Terapie dominantně negativní epidermální fragility

Epidermolytická palmoplantární keratoderma (EPPK) je jedna ze 30 autozomálně dominantních keratinizačních poruch, které mohou těžit z interferentní terapie (RNAi). EPPK je způsobena mutací 9 (KRT9) genu, který je exkluzivně exprimován na tlusté kůži dlaně a chodidla, kde je výrazná redundance keratinu. To jej činí spolu s faktem, že EPPK je výsledkem mutace způsobené několika mutacemi z horka, ideálním modelem gen-specifické choroby a mutace specifické terapie siRNA. Autoři vyvinuli široce založené terapeutický balíček preklinické EPPK obsahující generickou KRT9 siRNAs a allela specifickou siRNAs pro (siRNA) terapii obsahující gene KRT9 siRNAs a allela-specifické siRNA. Inhibitory byly systematicky identifikovány in vitro za použití luciferázového genu a validovány za použití dual-Flag/Strep-TagII quantitative immunoblot assay. siKRT9-1 a siKRT9-3 byly nejsilnější generické inhibitory K9, vyvolávající > 85 % simultánních selhání divokého typu a mutantů K9 protein syntézy v pikomolární koncentraci. Allela-specifické inhibitory ukázaly podobnou potenci a silné specificity pro jejich cílové dominantně negativní allely s malým nebo žádným efektem wild-type K9. Nejslibnější allela-specifická siRNA, siR163Q-13 byla testována na myším modelu slibné allele-specific siRNA, siR163Q-13, a bylo potvrzena, že preferenčně inhibovala expresiallell in vivo.

P. Barták