Betablokátory v toku času – pohled anesteziologa a intenzivisty

Souhrn

Beta-blokátory jsou užívány již několik desítiletí také k potlačení důsledků adrenergního stresu v perioperačním období. Zatímco jejich přínos je zde považován za nesporný, není zcela jasně vymezena nejvhodnější populace operovaných, kde prospěch převáží nad možnými riziky. Současný trend naznačuje posun od víceméně plošného podávání širokému okruhu operovaných k cílenějšímu užití, kdy je zohledňován stav pacienta i riziko operačního výkonu, který podstupuje. Individuální dávka by měla být cílená k dosažení optimálního terapeutického cíle. Při poměrně širokém neléčebném užívání beta-blokátorů budí nyní pozornost možnost jejich podání pacientům v těžké sepsi. Příznivé klinické zkušenosti jsou získány především u popálených, kde průběh stonání má s těžkou sepsí celou řadu analogií. Prokázaný je příznivý vliv beta-blokátorů na monotónní, jen minimálně variabilní tachykardii septických nemocných a na výslednou mortalitu nemocných. Dosavadní zkušenosti jsou odvozeny od užívání propranololu, zkušenosti s více kardioselektívními beta-blokátory jsou převážně experimentální. Přes možné obavy z případného útlumu cirkulace u beta-blokovaných pacientů empirická data jejich nepříznivý vliv nepotvrzují. Pozoruhodné jsou údaje o příznivém vliv beta-blokády na přežívání poraněných, především s úrazem mozku a lbi.

Klíčová slova:
beta-blokátory, operace, popálení, sepse, mozkolebeční poranění.

ÚVOD

Beta-blokátory jsou v perioperační medicíně široce využívány již po několik desítiletí. U vybraných populací nemocných snižují důsledky adrenergního stresu perioperačního období, a tím i morbiditu a mortalitu operovaných (1). Generace anesteziologů respektují při přípravě k operaci doporučení pacientům dříve zavedenou léčbu beta-blokátory nevysazovat. Řada studií – připusťme, že nestejné metodologické kvality, charakteru nemocných i rozsahu souborů – posléze v metaanalýze přínos beta-blokátorů u operovaných potvrzují. Výskyt ischémie myokardu peroperačně i pooperačně, stejně jako četnost nově vzniklého infarktu myokardu jsou nižší. Příznivě je ovlivněna i mortalita v důsledku vážných kardiovaskulárních komplikací (2). Pro perioperační péči o nemocné, kteří se podrobují nekardiochirurgickým operacím, existují průběžně doplňovaná, obecně respektovaná doporučení. Ta se týkají i indikací podávání beta-blokátorů nemocným s různou mírou kardiovaskulárního rizika (3). V poslední době ale nelze nevidět jisté rozpaky nad stále se rozšiřujícími indikacemi perioperačního podávání beta-blokátorů. Extrémní názory dokonce doporučovaly považovat frekvenci podávání beta-blokátorů v perioperačním období za jeden z indikátorů kvality anesteziologické péče u pacientů potenciálně ohrožených kardiovaskulárními komplikacemi. Takový paušalizující přístup zcela určitě není na místě – ostatně metodologicky robustní, prospektívní, randomizované a zaslepené studie prokazující faktický přínos beta-blokátorů v perioperačním období nejsou nikterak četné a dohromady zahrnují celkem jen několik stovek pacientů. I v domácí anesteziologické literatuře se proto objevily souborné články nabádající k jisté střízlivosti při indikaci podávání beta-blokátorů u operovaných (4, 5).

BETA-BLOKÁTORY V LÉKAŘSKÉ PRAXI

Nepřehlédnutelná studie POISE, v níž bylo randomizováno více než 8000 operovaných – což je vícenásobkem součtu všech pacientů až dosud zahrnutých do obdobných studií – rozhodně zpochybnila rutinní profylaxi kardiovaskulárních komplikací u operovaných podáváním beta-blokátorů (metoprololu). Bylo prokázáno, že byť ve skupině s metoprololem celkový počet sledovaných kardiovaskulárních komplikací poklesl (5,8 % vs. 6,9 %), výsledná mortalita vzrostla (3,1 % vs. 2,3 %). Četnost vzniku ischemického iktu se ve skupině s beta-blokátorem zdvojnásobila, vyšší byla i četnost závažné hypotense a bradykardie (6). Zcela aktuální doporučení již tato zjištění reflektují. Dříve nasazené betablokátory je nadále doporučeno nevysazovat. Rutinní nové nasazování beta-blokátorů bez titrace dávky a jejího účinku doporučeno není a je před ním varováno. Při individuálním rozhodování je třeba vzít v úvahu pacientovo riziko, druh plánované operace a zvážit možné interakce i vedlejší nežádoucí účinky zvoleného beta-blokátoru (7, 8).

