Kalcitonin a jeho úloha v regulaci kalciofosfátového metabolismu

Souhrn

Kalcitonin je 32 aminokyselinový polypeptid, jehož základní funkcí je inhibovat osteoklasty aktivovanou kostní resorpci. U savců je secernován ve štítné žláze specializovanými buňkami nazývanými C-buňky, které mají embryonální původ v ultimobranchiálních tělíscích. C-buňky jsou asi 0,l % hmoty štítné žlázy. Pro dosažení hypokalcemického účinku je zapotřebí všech 32 aminokyselin kalcitoninu. Kalcitonin je uvolňován ze štítné žlázy především dvojmocnými kationty kalcia a magnezia. Kalcitonin vyvolává hypokalcémii snížením kostní resorpce, která může být prokázána jak in vivo, tak in vitro. Kalcitonin se užívá k léčení osteoporózy a algodystrofického syndromu. Ve studii PROOF byl podáván lososí nazální kalcitonin v dávce 200 jednotek denně po dobu 5 let. Intranazální kalcitonin v dávce 200 UI denně zvýšil kostní denzitu v páteři za 5 let přibližně o 1,5 % a nedošlo k významnému zvýšení denzity v krčku kosti stehenní. Užívání nazálního spreje kalcitoninu ve studii PROOF snížilo riziko nových zlomenin o 36 % ve srovnání se skupinou užívající placebo. Intrakraniálně působí kalcitonin jako neurotransmiter. Převládá názor, že kalcitonin chrání skelet za podmínek zvýšené potřeby kalcia, jak je tomu například v období růstu, těhotenství a laktaci. Kalcitonin je důležitý jako tumorózní marker u medulárního karcinomu štítné žlázy.

Klíčová slova:
kalcitonin, osteoporóza, tumorózní marker medulárního karcinomu štítné žlázy.

Hormon příštítných tělísek objevený v roce 1925 byl považován za jediný hormon regulující hladiny sérového kalcia. V roce 1961 prokázal Coop existenci jiného hormonu s hypokalcemickým účinkem pocházejícího z parafolikulárních buněk štítné žlázy. Kalcitonin je 32 aminokyselinový polypeptid, jehož základní funkcí je inhibovat osteoklasty aktivovanou resorpci. U savců je secernován ve štítné žláze specializovanými buňkami nazývanými C-buňky, které mají embryonální původ v ultimobranchiálních tělíscích. C-buňky jsou asi 0,l % hmoty štítné žlázy. C-buňky savčí štítné žlázy a ultimobranchiální buňky nižších živočichů pocházejí z neuroektodermu a jsou také schopny produkovat peptid příbuzný kalcitoninovému genu (1). Při počáteční transkripci genu jsou produkovány dvě rozdílné mRNA. Jedna přepisuje kalcitoninový prekurzor, jehož součástí je katakalcin, a druhá aminokyselinový prekurzor pro tzv. calcitonin gene related peptide (CGRP).

CGRP peptidy jsou kódovany tzv. rodinou CALC genů, které jsou u lidí součástí 11. (CALC I, II, III a V) a 12. chromozumu (CALC IV.). Mezi CGRP peptidy patří kalcitonin, CGRP I a II, amylin a adrenomedulin.

Kalcitonin je kodován genem CALC-I. V buňkách C štítné žlázy je transkripce genu CALC-l zprostředkována dvěma mRNA pro tvorbu kalcitoninu přes prekursory preprokalcitonin, katakalcin a prokalcitonin. V parafolikulárních C-buňkách štítné žlázy je hlavním produktem transkripce mRNA kódující kalcitonin, v centrální a periferní nervové tkáni převažuje CGRP I. Gen CALC IV. je zodpovědný za tvorbu amylinu, jenž se nachází v tumorech z C-buněk a dále v buňkách Langerhansonových ostrůvků.

Katakalcin je secernován v ekvimolárním poměru s kalcitoninem a nemá ani hypokalcemické ani osteoresorpční účinky. Je však využitelný jako nádorový marker, neboť jeho tvorba i sekrece jsou výrazně zvýšeny u medulárního karcinomu štítné žlázy vycházejícího z C-buněk, nebo při paraneoplastických projevech, např. u malobuněčného karcinomu plic.

Zatímco kalcitonin (32 aminokyselin) je hlavním peptidem C-buněk, je CGRP, 37aminokyselinový peptid, produktem neuronu. Je však přítomen i v normální štítné žláze a je hojný u medulárního karcinomu štítné žlázy. Má silné vazodilatační a hypotenzní účinky a vykazuje také účinky hypokalcemické a hypofosfatemické, i když v porovnání s kalcitoninem značně nižší. Může vazbou na kalcitoninový receptor mít slabý vliv na inhibici aktivity osteoklastů. CGRP infundován do dospělých jedinců má silný vazodilatační účinek. Je-li infundován do koronárního řečiště, zvyšuje průtok krve. Tento účinek byl demonstrován i u mozkového cévního řečiště (2). V centrálním mozkovém systému pak působí jako neuromodulátor nebo neurotransmiter. Jeho vysoká koncentrace je v zadních rozích míchy.

