Rok 2022 v přehledu – Sepse

Souhrn

Letošní souhrn diskutuje významné publikace v oblastech antibiotické léčby, tekutinové terapie, metabolické resuscitace, mimotělních hemoadsorpčních metod, kontroly teploty a shrnuje nové pokroky v subfenotypizaci kriticky nemocných v sepsi.

Klíčová slova:

antibiotiká – sepse – tekutinová terapie – hemadsorpce – metabolická resuscitace – subfenotypy sepse

Antimikrobiální terapie naráží v posledních letech na své limity. V důsledku selekce při frekventní a relativně benevolentní léčbě potentními širokospektrými antibiotiky a současné migraci obyvatelstva čelíme vzestupu a šíření extrémně rezistentních gramnegativních patogenů: „difficult‑to‑treat resistant“ (DTR) a „pan‑drug resistant“ (PDR) patogeny (Acinetobacter baumanii, Enterobacteriacae spp., Pseudomonas aeruginosa apod.). Zpočátku slibně efektivní nová antibiotika (např. ertapenem, doripenem, cefiderokol, eravacyklin aj.) nevykazují v reálném použití takovou účinnost jako in vitro a rezistence patogenů k nim dosahuje až alarmujících 50 % [1–3]. Na tuto skutečnost, spolu s nedostatkem kvalitních dat týkajících se antimikrobiální léčby zejména karbapenem‑rezistentních kmenů Gram‑negativních bakterií upozorňují také recentní doporučení Evropské společnosti klinické mikrobiologie a infekčních nemocí (European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, ESCMID) [4]. Jednou z mála možností, jak v současné době obejít mechanismy rezistence těchto patogenů je vysokodávkovaná kombinace stávajících antibiotik (např. kolistin a karbapenem, kolistin a tigecyklin, karbapenem a tigecyklin, „double“ karbapenem apod.), jejich prolongovaná aplikace (karbapenemy, cefalosporiny) a alternativní augmentace stávajících antibiotik inhibitory β‑laktamáz (ceftazidim‑avibaktam, ceftolozan‑tazobaktam, meropenem‑vaborbaktam, imipenem‑cilastatin‑relebaktam, aztreonam‑avibaktam, durlabaktam aj.) [1, 5, 6]. Antibiotickou léčbu je nezbytné maximálně přísně individualizovat s ohledem na kauzální patogen (biologická entita a profil citlivosti/rezistence) a další faktory hostitele (alergie, orgánové dysfunkce, lékové interakce atd.), časně cíleně deeskalovat a maximálně zkrátit potřebnou dobu léčby/expozice [1, 4].

Jedním z pilířů podpůrné léčby sepse a zejména septického šoku je stále aplikace intravenózních tekutin. I přes velké množství dostupných dat nelze v současné době stanovit jasné doporučení upřesňující jejich optimální objem, jak také ukazuje recentní metaanalýza [7]. Benevolentní aplikace velkého objemu intravenózních roztoků bývá spojována s možným poškozením kriticky nemocných vedoucím k vyšší morbiditě a mortalitě [8]. Jasno do této problematiky však nepřinesla ani letos publikovaná multicentrická randomizovaná studie CLASSIC srovnávající liberální a restriktivní strategii tekutinové léčby u více než 1 500 pacientů v septickém šoku [9]. Kumulativní tekutinová bilance po 5 dnech se mezi kohortami lišila jen minimálně (průměrně o 890 ml) a v mortalitě z jakékoliv příčiny do 90 dnů od randomizace (primární cíl; 42,3 % vs. 42,1 %, p = 0,96) a ani v morbiditě dané orgánovým poškozením (orgánové ischemie, poškození ledvin – sekundární cíle; 29,4 % vs. 30,8 %, p = 0,46) nebyl pozorován rozdíl. Přínos studie je nutné spatřovat v jiném ohledu. Je názorným důkazem významného posunu v paradigmatu potřeby „agresivní“ tekutinové resuscitace pacientů v septickém šoku, kdy i pacienti v liberální větvi studie dostávali významně méně tekutin, než tomu bylo v éře EGDT. Naznačuje také, že i restriktivní přístup, je‑li veden na základě multiparametrického vyhodnocení potřeby tekutin, je dobře tolerovaný. Obdobně nejasným problémem zůstává také způsob tekutinové resuscitace obézních septických nemocných. To, zda je potřeba objem podaných intravenózních tekutin adjustovat na jejich aktuální hmotnost či zda cílit spíše na ideální tělesnou hmotnost nezodpověděla ani recentní systematická přehledová práce [10]. Volbu optimální resuscitační tekutiny pro nemocné s jaterní cirhózou a septickým šokem se pokusili určit autoři studie ALPS [11]. V této randomizované studii srovnali efekt 20% roztoku albuminu (v dávce 0,5–1,0 g/kg/3 hod.; n = 50) a balancovaného krystaloidu (30 ml/kg/3 hod., n = 50). Albumin byl superiorní v dosažení středního arteriálního tlaku > 65 mm Hg v časovém intervalu 3 hodin (62 % vs. 22 %, p = 0,001), trendově mírně lepší v poklesu laktatemie, ve snížení potřeby podpory funkce ledvin (48 % vs. 62 %, p = 0,16), případně oddálení její potřeby (68 h vs. 100 h, p = 0,06). Mortalita (28 dní) však zůstala nezměněna (albumin 58 % vs. krystaloid 62 %, p = 0,57). Aplikace albuminu byla v této studii spojena s vyšším výskytem nežádoucích účinků (dominantně plicní komplikace) a byla přerušena až ve 22 % případů. Lze říci, že balancované krystaloidy tedy zůstávají a jsou tekutinou volby v resuscitaci i u cirhotických septických nemocných.