Betablokátory však mají i „mimomedicínské“, neléčebné užití. Například u sportovních střelců, moderních pětibojařů i lukostřelců jsou považovány za doping (9). Již více než čtyři desítiletí je známo jejich možné užití k potlačení vegetativních projevů adrenergního stressu při výcviku bojových pilotů na letovém simulátoru (10). Řečníci – stejně jako hudebníci – je příležitostně užívají k potlačení projevů stresu při veřejných vystoupeních (11). Dokonce se osvědčily i při potlačení stresu a k následnému zvýšení psychomotorické výkonnosti u závodních řidičů (12).

Zajímavou perspektivu však nabízí možné užití beta-blokátorů u pacientů v těžké sepsi. Ta je charakterizována jako systémová zánětlivá reakce (SIRS) vyvolaná infekcí spojená s projevy orgánové dysfunkce, hypoperfuze či hypotenze. Těžká sepse je spojena s hyperaktivitou sympatiku s více než desetinásobně zvýšenou hladinou cirkulujících katecholaminů. Je to také hyperkatabolický stav doprovázený nárůstem energetické spotřeby i spotřeby O₂, na inzulín rezistentní hyperglykémií a výraznou postupující ztrátou svalové hmoty. Charakteristická imunitní odpověď má dvoufázový průběh: hyperimunitní reakce bývá posléze vystřídána imunoparalýzou (13 ). Humorální změny v sepsi jsou zcela charakteristické. Glykolýza a proteolýza ve svalech je spojena s lipolýzou v tukové tkáni a s glykolýzou a glukoneogenezí v játrech (14). Těžká sepse je spolu se svými důsledky (syndrom multiorgánové dysfunkce – MODS, multiorgánové selhání – MOF) dominující příčina úmrtí nemocných v intenzivní péči a četnost jejího výskytu dále narůstá. Dle předpokladů jsou beta-blokátory schopny příznivě ovlivnit metabolismus glukózy v sepsi, ovlivnit periferní lipolýzu a oxidaci mastných kyselin a pravděpodobně i snížit míru imunosuprese (15). Zájem o jejich možné léčebné využití je proto jen přirozený.

Je pozoruhodné, že léčebným užitím beta-blokátorů v sepsi se již před čtyřmi desítiletími zabýval americký chirurg James Berk. Vycházel z představy, že septický šok je především problémem mikrocirkulace, kde jsou v důsledku beta-adrenergního účinku endogenních katecholaminů otevřeny arteriovenózní zkraty odvádějící metabolicky aktivní průtok od cílových tkání. V experimentu i klinice prokázal příznivý účinek propranololu, který – dle jeho názoru – tuto poruchu periferní perfuze zkorigoval. Berkův způsob léčby sepse byl však značně vzdálen dnešním postupům. Přestože byl schopen experimentálně i klinicky demonstrovat přínosnost propranololu v sepsi, jeho práce postupně upadly v zapomění (16–18).

Lékaři věnující se léčení popálených si však již dříve povšimli zcela specifického charakteru popáleninové nemoci a jejího průběhu i důsledků. Příbuznost či prolínání patologických procesů s těžkou sepsí je zjevná. Popáleninová nemoc je spojena s výraznou hyperadrenergní a systémovou zánětlivou reakcí, hypermetabolismem, mohutnou stresovou odpovědí organismu a posléze protrahovaným tělesným chátráním spojeným se ztrátou svalové hmoty. Hormonální i humorální odezva na popálení je velmi pestrá (19). U popálených dětí bylo možné prokázat, že dlouhodobé podávání propranololu v dávce snižující tachykardii o cca 20 % neovlivnilo v zásadě systémový krevní tlak. Během 2 týdnů však bylo ve srovnání s kontrolní skupinou možné zaznamenat ústup hypermetabolismu i lepší uchování „libové“ tělesné hmoty (20). Bylo možné zjistit, že podávání propranololu popáleným dětem způsobilo významné potlačení exprese genů majících vztah k urychlení metabolismu lipidů. Potlačení periferní lipolýzy a oxidace mastných kyselin zmírnilo hepatomegalii a jaterní steatózu, které jinak u těžce popálených (> 40 % BSA) v důsledku popáleninového traumatu vznikají. Zatímco děti, které dostávaly propranolol, měly v 86 % ve sledovaném období hmotnost jater nezměněnou či dokonce menší, u 80 % dětí kontrolní skupiny se hmotnost jater nejméně zdvojnásobila (21).

