Postavení remifentanilu v porodnické analgezii

Souhrn

Epidurální analgezie je stále považována za „zlatý“ standard tlumení porodní bolesti, a to zejména pro svoji účinnost. Přesto je u části rodiček její aplikace kontraindikována. V těchto případech je možnou alternativou systémová aplikace remifentanilu. Cílem tohoto článku je přinést aktuální souhrn informací o účinnosti a bezpečnosti remifentanilu u porodu. Dalším cílem bylo poukázat na možné způsoby aplikace, dávkování a případné nežádoucí účinky pro rodičku, plod či novorozence. Některé z těchto otázek zůstávají nadále otevřené a pro jejich zodpovězení je potřeba dalších randomizovaných studií.

Klíčová slova:
remifentanil – porodnická analgezie – pacientkou kontrolovaná analgezie – analgezie systémovými opioidy

ÚVOD

Synonymem pro analgezii u porodu je celosvětově podání epidurální analgezie. Tato metoda je považována za „zlatý“ standard tlumení porodní bolesti. V případě, že tato metoda není dostupná, či je její aplikace kontraindikována, např. z důvodu odmítnutí rodičkou, vrozené či získané koagulopatie nebo probíhající infekce [1], je třeba hledat metodu alternativní. Systémové podání opioidů u porodu je rozšířené, kdy historicky nejčastěji aplikovaným analgetikem byl pethidin [2–4], a to i přes dobře popsané nežádoucí účinky jeho metabolitu norpethidinu na matku i novorozence [5–7]. Dalším v současnosti používaným opioidem je nalbufin [8]. I přes svoji rozšířenost je účinnost těchto opioidů u porodu sporná a přinejlepším tlumí porodní bolest jen mírně [9–11]. V České republice není použití remifentanilu u porodu příliš rozšířeno, jak ukázala studie OBAAMA-CZ [12], a to přesto, že se jedná o bezpečnou a účinnou alternativu epidurální analgezie. Tento závěr podpořila i česká randomizovaná studie publikovaná v roce 2012 [13]. V jiných evropských zemích, jako jsou Velká Británie, Belgie, Francie či skandinávské země, je jeho podání běžnější, zdaleka však nejde o použití rutinní [2, 14–16]. Důvodem může být jednak malá zkušenost jednotlivých pracovišť s touto formou analgezie a dále fakt, že metodu lze smysluplně aplikovat prakticky výhradně pomocí infuzní pumpy s režimem pacientem kontrolované analgezie (PCA) [12]. Podání remifentanilu v režimu PCA je matkou velmi dobře tolerováno a zvyšuje její spokojenost s podanou analgezií [13, 17–19].

Pohledem do databáze Národní medicínské knihovny USA (US National Library of Medicine, National Institutes of Health, www.pubmed.gov) zjistíme, že při zadání klíčových slov “labour” a “remifentanil”, získáme odkazy na 141 publikací, z nichž více než polovina (78) byla publikována v posledních pěti letech a jen 30 je starších deseti let. To jen potvrzuje skutečnost, že jde v porodnické anestezii o mimořádně aktuální téma, zejména uvědomíme-li si, že v letech 2012 a 2013 přibylo 42 publikací (30 %) na dané téma.

Cílem této publikace je předložit aktuální dostupné literární poznatky o podání remifentanilu pro tlumení porodní bolesti.

FARMAKOLOGIE REMIFENTANILU

Remifentanil je syntetický 4-anilido-piperidin s postranním řetězcem navázaným esterovou vazbou. Tato je zodpovědná za jeho rychlou inaktivaci hydrolýzou nespecifickými plazmatickými a tkáňovými esterázami [20]. Mezi opioidy je unikátní jeho farmakokinetický profil s rychlým nástupem a krátkým trváním účinku. Doba do nástupu účinku je udávána v průměru 1,3 minuty. Kontext-senzitivní poločas je udáván 3 minuty, a to nezávisle na délce trvání infuze [21].

