou práci, ve které publikovali podrobné údaje o 607 pacientech, „Colitis ulcerosa v Československu“ (40), později i další odborné texty (41). Na svých nespočetných publikacích spolupracoval Mařatka i s prof. Josefem Novákem, který nemocné s ulcerózní kolitidou operoval v nemocnici Na Bulovce. Mařatka upozorňoval na renální komplikace provázející ileostomii a upřednostňoval v této době ileorektální anastomózu (42). Ulcerózní kolitidou se zabývali rovněž pracovníci II. interní kliniky v Brně, odkud vyšly zajímavé práce o UC (43). Nesmírně záslužná je epidemiologická studie výskytu střevních zánětů v naší zemi, zpracovaná Bitterem a tehdejšími krajskými odborníky pro gastroenterologii (44).

V medikamentózní léčbě došlo k novým objevům. Ačkoliv byl purinový analog 6-merkaptopurin syntetizován již v 50. letech, k léčbě ISZ začal být používán až roku 1962 (45). Důvodem byla tehdejší neznalost adekvátního dávkování, proto se manifestovaly především nežádoucí imunosupresivní účinky. Také azathioprin byl zprvu podáván ve vyšších toxických dávkách. Až v roce 1975 byly prezentovány studie, které prokázaly jeho pozitivní dlouhodobý a steroid-šetřící efekt, při dávkování 2−3mg/kg (46). Ačkoliv aminosalicyláty byly užívány již od objevu Nany Svartzové, až v roce 1977 byla prokázána účinnost samotné 5-ASA (47). Také methotrexát, cytostatikum používané k onkologické léčbě již v 50. letech, byl začleněn do léčby ISZ až roku 1989 (48).

Mikrobiom v centru pozornosti

Koncem minulého století pokračoval výzkum některých infekčních agens, ale kauzální příčina nebyla nikdy potvrzena. Např. Mycobacterium paratuberculosis bylo identifikováno metodou PCR z krve velkého množství pacientů s CN, stejně tak byl zjištěn vysoký titr protilátek v séru. I přes pasterizaci byla potvrzena přítomnost v malém procentu komerčně dostupných mléčných produktů a také v mateřském mléce. Význam těchto nálezů je stále nejasný (49). Velká pozornost byla recentně věnována viru spalniček, neboť v séru nemocných s CN byl nalezen zvýšený titr protilátek, virus byl nalezen také v granulomech. V jednu dobu byla atenuovaná vakcína podezřívána jako riziková z rozvoje ISZ. Tyto teorie však byly postupně vyvráceny (50).

V současnosti je hlavním tématem zájmu střevní mikrobiom, který podle různých odhadů obsahuje až několik desítek bilionů bakterií patřících k cca 500 různým druhům. Naprostou většinu bakterií nelze vůbec kultivovat a tyto druhy lze detekovat pouze díky novým možnostem sekvenování genomu (51). Bylo opakovaně prokázáno, že složení střevního mikrobiomu se u stejného jedince proměňuje v čase, je ovlivnitelné dietou a mění se také během různých infekčních i neinfekčních nemocí (52). Ve střevě jsou tři hlavní bakteriální rody: Actinobacteria, Bacteroidetes a Firmicutes. U ISZ bylo prokázáno snížení Firmicutes a zvýšení Bacteroidetes a spousty jiných poddruhů, např. E. coli. Složité interakce střevního mikrobiomu se slizničním imunitním systémem pravděpodobně hrají významnou roli v patogenezi ISZ, a jsou proto v současné době hlavním objektem vědeckého bádání (53).

Se střídavým úspěchem byly doporučovány různé diety s omezením cukrů, tuků, s vysokým či nízkým obsahem vlákniny (54). Zvýšený příjem především jednoduchých cukrů byl významným faktorem pro rozvoj CN (55). Dieta s omezením jednoduchých cukrů však neměla vliv na udržení remise (56). Zvýšený příjem sulfátů v různých potravinách a následné zpracování sulfát-redukujícími bakteriemi v tračníku byl jedním z mnoha dalších předpokládaných vyvolavatelů nemoci. Léčba však opět neměla předpokládaný efekt (57). V posledních letech se znovu objevují studie, které poukazují na zvýšené riziko vzplanutí UC vlivem zvýšeného příjmu sulfátů (58). Za možnou příčinu vzniku slizničních lézí byly dokonce v jednu dobu podezřívány zubní pasty, respektive jejich jednotlivé složky (např. silikáty, kalcium pyrofosfát) (59). Jiní autoři se snažili prokázat, že aditiva přidávaná do jídel (oxidy silikonu, titanium) se akumulují v lymfatickém systému střeva a tím patologicky stimulující slizniční imunitní systém (60). I tyto závěry se ukázaly jako nesprávné (61).

Moderní éra výzkumu a léčby

Výzkum imunitního systému se i nadále těší velké oblibě, poznatky jsou velmi rozsáhlé a ukazují tak složitost problematiky vzájemné interakce s vnějším prostředím (62). O vlivu samotné nutrice na průběh ISZ nebylo během prvních dekád 20. století téměř nic známo. V roce 1948 Miller dosáhl remise u několika pacientů aplikací proteinového hydrolyzátu sondou do distálního tenkého střeva (63). Přesto však znalosti o významu nutrice nebyly nijak valné až do 90. let, kdy se parenterální a enterální výživa, včetně střevního klidu, stala běžnou léčebnou modalitou.

Oproti dřívějším chirurgickým technikám „čím více, tím lépe“ se v 80. letech objevily první tendence k minimálním resekčním výkonům (64). Mezi nejběžnější výkony v současnosti patří strikturoplastiky, odlehčující stomie a proktokolektomie s ileo-pouch-anální anastomózou.

Moderní éru terapie reprezentují biologická léčiva. V roce 1998 byl americkým Úřadem pro kontrolu léků a potravin (FDA) schválen k léčbě CN infliximab, chimérická monoklonální protilátka proti TNF-α (65). S odstupem byla indikace rozšířena na UC. Součástí nejnovější terapie jsou humánní monoklonální protilátky adalimumab a golimumab. Loni byl na trh uveden nový preparát vedolizumab, který selektivně ovlivňuje imunitní reakci v trávicím traktu. Je tak nadějí pro pacienty, kteří nereagují nebo jsou rezistentní na předešlá anti-TNF-α léčiva.

Práce byla podpořena programem PRVOUK-P25/LF1/2 Univerzity Karlovy v Praze a projektem RVO-VFN64165/2015.

Seznam zkratek

ISZ idiopatické střevní záněty

CN Crohnova nemoc

UC ulcerózní kolitida

Korespondenční adresa

MUDr. Petr Hrabák

IV. interní klinika 1. lékařské fakulty UK a Všeobecné fakultní nemocnice v Praze

U Nemocnice 2

128 08  Praha 2

Tel.: 224 962 427

e-mail: hrabak007@volny.cz, Petr.Hrabak@vfn.cz