Biologická léčba

Praha, 12. listopadu 2009

V rámci pravidelných pracovních schůzí uspořádala Společnost alergologie a klinické imunologie (ČSAKI) při České lékařské společnosti JEP 12. listopadu 2009 v Lékařském domě v Praze pracovní schůzi na téma „Biologická léčba“. Koordinátorem pracovní schůze byl doc. MUDr. Jaromír Bystroň, CSc., přednosta Oddělení alergologie a klinické imunologie Fakultní nemocnice Olomouc.

Úvodní přednášku – obecně zaměřenou na Biologickou léčbu v současné medicínské praxi přednesl doc. MUDr. Ilja Stříž, CSc. z IKEM v Praze, následovaly přednášky konkrétně zaměřené na biologickou léčbu v revmatologii (doc. MUDr. Pavel Horák, CSc.), alergologii (doc. MUDr. Jaromír Bystroň, CSc.) a neurologii (kolektiv pracovníků z Centra pro diagnostiku a léčbu demyelinizačních onemocnění FN Olomouc) s důrazem na vlastní zkušenosti lékařů ze specializovaných center, kde se tato léčba provádí.

doc. MUDr. Jaromír Bystroň, CSc.
Oddělení alergologie a klinické imunologie FN Olomouc
e-mail: bystron@fnol.cz

Současné možnosti biologické léčby v klinické praxi

Ilja Stříž
Pracoviště klinické a transplantační imunologie IKEM, Praha

Pod pojmem biologická léčba zpravidla rozumíme velmi cílené terapeutické zásahy do regulace imunitního systému za použití monoklonálních protilátek, rekombinantních cytokinů nebo jejich receptorů, ale konstruovány jsou též nízkomolekulární inhibitory interferující s vazbou cytokinu či chemokinu na receptor, nebo zasahující do nitrobuněčné signalizace. Dovolím si nyní opomenout využití biologické léčby v onkologii a zaměřit se pouze na možnosti ovlivnění imunitních reakcí. Nejčastěji je v praxi využíváno blokování prozánětlivých cytokinů, zejména tzv. tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF-α) pomocí protilátek (infliximab, adalimumab, certolizumab) nebo solubilního receptoru (etanercept), lze blokovat i IL-1, a to pomocí receptorového antagonisty (anakinra) nebo protilátky (canakinumab) a IL-6 s využitím protilátky proti jeho receptoru (tocilizumab). Přísun zánětlivých buněk do ložiska imunopatologické reakce lze tlumit pomocí protilátek proti chemokinům, např. proti CXCL8(ABX-IL-8), pomocí nízkomolekulárních inhibitorů receptorů CC3 a CXCR2 nebo blokováním adhezivních molekul, např. VLA-4 monoklonální protilátkou (natalizumab). Z molekul účastnících se ko-stimulace při prezentaci antigenu se v klinické praxi testují protilátky proti LFA-1 (efalizumab), LFA-3 (alefacept), vazbu CD28 k CD80/CD86 je možné blokovat pomocí abataceptu. Další možností je ovlivnění Th1/Th2/Th2 cytokinové rovnováhy. V oblasti Th1 cytokinové odpovědi jsou využívány protilátky proti IL-2 receptoru (basiliximab, daclizumab), testují se i protilátky proti IFN-γ (fontolizumab). Z cytokinů patřících do Th2 odpovědí lze blokovat IL-4 pomocí solubilního receptoru (altrakincept), modifikovaného IL-4 (pitrakinra), testovány jsou protilátky proti IL 4 a IL-13 a podávána je též protilátka proti IL-5 (mepolizumab). Žádná z těchto látek však zatím nedosahuje účinnosti protilátky proti IgE (omalizumab). Zásahem do Th17 imunitní odpovědi je podání protilátky proti IL-12/IL-23 (ABT-874) snižující hladinu IL-17. V současnosti jsou klinicky testovány desítky molekul spadajících do oblasti biologické léčby, nejčastěji u chronických zánětlivých procesů (revmatoidní artritida, nespecifické střevní záněty), a v následujících desetiletích se ukáže jejich reálná využitelnost v léčbě. Je však nutné mít na paměti i skutečnost, že se často jedná o zásahy do mechanismů, které stále ještě nejsou kompletně probádány a mohou se obrátit proti nám nečekanými nežádoucími účinky.