Již minimálně od roku 2017 (práce Marika et al. [12]) probíhá diskuze o přínosu či rizicích podpůrné léčby pacientů v septickém šoku vitamínem C. Velká řada studií dosud nepřinesla v tomto ohledu zcela jednoznačné výsledky. Srovnání mortality a perzistujícího orgánového postižení po 4 týdnech u 435 nemocných v septickém šoku léčených vitamínem C (50 mg/kg à 6 hod. celkem 4 dny) a 437 nemocných léčených placebem přinesla v letošním roce publikovaná studie LOVIT [13]. Mortalita byla významně vyšší v intervenované skupině (35,4 % vs. 31,6 %; risk ratio 1,17; 95% CI, 0,98–1,40) a orgánové postižení perzistovalo po měsíci u 9,1 % pacientů léčených vitaminem C v porovnání s 6,9 % jedinců ve skupině s placebem (risk ratio 1,30; 95% CI, 0,8 –2,05). Obdobný trend autoři zaznamenali i ve smyslu skórovacích systémů orgánového postižení, akutního poškození ledvin (stadium 3), biomarkerů, dlouhodobé mortality i kvality života. V souladu s posledními doporučeními v léčbě sepse tedy nelze metabolickou resuscitaci s využitím vitamínu C doporučit.

Kontrola tělesné teploty patří mezi další podpůrná terapeutická opatření u septických nemocných. Afebrilní septičtí pacienti vykazují až dvojnásobnou mortalitu a vyšší pravděpodobnost rozvoje sekundárních infekcí v porovnání s nemocnými s horečkou a to nejspíše v důsledku suprese adekvátní imunitní odpovědi [14, 15]. Z těchto skutečností vycházeli autoři monocentrické prospektivní randomizované studie srovnávající efekt aktivního externího zvyšování tělesné teploty (pokrývky s nucenou cirkulací teplého vzduchu) se standardním teplotním managementem u septických ventilovaných nemocných s iniciální tělesnou teplotou < 38,3 °C [16]. U intervenované skupiny pacientů (n = 28) bylo cílem zvýšení tělesné teploty o 1,5 °C nad minimální dokumentovanou teplotu nebo dosažení teploty nejméně 37,5 °C po dobu 48 hodin. Srovnání s kontrolní skupinou (n = 28) neprokázalo žádný rozdíl v expresi HLA‑DR molekul na monocytech ani v produkci interferonu γ (INF‑γ) ani míře lymfopenie jako zvolených biomarkerech imunitního statu. Překvapivý byl významný rozdíl v 28denní mortalitě (intervenovaná skupina 18 % vs. standardní léčba 43 %) a délce hospitalizace. Analýza neprokázala rozdíl v orgánových dysfunkcích, délce umělé plicní ventilace ani incidenci sekundárních infekcí. Tuto diskrepanci předpokládaného imunitního statu a klinického průběhu nelze pro významné limitace této studie spolehlivě vysvětlit a použití v běžné praxi tak nelze v současné době podpořit.

Obdobný postoj lze v současné době zaujmout i v otázce užití extrakorporálních hemadsopčních metod v sepsi resp. septickém šoku [17]. Toto stanovisko dále podporují i výsledky letos publikované prospektivní randomizované monocentrické studie CytoResc sledující efekt hemadsorpce (systém CytoSorb) u nemocných s onemocněním covid-19 a vazoplegickým šokem (noradrenalin v dávce > 0,2 μgkg/min a CRP > 100 mg/l; n = 50) [18]. Autoři neprokázali žádný rozdíl v rezoluci šoku (56,5 % po 5 dnech u nemocných léčených CytoSorb vs. 46,2 % po 4 dnech v kontrolní skupině). Podobně nebyl mezi skupinami shledán rozdíl v mortalitě (celková ICU‑mortalita: 78,3 % vs. 78,1 %), délce hospitalizace (ICU‑LoS: 66 dnů vs. 62 dny), orgánovém postižení (SOFA 7. den: 12 vs. 12), orgánových podporách (UPV, ECMO, RRT), hladinách vybraných biomarkerů inflamace (CRP, IL-6) ani komplikacích.