Náležitou pozornost je třeba věnovat i vegetatívní dysfunkci za sepse – hyperadrenergní stav je doprovázen potlačením parasympatiku, útlumem cholinergní antiinflamatorní dráhy. Iontové kanály ovládající elektrickou srdeční aktivitu jsou ovlivněny cirkulujícími katecholaminy a také jsou pod vlivem bakteriálních toxinů, cytokinů, volných kyslíkových radikálů i NO. V důsledku toho dochází nejen k poruše stažlivosti myokardu, příznačná je i tachykardie a oploštění cirkadiánní i reflexní variability tepové frekvence. Elektrofyziologická data přesvědčivě popisují míru monotonnosti či oploštění variability srdeční činnost u pacientů s MODS v důsledku těžké sepse. Větší potlačení variability je spojeno s horší perspektivou přežití (22). Nepřiměřená tachykardie je provázena zvýšenou spotřebou kyslíku v myokardu a míra tachykardie neúměrná vzestupu tělesné teploty je také nepříznivým prognostickým znamením spojeným s vyšší úmrtností (23). V situaci, kdy v průběhu těžké sepse zjišťujeme kardiální dysfunkci, může být indikace podávání beta-blokátorů problematická a obava z možného poklesu systémové dodávky kyslíku je zcela legitímní. Retrospektívní studie u septických pacientů však nepotvrdila, že by podávání beta-blokátorů bylo spojeno s vyšší úmrtností. Úmrtnost souvisela se závažností stonání vyjádřenou skórem APACHE, tato spojitost neměla souvislost s podáváním beta-blokátorů (24). U těžce septických uměle ventilovaných pacientů podání kardioselektívního beta-1-blokátoru esmololu snížilo míru tachykardie i minutový objem srdeční, dodávka kyslíku do tkání však nepoklesla – byla vykompenzována jeho vyšší extrakcí z hemoglobinu krve. Periferní ani plicní cévní rezistence ovlivněny nebyly, stejně jako perfuze jater či končetin. Zvýšila se oxidace tuků a poklesla oxidace glukózy. Anabolický účinek beta-1-blokády na svalové bílkoviny však prokázán nebyl (25). V experimentu na krysách v sepsi bylo zjištěno, že esmolol snížil hladiny TNF-α a dokonce optimalizoval srdeční činnost. Podání esmololu zvýšilo srdeční práci i její účinnost (26). Beta-blokátory jsou schopné normalizovat variabilitu srdečního rytmu a současně s tím příznivě ovlivnit přežívání pacientů v sepsi či s MODS (27). Klinické zkušenosti s širším užitím beta-blokády u septických nemocných však nejsou velké. Publikované údaje získané ze skupiny 40 kriticky nemocných v těžké sepsi (úmrtnost pacientů, z nichž byly více jak 2/3 pro akutní selhání ledvin dialyzovány, přesáhla 30 %) a s výraznou kardiální dysfunkcí potvrzují, že poté, co byli pacienti kardiovaskulárně stabilizováni a byl jim v rámci komplexní léčby podáván i metoprolol, došlo během 4 dnů k poklesu tepové frekvence i centrálního žilního tlaku a zvýšila se indexovaná hodnota systolického objemu. Střední dávky vazoaktivní i inotropní podpory – noradrenalinu, vasopresinu i milrinonu – se celkově snížily. Byl také zaznamenán vzestup hodnot pH, pokles laktacidémie i CRP. Tato zjištění však nemohou zakrýt skutečnost, že účinek beta-blokády zdaleka nebyl u všech pacientů uniformní a že dávkování noradrenalinu a milrinonu muselo být téměř u 23 %, resp. 15 % nemocných zvýšeno, u pěti nemocných bylo nutné nově nasadit vasopresin a u pěti bylo podávání metoprololu pro těžkou bradykardii ukončeno (28).

ZÁVĚR

Publikované údaje u těžce poraněných svědčí, že beta-blokáda u nich nevedla k bradykardii či hypotenzi. Statisticky významně v průběhu 4 dnů však poklesla hladina IL-6, nikoliv ale IL-1B (29). Beta-blokáda započatá v průběhu hospitalisace či pokračování v ní z doby ještě před úrazem snížila úmrtnost ve sledované skupině poraněných s úrazem lbi a mozku na 1/2 (10,8 % vs. 5,1 %). Oběhové selhání („neurogenní plicní otok“) a dokonce myokardiální nekrózy nebývají u takových pacientů vzácnou komplikací či ojedinělým sekčním nálezem. Ač pacienti s beta-blokádou trpěli více infekčními komplikacemi či respiračním selháním, byla jejich doba hospitalizace bez potřeby umělé plicní ventilace celkově kratší (30). Retrospektívní studie u více než 4000 těžce poraněných (celková úmrtnost 5,6 %), z nichž bylo 7 % beta-blokovaných, potvrdila významně vyšší přežívání právě u této skupiny. Statistická významnost byla ještě výraznější u poraněných s úrazem mozku a lbi a u pacientů, kteří při přijetí neměli hypotenzi (31).

I když těžiště podávání betablokátorů zůstává v oblasti kardiologie, významné je jejich racionální užití v perioperačním období. Objevují se i další možnosti léčebného užití, které zasluhují pozornost. Jejich možný léčebný přínos u pacientů v těžké sepsi musí být podrobnějí objasněn.

Zkratky

• CRP – C-reaktivní protein
• MODS – syndrom multiorgánové dysfunkce
• MOF – multiorgánové selhání
• SIRS – systémová zánětlivá reakce (systemic inflammatory response syndrome)

Adresa pro korespondenci:

prof. MUDr. Karel Cvachovec, CSc., MBA

Klinika anesteziologie a resuscitace 2. LF UK a IPVZ

V Úvalu 84, 150 06 Praha 5

fax: +420 22443 5420, e-mail: karel.cvachovec@fnmotol.cz