Biologická léčba v revmatologii

Pavel Horák
III. interní klinika LF UP a FN, Olomouc

Chronická zánětlivá kloubní onemocnění, jako jsou revmatoidní a psoriatická artritida a ankylózující spondylitida postihují v naší zemi stovky tisíc lidí. Jsou stálou příčinou dlouhodobé pracovní neschopnosti, invalidity, zhoršení kvality života a zkracují život postižených osob. Představují zdroj nemalých přímých i nepřímých nákladů pro společnosti.Základem farmakologické léčby revmatoidní artritidy byly po řadu let glukokortikoidy se všemi svými riziky, chorobu modifikující léky a nesteroidní antirevmatika. V případě chorobu modifikujících léků se také často využívá jejich kombinací.

Zásadní změnu ve farmakoterapii těchto chorob přineslo s přelomem tisíciletí zavedení tzv. biologických léků. Jedná se o produkty vyrobené biotechnologicky cíleně, které modifikují biologickou odpověď na molekulární úrovni.

Nomenklatura anticytokinových preparátů se řídí strukturou a funkcí těchto přípravků.

• cept – fúzní proteiny Fc fragmentu lidského IgG1 a receptoru,
• mab – monoklonální protilátka (mAb),
• ximab – chimérická mAb,
• zumab – humanizovaná mAb.

Hlavními směry biologické léčby v revmatologii jsou:

1. ovlivnění cytokinové sítě,
2. deplece B-lymfocytů,
3. inhibice „druhého signálu“ potřebného pro aktivaci T buněk.

1. Anticytokinová terapie

K ovlivnění či inhibici efektorových funkcí cytokinů in vivo se využívají zejména solubilní antagonisté receptorů, monoklonální protilátky proti cytokinům či jejich receptorům či antagonisté buněčných povrchových receptorů.

a) anti-TNF-α inhibitory jsou registrovány pro léčbu vybraných revmatických i nerevmatických chorob. Tyto léky v kombinaci s methotrexatem redukují klinickou aktivitu mnohem lépe a zpomalují radiografickou progresi výrazněji než monoterapie inhibitorem TNF-α či methotrexatem.

Infliximab (Remicade) je monoklonální chimérická protilátka, která se podává jako intravenózní infuze v iniciální dávce 3 mg/kg v případě revmatoidní artritidy a v dávce 5 mg/kg u ankylozující spondylitidy či u psoriatické artritidy. Po úvodní dávce opakované po 2 a 4 týdnech se pokračuje v udržovací dávce co 6–8 týdnů. Infliximab je také efektivní v léčbě kožní psoriázy a idiopatických střevních zánětů.

Etanercept (Enbrel) je solubilní fúzní protein obsahující dva p75 receptory TNF-α navázané na Fc fragment IgG. Je účinný v terapii revmatoidní artritidy, juvenilní idiopatické a psoriatické artritidy a ankylózující spondilitidy, jakož i psoriázy. Podává se v dávce 50 mg subkutánně 1× týdně, eventuálně v dávce 25 mg 2× týdně.

Adalimumab (Humira) je humánní monoklonální protilátka podávaná subkutánně v dávce 40 mg za 2 týdny. Je registrovaná pro použití u revmatoidní artritidy, psoriatické artritidy a ankylózující spondylitidy, jakož i kožní psoriázy a Crohnovy choroby.

V letošním roce se očekává v České republice registrace dvou nových TNF-α blokátorů Certolizumabu pegol (Cimzia) a Golimumabu (Simponi).

b) Inhibice IL-1. Zdá se, že blokáda IL1 má v porovnání s inhibicí TNF u revmatických chorob menší účinek. Je však dobře možné, že u některých chorob bude hrát hlavní roli v potlačení zánětlivého procesu.

Anakinra je rekombinantní lidský receptor IL-1 (rHIL1Ra), v některých zemích je registrovaná pro léčbu revmatoidní artritidy (15). Je efektivní rovněž v léčbě periodických horečnatých autoimunitních syndromů zvaných TRAPS (TNF receptor-1 spojený periodický syndrom). V České republice není registrovaná.