Efekt podpůrné a imunomodulační (adjuvantní) léčby lze potenciálně vylepšit na základě profilování nemocných (subfenotypy sepse, ARDS, AKI apod.). Již minulý rok autoři na tomto místě zmiňovali extrémní heterogenitu populace septických nemocných a potřebu více individualizovaného přístupu k jejich prognostikaci a léčbě („prognostic and predictive enrichment“) a designování studií [19, 20]. Citovali řadu recentních pilotních studií rozdělujících septické nemocné do podskupin na základě často velmi sofistikované analýzy klinických a laboratorních proměnných, ale i transkriptomického profilu leukocytů periferní krve [21, 22]. Stejně jako vloni však stále platí, že dosud neexistuje jakýkoliv konsenzus v jejich definici, způsobu analýzy (klinická data, laboratorní data, kandidátní geny, metodika) a nomenklatuře.

Rozdělení (clusterizaci) septických nemocných do méně heterogenních podskupin (subfenotypů) lze provést často velmi jednoduše a přitom spolehlivě na základě běžně dostupných klinických dat. Již jen klasická a velmi hrubá stratifikace nemocných se (1) systémovou infekcí, (2) sepsí a (3) septickým šokem má jednoznačný a prokázaný prognostický přínos a by měla být vodítkem k odlišnému terapeutickému managementu [23]. Takové rozdělení však stále nechává enormně heterogenní subpopulace pacientů a mělo by být dále nahrazeno mnohem detailnějším.

Velmi zajímavě a přitom jednoduše se k tomu postavil Bhavani et al., který se svými spoluautory na základě multicentrické retrospektivní longitudinální analýzy trajektorie (dynamiky) vitálních funkcí v prvních 8 hodinách hospitalizace 12 473 nemocných se systémovou infekcí dokázal diferencovat čtyři (dynamické) subfenotypy (A‑D) [24]. Tyto byly následně validovány na dalších 8 256 pacientech. Subfenotyp A (28 %) byl charakterizován febrilií, tachykardií, tachypnoí a hypotenzí. Subfenotyp B (13 %) febrilií, tachykardií, tachypnoí a hypertenzí. Subfenotypy C (32 %) a D (27 %) potom nižší tělesnou teplotou/normotermií, méně zvýšenou srdeční i dechovou frekvencí a normotenzí (C) či hypotenzí (D). Tento model byl následně aplikován na 6 919 septických nemocných. Zde byli pacienti ve skupinách A a B mladší; skupina A měla nejnižší prevalenci významných chronických onemocnění (chronické onemocnění srdce, chronické onemocnění ledvin, diabetes mellitus apod.); skupina B naopak nejvyšší. Nemocní se subfenotypy A, B a D byli mnohem častěji přijati do intenzivní péče (39 %, 33 % a 33 % vs. subfenotyp C 22 %, p < 0,001). Ve skupině B bylo nejvíce nemocných s náhradou funkce ledvin (30 % vs. 8,8 %, 13 % a 11 % ve skupinách A, C a D) a ve skupinách A a D pak pacientů s vazopresorem (19 % a 20 % vs. B 12 % a C 14 %). Nejvyšší 30denní mortalitu měli nemocní ve skupinách A (3,8 %) a D (3,7 %) v porovnání s jedinci ve skupinách B (2,2 %) a C (2,4 %). Jednotlivé subfenotypy se jednoznačně odlišovaly také ve smyslu laboratorních proměnných a profilů orgánových dysfunkcí.

Potenciální přínos uvedené subfenotypizace nemocných následně ilustrovali autoři její aplikací v sekundární analýze septických pacientů ze studie SMART, která srovnávala užití balancovaných krystaloidů vs. fyziologického roztoku u 15 802 kriticky nemocných [25]. I přes primárně zvolený kompozitní výstup originální studie („major adverse kidney event“) v celé populaci (n = 15 802), tak i v následně analyzované populaci pouze septických nemocných (n = 1 641) byl benefit balancovaných krystaloidů statisticky marginální [25, 26]. Výše uvedenou sekundární clusterizací zmíněných septických pacientů (n = 834 z 1 641) Bhavani et al. prokázali významnou heterogenitu terapeutického efektu balancovaných krystaloidů (BC) a predikci 30denní mortality mezi jednotlivými subfenotypy (p = 0,03). Statisticky nejvýznamnější pozitivní mortalitní efekt BC byl pozorován ve skupině D (OR 0,39; 95% CI 0,23–0,67, p < 0,001). Simulace použití subfenotypizace na participantech původní studie prokázala dokonce již po zařazení 607 nemocných tak významný rozdíl v mortalitě favorizující BC, který by opravňoval předčasné ukončení této studie (rozdíl v mortalitě > 10 %, p < 0,05).