Kalcitonin všech živočišných druhů, včetně hormonu z ultimobranchiálních tělísek nižších živočichů, tvoří peptidy složené z 32 aminokyselin o molekulární hmotnosti 3600. Společnou vlastností všech kalcitoninů je disulfidický můstek mezi dvěma cysteiny na l. a 7 uhlíku, glycin na 28. pozici a C‑terminální prolinamid. Rozdíl mezi kalcitoniny různých živočišných druhů spočívá v různém obsazení jednotlivých pozic molekuly jednotlivými aminokyselinami. Pro dosažení hypokalcemického účinku je zapotřebí všech 32 aminokyselin kalcitoninu (3). Imunologická aktivita kalcitoninu zaleží na celé molekule, ale byla popsána imonologická aktivita zbytku kalcitoninu na 11. aminokyselině k C-konci. Lososí kalcitonin je vyrázně aktivnější než kalcitonin lidský a vepřový (4).

Kalcitonin je uvolňován ze štítné žlázy především dvojmocnými kationty kalcia a magnezia. V případě kalcia je sekrece kalcitoninu řízena jednoduchou zpětnou vazbou, v niž jsou C-buňky současně receptorem (chemoreceptorem) pro kalcémii i efektorem, místem produkce hypokalcemizujícího hormonu. Jde o stejný kalciový receptor, jaký mají buňky příštítných tělísek pro rozpoznání koncentrace kalcia (5).

Uvolnění kalcitoninu ze štítné žlázy bylo dosaženo theofylinem, glukagonem, cyklickým dibutyryl adenosin monofosfátem, purinovými a pyrimidinovými nukleotidy, guanosintrifosfátem, inosintrifosfátem a uridintrifosfátem. Kalcitonin působí na kost, ledvinu a trávici ústrojí. Jeho hlavním účinkem je působení na kost. Kalcitonin vyvolává hypokalcémii snížením kostní resorpce, která může být prokázána jak in vivo, tak in vitro. Kost, ledvina, ale také ostatní tkáně mají vybavení pro rozpoznání a odpověď na kalcitonin. Mají specifický receptor, místo, kde dochází k počáteční interakci mezi hormonem a buňkou. Přímou interakcí s receptory cílových tkání reguluje kalcitonin transport kalcia, fosforu a sodíku. Tyto změny v toku iontů, vyvolané kalcitoninem, se velmi pravděpodobně uskutečňují aktivací na membráně vázané adenylátcyklázy s následnou tvorbou cyklického adenosinmonofosfátu.

V kosti byly receptory pro kalcitonin nalezeny na osteoklastech, jsou však pravděpodobně přítomny i na osteocytech a některých buňkách kostní dřeně, jako jsou monocyty, histocyty a lymfocyty. Kalcitonin ovlivňuje nejen funkci, ale i počet osteoklastů. Oproti jiným osteoresorpčním látkám kalcitonin nezpůsobuje apoptozu osteoklastu, ale jen inhibici jejich funkce (6). Zkracuje se doba jejich přežívání a redukuje jejich tvorba. Během minut po podání kalcitoninu se osteoklasty zmenší ve velikosti a stáhnou svůj kartáčkový lem, jež je nutný pro resorpci kosti. Receptory pro kalcitonin nebyly nalezeny na osteoblastech (7).

V ledvinách zvyšuje kalcitonin exkreci fosforu močí u tyreoparatyreoidektomovaných krys. Kalcitonin zvyšuje nejen vylučování fosforu, ale také sodíku, draslíku, kalcia a hořčíku. Vliv kalcitoninu na ledvinu nemá podstatnější vliv na rychlý účinek kalcitoninu na kalcemii.

V gastrointestinálním traktu zvyšuje kalcitonin sekreci vody a elektrolytů do střevního lumen, tlumí sekreci žaludečních šťáv a gastrinu (8).

Intrakraniálně působí kalcitonin jako neurotransmiter. V pokusech na zvířeti, ale i u člověka byl prokázán analgetický účinek, buď vlivem zvýšené hladiny beta endorfinů, nebo přímým působením na centrální nervový systém (9).

Sekrece kalcitoninu klesá postupně s věkem. Plazmatická hladina kalcitoninu je nižší u žen než u mužů. Gastrin, cholecystokinin, pankreozymin, glukagon a sekretin stimulují sekreci kalcitoninu. V experimentu zvyšuje plazmatickou hladinu laktátu a glukózy, inhibuje sekreci inzulínu a u krys působí periferní inzulínovou rezistenci (10).

Kalcitonin jako lék byl představen poprvé v roce 1970 na léčbu Pagetovy nemoci a hyperkalcémie. V roce 1980 byl pak registrován pro léčbu osteoporózy. Kalcitonin se užívá k léčení osteoporózy a algodystrofického syndromu. Syntetické lososí kalcitoniny se používají v dávce 200 IU denně intranazálně po dobu dvou let k léčení osteoporózy. Jejich účinkem na osteoklasty dochází ke snížení resorpce kosti a vyplavením endorfinu v mozku k analgetickému účinku (11, 12).