Canakinumab je lidská IgG1/k monoklonální protilátka proti lidskému interleukinu 1-ß vyvinutá k léčbě zánětlivých chorob zprostředkovaným IL1-ß a je předmětem klinického hodnocení.

c) Inhibice IL6

Interleukin 6 má jak prozánětlivý, tak protizánětlivý efekt. Zvýšená hladina IL-6 koreluje v případě revmatoidní artritidy s klinickou aktivitou a dosahuje vysokých hladin zejména u dětí s juvenilní idiopatickou artritidou.

Tocilizumab (RoActemra) je humanizovaná protilátka proti receptoru IL-6. Zatím proběhly a probíhají slibné klinické studie s jeho použitím u revmatoidní artritidy a juvenilní idiopatické artritidy a jeho registraci lze očekávat brzy.

2. Terapie ovlivňující B-lymfocyty

Rituximab (Mabthera) je monoklonální protilátka proti CD20 obsahující myší i lidský protein, způsobuje reverzibilní B-buněčnou depleci. V případě revmatoidní artritidy se podává u aktivních nemocných při selhání anti-TNF-α přípravku(ů), a to v kombinaci s methotrexatem formou dvou infuzí ve 2týdenním intervalu. Opětovné zhoršení aktivity choroby je indikací ke zvážení tzv. retreatmentu (doporučuje se nejdříve po 16–24 týdnech). Rituximab je lékem používaným již delší dobu v léčbě non-hodgkinských lymfomů. Je také perspektivním lékem lupusové nefritidy, Wegenerovy granulomatózy i dalších závažných vaskulitid.

Belimumab a atacicept jsou zatím experimentální léky zkoušené v indikaci revmatoidní artritidy a systémového lupus erythematodes, které ovlivňují B-lymfocyty pomocí povrchových molekul Blyss a April.

3. Terapie ovlivňující T-lymfocyty

Abatacept (Orencia) je solubilní fúzní protein kombinující Fc fragment IgG1 a CTLA4 bránící vazbě CD28 k molekule CD80/CD86, a tím brání tzv. druhému (kostimulačnímu) signálu. Tato látka je registrovaná pro použití u revmatoidní artritidy, v České republice jako lék při selhání inhibitoru(ů) TNF α.

Rizika biologické léčby. Ani biologická léčba nedokáže zánětlivé revmatické choroby vyléčit. Častokrát je nutno v této terapii pokračovat dlouhodobě. Observační studie a údaje z registrů odhalují více než data z úvodních klinických studií potenciální rizika asociovaná s biologickou léčbou. V případě inhibitorů TNF se jedná zejména o infuzní reakce či alergické reakce v místě vpichu, nezávažné i závažné infekce, z nichž je velká pozornost věnována tuberkulóze a oportunním infekcím, autoimunitní či demyelinizační projevy, hematologické komplikace, městnavé srdeční selhání či nevyřešený vztah k malignitám.

Riziko TBC je u nemocných léčených TNF-α inhibitory proti DMARDům asi 10–20× zvýšené. Doporučení České revmatologické společnosti a České pneumologické společnosti zahrnují nutnost před zahájením biologické léčby anamnézu, rentgenové vyšetření plic, kožní tuberkulinový test a quantiferon.

U léčby všemi anti-TNF-α preparáty se zvýšeně vyskytují antinukleární protilátky, případy léky indukovaného lupusu jsou však po aplikaci těchto přípravků vzácné. Paradoxním nálezem při anti-TNF terapii je vzácně popisované vzplanutí kožní psoriázy, která je jinak ve většině případů právě těmito inhibitory dobře kontrolovaná. Vzácné jsou rovněž kazuistiky popisující vznik demyelinizačních onemocnění při terapii anti TNF-α léky, které ale většinou po jejich vysazení mizí či se podstatně lepší.

Mezi nejčastější projevy spojené s infuzí rituximabu patří horečka, třes, hypotenze, bronchospazmus či angioedém; ve většině případů lze těmto příznakům předejít zpomalením infuze a premedikací antihistaminiky a solumedrolem. Pozornost je třeba věnovat vyloučení přítomnosti viru hepatitidy B a C, při kterých by podání léku mohlo vést k rozvoji těžké infekce s poškozením jater. V souvislosti s rituximabem s zřejmě vyskytuje také častěji vzácné onemocnění PML (progresivní multifokální leukoencefalopatie).