Právě unikátní farmakokinetický profil dává remifentanilu potenciál být v oblasti porodní analgezie úspěšným. Vytváří totiž prostor pro možnost titrace na aktuální individuální analgetickou potřebu rodičky v režimu PCA. Remifentanil je čistým µ-agonistou a tím jsou dány i jeho nežádoucí účinky, které jsou totožné s ostatními opioidy. Nejčastějšími v rámci porodní analgezie jsou zejména různá míra sedace rodičky, dechová deprese rodičky a fetoplacentární přestup léčiva. Poprvé byla bezpečnost remifentanilu v porodní analgezii prokázána v roce 1996 a od té doby je jeho bezpečnost pro matku i novorozence opakovaně potvrzována [13, 22, 23].

BEZPEČNOST A ÚČINNOST REMIFENTANILU U PORODU

Podle publikovaných studií remifentanil přináší úlevu od bolesti v první době porodní [13, 24–26]. Typicky bývá popisován počáteční pokles v intenzitě porodní bolesti v průběhu první hodiny po zahájení podání remifentanilu s následným návratem intenzity bolesti k původním hodnotám, a to i při různém způsobu aplikace a velikosti dávky [13, 24, 26, 27]. I přes tento průběh je popisován překvapivě malý počet následných aplikací epidurální analgezie pro nedostatečné tlumení bolesti remifentanilem (0–10 %) [24, 28–31]. Pro tento fakt hledáme obtížně na podkladě aktuálně publikovaných dat vysvětlení. Ve druhé době porodní zůstává intenzita bolesti vysoká, ale redukce bolesti vnímaná pacientkou je dostatečná [25, 30].

POROVNÁNÍ ÚČINNOSTI A BEZPEČNOSTI REMIFENTANILU S JINÝMI TYPY ANALGEZIE U PORODU

Oxid dusný

Oxid dusný v podobě přípravku Entonox^® (50% N₂O a 50% O₂, LINDE GAS) slaví návrat na český porodní sál. Aktuálně je dostupná íránská studie o jeho účinnosti a bezpečnosti v průběhu porodu, která popisuje překvapivě vysoký výskyt nežádoucích účinků [32]. Porovnání jeho účinnosti s remifentanilem uskutečnil Volmanen, který zjistil pětinásobně lepší analgetickou účinnost remifentanilu oproti 50% N₂O. Rodičky samy více preferovaly podání remifentanilu. Nevýhodou remifentanilu byla vyšší úroveň sedace, avšak bez epizod závažné hypoxie (SpO₂ < 90 %). Autoři nezaznamenali rozdíly v mateřské hemodynamice a časné poporodní adaptaci novorozence [33].

Pethidin

Systematický přehled srovnávající použití remifentanilu a pethidinu při tlumení porodních bolestí jasně dokládá o vyšší účinnost remifentanilu [34]. Remifentanil byl v této studii průměrně na škále VAS o 25 mm účinnější než pethidin v první hodině po zahájení aplikace. Spokojenost matek při jeho podání byla vyšší a nutnost následného podání epidurální analgezie pro selhání nižší [35]. Z důvodu velké heterogenity dávkovacích schémat obou léků je nesnadné dělat jasné závěry stran výskytu nežádoucích účinků. Nebyly však nalezeny rozdíly ve výskytu poklesu saturace pod 95 % a v úrovni sedace matky. Některé studie také nenacházejí rozdíl v hodnocení kardiotokografického záznamu [28, 36], naproti tomu jedna studie poukázala na nižší incidenci nefyziologického záznamu při podávání remifentanilu [31]. Všechny studie potvrdili lepší poporodní novorozeneckou adaptaci po podání remifentanilu oproti pethidinu [37, 38].

Epidurální analgezie

Nejzajímavějším a pro praxi nejpřínosnějším je srovnání podání remifentanilu s epidurální analgezií. Ačkoli je v České republice epidurální analgezie podávána u méně než 15 % porodů, tvoří naprosto majoritní způsob analgezie u porodu podávané anesteziologem [12]. V současné době již zřejmě není pochybnost, že remifentanil podávaný v režimu PCA je méně analgeticky účinný oproti epidurální analgezii [13]. Naproti tomu většina studií nenalézá rozdíl mezi oběma metodami v míře spokojenosti rodičky s podanou analgezií [13, 39, 30, 40–42]. Z toho lze usoudit, že remifentanil poskytuje slabší, ale vysoce akceptovatelnou analgezii rodičce. Jedním z možných vysvětlení může být euforie navozená opioidem [39]. Naproti tomu je podání remifentanilu spojováno s vyšším rizikem nauzey a zvracení, poklesu saturace pod 95 % a různou úrovní hloubky sedace rodičky, která je závislá na dávce [30, 35, 39]. Rozdíl mezi oběma způsoby analgezie nebyl nalezen v hodnocení kardiotokografického záznamu, stejně tak v novorozenecké poporodní adaptaci [13, 29, 30, 39, 41, 42]. Vliv na vyšší incidenci instrumentálních porodů či císařského řezu či na délku 1. a 2. doby porodní nebyl také prokázán [13, 23].