Další možností relativně jednoduché stratifikace a prognostikace je subfenotypizace septických nemocných na základě dynamiky orgánových dysfunkcí popsaná recentně v práci Xua et al. [27]. Autoři vypracovali algoritmus hodnotící vývoj orgánových dysfunkcí (charakterizovaný SOFA skóre) v průběhu 72 hodin po přijetí do intenzivní péče u 4 678 septických nemocných a validovali jej následně na celkem 20 751 jedinci ve 3 kohortách. Výsledkem byla identifikace 4 subfenotypů (SF): „rychle se horšící“ SF (rapidly worsening, RW; 13–27 %), „pomalu se horšící“ SF (delayed worsening, DW; 8–21 %), „rychle se lepšící“ SF (rapidly improving, RI; 41–55 %) a „pomalu se lepšící“ SF (delayed improving, DI; 8–25 %). Subfenotypy byly vzájemně dobře separovány (mimo jiné i ve smyslu povahy akutních orgánových/systémových dysfunkcí) a byl prokázán i jejich prognostický přínos. Mortalita se pohybovala od 5,5 % (RI) do 28,3 % (RW). Zajímavým zjištěním bylo, že RW SF jedinci měli relativně nižší baseline SOFA skóre (4,5) v porovnání s ostatními subfenotypy (DW 5,2; RI 5,5; DI 4,0; p < 0,001) a dalo by se říct, že tak byli vstupně z pohledu akutního stonání relativně „nejzdravější“. Nicméně přeživší nemocní měli baseline SOFA skóre významně nižší ve všech sledovaných kohortách.

Do budoucna bude nezbytné tuto subfenotypizaci dále precizovat. Na základě velkého množství provedených a budoucích studií bude nutné pečlivě vybrat spolehlivé kandidátní biomarkery (zřejmě kombinace klinických, laboratorních a transkriptomických), s jejich pomocí identifikovat a validovat spolehlivé subfenotypy. Spolu s tímto budeme schopni také ještě hlouběji nahlédnout a porozumět patofyziologii systémové infekce/sepse a komplexní reakci hostitelského organismu. Poté se možná dopracujeme stratifikace nemocných dle patofyziologických/patobiologických mechanismů (endotypy) [20, 28] a syndrom systémové infekce/sepse/septického šoku bude nahrazen jednotlivými nozologickými jednotkami definovanými právě na základě konkrétní, specifické a individuální interakce mezi infekčním agens a hostitelem.

V neposlední řadě bude jistě přínosné využití systému stratifikace (subfenotypizace, endotypizace) i pro účely preciznějšího vedení studií, jejichž výsledky sice nebude možné generalizovat na celou populaci (septických nemocných), ale o to méně budou zatíženy bias heterogenity, a to reprodukovatelněji bude možné jejich závěry využít v praxi na obdobně selektované skupině jedinců.

PROHLÁŠENÍ AUTORŮ:

Prohlášení o původnosti: Práce je původní a nebyla publikována ani není zaslána k recenznímu řízení do jiného média. Střet zájmů: Autoři nedeklarují střet zájmů v souvislosti s tímto manuskriptem. Podíl autorů: Všichni autoři se podíleli na provedení literární rešerše a návrhu rukopisu. Finální verzi rukopisu všichni autoři četli, souhlasí s jeho zněním a zasláním do redakce časopisu Anesteziologie a intenzivní medicína. Financování: Program rozvoje vědních oborů Univerzity Karlovy (PROGRES – projekt Q39 a COOPERACIO). Projekt CZ.02. 1. 01/0.0/0.0/16_019/0000787, Centrum výzkumu infekčních onemocnění, udělený MŠMT, financovaný EFRR. Poděkování: N/A. Registrace v databázích: N/A. Projednání etickou komisí: N/A.

KORESPONDENČNÍ ADRESA AUTORA:

MUDr. Thomas Karvunidis, Ph.D.

karvunidist@fnplzen.cz

Článek přijat k tisku: 17. 11. 2022

Cit. zkr: Anest intenziv Med. 2022;33(6):256-259