Údaje o bezpečnosti abateceptu pocházejí zatím většinou z klinických studií, kde byly popsány alergické reakce, mírně vyšší riziko infekcí a zejména riziko vzplanutí obstrukční bronchopulmonální choroby.

Biologická léčba revmatických chorob je v České republice podávána v Centrech biologické léčby, která jsou dostatečně personálně, prostorově i materiálně vybavena k podávání těchto preparátů, jakož i ke zvládnutí případných nežádoucích účinků. Česká revmatologická společnost provozuje od roku 2001 registr léčby těchto nemocných nazývaný ATTRA, který umožňuje prospektivní sběr dat sloužících k hodnocení efektivity, jakož i vedlejších účinků biologických léků.

Rozšiřující se spektrum biologických leků znamená významný průlom v léčbě revmatických chorob. Přibývá důkazů o vhodnosti biologické terapie také v raných fázích revmatických chorob (raná revmatoidní artritida, ankylózující spondylitida), což umožňuje v mnoha případech nástup remise a následné vysazení léčby a rovněž klade nové požadavky na časnou diagnostiku chorob. Závažnou otázkou překračující rámec oboru revmatologie je také farmakoekonomická stránka léčby, která je finančně nesmírně náročná, nicméně v mnoha případech šetří druhotné náklady ve zdravotnictví i v sociální sféře, prodlužuje práceschopnost a soběstačnost.

Biologická léčba v alergologii

Jaromír Bystroň
Oddělení alergologie a klinické imunologie FN, Olomouc

Od roku 2008 máme možnost v České republice v osmi centrech (Fakultní Thomayerova nemocnice, FN Motol, Nemocnice České Budějovice, FN Plzeň, FN Hradec Králové, FN Brno, FN Olomouc a FN Ostrava) možnost využít – za přesně definovaných podmínek – léčbu pacientů s těžkým průduškovým astmatem pomocí monoklonální protilátky proti molekule IgE (omalizumab – přípravek Xolair). Léčba probíhá ve vyjmenovaných centrech ve spolupráci pneumologa a alergologa/klinického imunologa (v roce 2008 mohl být předepisován jen lékaři odbornosti 205 – pneumology a od počátku roku 2009 i lékaři odbornosti 207 – alergology/klinickými imunonology). V roce 2009 bylo prostřednictvím VZP zajištěno financování léčby pro 100 pacientů. Podmínky pro zařazení pacienta do léčebného programu byly následující:

• léčba těžkého perzistujícího alergického astmatu u pacientů starších 12 let;
• v průběhu posledního roku dokumentované minimálně dvě těžké exacerbace astmatu navzdory vysokým dávkám inhalačních kortikosteroidů a dlouhodobě působících inhalačních beta-2-mimetik nebo trvalé či intermitentní léčbě perorálním kortikosteroidem;
• dodržovat zákaz kouření;
• pacienti mají pozitivní kožní testy nebo reaktivitu in vitro na celoroční vzdušný alergen;
• vstupní sérová hladina celkového IgE dosahuje minimálně 30 a maximálně 700 UI/ml;
• snížená funkce plic (FEV-1 pod 80 % n.h.);
• léčba bude přerušena u pacientů, u kterých se neprokáže adekvátní odezva na terapii do 16 týdnů.

Omalizumab léčebně zasahuje u pacientů s alergickým astmatem (s významným etiologickým podílem IgE protilátek) na několika úrovních. Vyvazuje molekuly volného IgE a vytváří imunokomplexy, které nejsou schopné aktivovat vysoceafinní IgE receptory a přerušuje zánětlivou kaskádu, potlačuje expresi IgE receptorů na žírných buňkách, bazofilech a dendritických buňkách. Svým účinkem na volné molekuly IgE a receptory pro IgE sekundárně ovlivňuje i eozinofilii v periferní krvi, ve sputu a submukóze. Ovlivňuje hladiny zánětlivých cytokinů, jakými jsou IL-2, IL-4, IL-5, IL-13 a GM-CSF, a tím i aktivitu lymfocytů T a B. Tímto komplexním působením tlumivě ovlivňuje časnou i pozdní fázi odpovědi na alergenovou provokaci. Dosud provedené klinické studie jednoznačně potvrzují, že u pacientů s těžkým perzistujícím alergickým astmatem omalizumab jako přídatná léčba k nejlepší dostupné léčbě signifikantně snižuje:

• klinicky významné exacerbace, těžké exacerbace,
• návštěvy pohotovosti.