Dávkování a způsoby podání remifentanilu u porodu

Remifentanil je podáván samostatně intravenózně infuzní pumpou vybavenou režimem PCA, a to ideálně bez současného podávání jiné infuze či léčiva do stejné intravenózní kanyly. Aktuálně jsou na našem trhu dostupné dva přípravky obsahující remifentanil, Ultiva (GSK, Velká Británie) a Remifentanil B.Braun (B.Braun, Německo). Jsou dostupná balení s 1 nebo2 mg účinné látky v lahvičce. Pro podání je třeba remifentanil naředit fyziologickým roztokem, většinou na koncentraci 20 nebo 50 µg/ml [13, 16]. Nastavení režimu PCA je v jednotlivých publikovaných studiích variabilní a optimální dávkovací schéma zatím nebylo popsáno. Příklad jednoduchého dávkovacího schématu s fixním bolusem a možností úpravy podle účinku je uveden v tabulce 1 [13].

Bolusová či kontinuální aplikace

První studie hledající optimální dávku k zajištění adekvátní porodní analgezie (dose finding study) identifikovaly jako účinnou bolusovou dávku 0,25–0,5 µg/kg [25, 26]. Následné studie pracovaly s různým dávkováním v rozmezí 0,1 až 0,9 µg/kg v případě přepočtu dávky na tělesnou hmotnost nebo s fixním bolusem 20–50 µg [13]. Lockout interval (interval, ve kterém pumpa na další požadavky vyvolané rodičkou nereaguje) se pohyboval mezi 1 a 3 minutami s výjimkou dvou studií, kde byl nastaven na 4,5 minuty, respektive 5 minut [36, 40]. Nejvyšší průměrnou jednotlivou dávku 0,7 µg/kg publikoval Tveit, ale současně varoval před jejím překročením z důvodu vyššího rizika desaturace a sedace rodičky [30]. D’Onofrio naproti tomu bolusové podání vůbec nepoužil a podával remifentanil v kontinuální infuzi 0,025–0,15 µg kg/min. [17].

Fixní versus variabilní dávkování remifentanilu

Porodní bolest je specifická svou intermitentností a dynamickým vzrůstáním její frekvence a intenzity s postupujícím porodem. I to je důvod, proč načasování podání remifentanilu, velikost dávky a délka lockout intervalu hrají důležitou úlohu v účinnosti analgezie. Pro výraznou interindividuální variabilitu je také velmi obtížné předpovědět začátek další kontrakce, a to i při zapojení velmi pokročilých metod strojového učení [43]. Ve většině publikovaných studií tuto skutečnost dokladuje velká variace podané dávky i souhrnná spotřeba remifentanilu v průběhu porodu [20]. Z uvedeného plyne, že fixní dávka, bez možnosti reakce na aktuální potřebu či situaci, může vést na jedné straně k poddávkování a tím nedostatečně tlumené bolesti, na straně druhé k předávkování a nežádoucím účinkům. Na jednu stranu některé studie tuto obavu potvrzují [37, 44], na straně druhé vyvracejí [28, 36, 41]. Otázka preference fixní dávky či dávky variabilní tak zůstává nadále otevřena.

Bazální infuze

Dalším kontroverzním tématem podání remifentanilu u porodu je aplikace bazální infuze v období mezi jednotlivými bolusovými aplikacemi. V publikovaných studiích, je-li bazální infuze použita, se dávka pohybuje mezi 0,025 a 0,15 µg/kg/min. Na straně jedné Blair publikoval, že zařazení bazální infuze nevede k vyšší analgetické účinnosti, ale pouze k vyššímu výskytu respiračního útlumu a sedace rodičky [25]. Naproti tomu Balki spojil nízkou míru potřeby aplikace epidurální analgezie pro nedostatečnou účinnost remifentanilu právě s podáním variabilní bazální infuze (0,025–0,1 µg/kg/min. s bolusovou dávkou 0,25 µg/kg) [19].