Studie PROOF prokázala za 5 roků zvýšení kostní denzity o 2 % a výrazné snížení počtu nových zlomenin obratlů o 36 %. Ve studii PROOF (Prevent recurrence of osteoporotic fracture) byl podáván lososí nazální kalcitonin v dávce 200 jednotek denně po dobu 5 let (13). Tato dvojitě slepá placebem kontrolována studie byla uskutečněna v 42 centrech v USA a 5 centrech v Anglii. Intranazální kalcitonin v dávce 200 UI denně zvýšil kostní denzitu v páteři za 5 let přibližně o 1,5 % a nedošlo k významnému zvýšení denzity v krčku kosti stehenní. Užívání nazálního spreje kalcitoninu ve studii PROOF snížilo riziko nových zlomenin o 36 % ve srovnání se skupinou užívající placébo. Kalcitonin nemá studii na zlomeniny v oblasti krčku kosti stehenní. Cummingsova studie z roku 2000 (14) se zabývá down regulaci receptorů při dlouhodobém podávání kalcitoninu, a tím možným snížením účinku kalcitoninu na osteoklasty. Léčba kalcitoninem může zlepšovat mikrostrukturu kosti, jež není postižitelná densitometrii. QUEST byla dvouletá studie účinku nazálního kalcitoninu na mikroarchitekturu. Výsledky ukázaly zvýšení počtu trabekul a udržení tlouštky trabekul u nemocných s nazálním kalcitoninem proti kontrolní skupině (15). Další užití kalcitoninu se nabízí u Pagetovy nemoci a hyperkalcémie.

Nosní sprej kalcitoninu může míti vedlejší účinek rhinitis, subkutánní podávání pak může způsobit nauzeu nebo flushing. Proto v blízké budoucnosti budou dokončeny studie s tabletami kalcitoninu, které se budou podávat 1 mg/den orálního kalcitoninu. Tyto studie jsou nadějné, po orálním kalcitoninu jsou změny v ukazatelích kostní resorpce dokonce lepší než po podání 200 IU ve formě nosního spreje (16).

Katakalcin je secernován společně s kalcitoninem. Nemá ani hypokalcemizující ani antiresorpční účinky. Je využitelný jako nádorový marker u medulárního karcinomu štítné žlázy. Prokalcitonin je významným markerem bakteriální sepse a jiných akutních stavů. Prokalcitonin je propeptid kalcitoninu a sestává ze 116 aminokyselin a za fyziologických podmínek je produkován v C-buňkách štítné žlázy. Specifická proteáza štěpí prokalcitonin na kalcitonin, katakalcin a N terminální reziduum, ale jen ve tkáni štítné žlázy. V kontrastu s krátkým poločasem kalcitoninu v séru (10 minut) prokalcitonin má poločas v séru 25–30 hodin. Hladiny prokalcitoninu u zdravých jedinců jsou nezjistitelné (méně než 0,l ng/ml), ale zvyšují se na více než l00 ng/ml během závažných infekcí (bakteriálních, parazitárních anebo plísňových) se systémovou manifestací (17). Během těžkých infekcí je prokalcitonin produkován většinou tkáněmi mimo štítnou žlázu a není štěpen endopeptidázami. Proto je velice stabilní.

Adrenomedulin pochází z CALC genu V a je to peptid obsahující 52 aminokyselin. Byl izolován z lidského feochromocytomu. Je produkován endoteliemi cév a hladkými svalovými buňkami, fibroblasty a monocyty. Je zvýšen u lidí v septickém šoku s vysokým srdečním výdejem a nízkou periferní resistencí. Jeho zvýšení bylo nalezeno ale také u nemocných s esenciální hypertenzí, selháváním srdce a infarktu myokardu (18).

Je velmi nepravděpodobné, že by kalcitonin hrál významnější fyziologickou roli u lidí. Odstranění štítné žlázy – jediného známého zdroje kalcitoninu u lidí – nemá žádný podstatný vliv na homeostázu kalcia a metabolismus kosti. U medulárního karcinomu, kde jsou neobyčejně vysoké hodnoty kalcitoninu, rovněž neprokazujeme žádné výraznější změny v kalciové homeostáze a kostním metabolismu. Stále nevíme přesně, jaký vliv na sekreci kalcitoninu mají gonády, a zda-li snížená sekrece kalcitoninu u žen vede k osteoporóze. Tak kalcitonin stále čeká na objasnění svého fyziologického významu. Převládá názor, že kalcitonin chrání skelet za podmínek zvýšené potřeby kalcia, jak je tomu například v období růstu, těhotenství a laktaci (19). U kojenců snad brání vzniku postprandiální hyperkalcémie.

Kalcitonin je důležitý jako tumorózní marker u medulárního karcinomu štítné žlázy a je velice užitečný lék při vystupňované osteoklastické resorpci kosti (20).

Zkratky

• CGRP – calcitonin gene related peptide
• PROOF – Prevent recurrence of osteoporotic fracture

Adresa pro korespondenci:

prof. MUDr. Petr Broulík, DrSc.

III. interní klinika 1. LF UK a VFN

U Nemocnice 1, 128 00 Praha 2

e- mail: pbrou@lf1.cuni.cz