Omalizumab mimo jiné rovněž významně zlepšuje kvalitu života a symptomy astmatu a vykazuje bezpečnost a tolerabilitu srovnatelnou s placebem.

Byly prezentovány závěry zahraničních klinických studií, které potvrzují výše uvedené předpoklady účinku omalizumabu, a byly prezentovány i kazuistiky pacientů léčených v Centru pro aplikaci Xolairu ve FN Olomouc. Autor sdělení upozorňuje hlavně na skutečnost, že léčba monoklonální protilátkou proti molekule IgE není primárně léčbou těžkého astmatu, u kterého je v současné době léčba prováděna z prostředků zdravotního pojištění, ale léčbou alergie pacienta, u kterého je tento etiologický faktor jednoznačně prokázán. U takto pečlivě provedeného výběru bylo možno zaznamenat výrazné zlepšení základního onemocnění po 4 měsících léčby u 89% pacientů.

Současné trendy v léčbě roztroušené sklerózy mozkomíšní – biologická léčba

Katarina Obereignerů, Vladimíra Sládková, Jan Mareš, Petr Kaňovský
Centrum pro diagnostiku a léčbu demyelinizačních onemocnění, Neurologická klinika FN, Olomouc

Roztroušená skleróza mozkomíšní (RS) je chronické zánětlivé autoimunitní onemocnění CNS vedoucí k demyelinizaci nervových vláken a jejich následnému poškození. Je nejčastější příčinou invalidizace mladých lidí v produktivním věku. Průběh onemocnění je individuální a většinou velmi obtížně předvídatelný. Nejčastější formou onemocnění je remitentně- relabující forma (90 %). Ta po několika letech onemocnění přechází do stadia sekundární progrese. Samostatnou formou onemocnění je primárně progredientní forma s pomalu narůstajícím funkčním deficitem (10 %).

Spouštěcím momentem onemocnění je pravděpodobně imunitní reakce myelinu podobného antigenu na periferii, která vede k aktivaci T-lymfocytů a jejich přechodu přes hemato-encefalickou bariéru (HEB). V CNS dochází k jejich reaktivaci, klonální expanzi a tvorbě prozánětlivých cytokinů. Tyto aktivují další imunokompetentní buňky včetně B-lymfocytů produkujících specifické protilátky, které poškozují myelin prostřednictvím komplementového systému. Již v raných stadiích onemocnění začíná proces neurodegenerace způsobený oxidativním stresem a excitotoxicitou.

Onemocnění RS zatím vyléčit neumíme. Současnými prostředky lze snížit aktivitu onemocnění danou počtem a tíží atak a zpomalit progresi neurologického deficitu. Lékem první volby jsou v současnosti imunomodulační preparáty typu DMD (disease modifying drugs), ke kterým patří jednak interferony (IFN) a glatiramer acetat (GA). Prvním lékem z této skupiny, který je k dispozici od roku 1993, je IFN-ß-1b, neboli Betaferon inj. (Betaseron v USA, aplikace obden s.c.). Následně se dostal na trh IFN-ß-1a (Avonex inj. – 1× týdně i.m., Rebif 22 a Rebif 44 inj. – 3× týdně s.c.). Glatiramer acetate (Copaxone inj. – 1× denně s.c.) představuje antigenně specifickou terapii. Jde o směs čtyř aminokyselin nejčastěji se vyskytujících v myelin-bazickém proteinu. Udávaná účinnost preparátů DMD je 30–40 %. Nejnovějším imunomodulačním preparátem pro léčbu vysoko aktivní remitentně-relabující formy RS je natalizumab (Tysabri – 1× měsíčně i.v.). Jedná se o monoklonální protilátku proti alfa-podjednotce receptoru adhezivní molekuly v cévní stěně HEB. Terapeutická účinnost je 70–80 %.

Na závěr přednášky je uvedena kazuistika prezentující osobní zkušenosti s terapií DMD a natalizumabem.