Srovnání jednotlivých režimů podáníremifentanilu

Studií přímo porovnávajících různé režimy podání remifentanilu u porodu je dostupných pouze několik. Balcioglu publikoval srovnání dvou režimů bazální infuze v režimu PCA, kdy bazální infuze 0,15 μg/kg/min. byla shledána analgeticky účinnější oproti dávce 0,1 μg/kg/min. bez popsaného rozdílu v nežádoucích účincích u rodičky i novorozence [45]. Balki zkoumal dva režimy podání remifentanilu, jeden s variabilní bolusovou dávkou a fixní bazální infuzí, druhý s variabilní bazální infuzí a fixní bolusovou dávkou [19]. Ačkoli analgetická účinnost, míra spokojenosti rodičky a kumulativní spotřeba remifentanilu byla srovnatelná, nežádoucí účinky, a to zejména ospalost, byla častější ve skupině s variabilním bolusem. V souvislosti se vztahem výše popsané farmakokinetiky remifentanilu a charakterem porodních kontrakcí lze konstatovat, že iniciace podání remifentanilu se zahájením kontrakce nemusí vést k největšímu účinku v okamžiku nejintenzivnější porodní bolesti [46, 47]. Volmanen proto inicioval studii, kdy v jedné skupině bylo podání remifentanilu zahájeno s počátkem kontrakce, ve druhé skupině byl remifentanil podán mezi kontrakcemi [48]. Nebyl zjištěn žádný rozdíl v analgetické účinnosti či výskytu nežádoucích účinků mezi oběma skupinami. Při podrobnější analýze však zjistil, že u skupiny pacientek s dlouhými a pravidelnými kontrakcemi může být podání bolusové dávky mezi kontrakcemi analgeticky výhodnější.

Nežádoucí účinky podání remifentaniluu rodičky

Stejně jako podání jiných opioidů, může být aplikace remifentanilu potencionálně zatížená závažnými nežádoucími účinky. Různá úroveň hloubky sedace rodičky je častým, avšak méně závažným nežádoucím účinkem [13, 24, 26, 33, 39]. Její incidence se v některých studiích blíží až 100 % [19, 26, 30]. Velmi častým nežádoucím účinkem podání opioidu, tedy i remifentanilu, je nauzea či zvracení. Některé publikované studie však jejich vyšší incidenci nepopisují [13, 19, 23, 26, 30]. V případě výskytu závratě může její přítomnost znemožnit další použití remifentanilu, a to z důvodu nebezpečí pádu při případné vertikalizaci [36, 39]. Výskyt poklesu saturace krve rodičky kyslíkem pod 95 % je popisován v publikovaných pracích ve 24–74 % případů [23, 25, 26, 28, 39, 44]. V porovnání s aplikací pethidinu se však nejedná o vyšší incidenci [34]. Zajímavou skutečností zůstává, že desaturace je přítomna i u rodiček inhalujících v průběhu porodu Entonox^®, a to ve 40 % případů [49], a dokonce i u rodiček bez podání analgezie, a to ve 46 % případů [50]. Epizody desaturace spojené s podáním remifentanilu jsou většinou krátké a rychle reagují na stimulaci rodičky či podání oxygenoterapie. Nejzávažnější případy však mohou vyústit v apnoi. Některé případy jsou popsány v kazuistikách [51–53] či studiích [23]. Bonner a McClymont spojují jimi publikovaný případ závažné zástavy dechu vyžadující umělou plicní ventilaci s kombinací několika faktorů, jako jsou dehydratace, vyčerpání a vzpřímená poloha rodičky [52]. Nedávno byla publikována kazuistika srdeční zástavy vzniklé po podání remifentanilu, které nejprve způsobilo zástavu dechu [53]. V tomto případě však příhodě předcházelo podání opioidů s dlouhým účinkem (kodein, diamorfin). Ačkoli se rodička po resuscitaci plně zotavila, došlo v průběhu této komplikace k intrauterinní smrti plodu. I tato příhoda vedla k následnému expertnímu doporučení bedlivého monitorování rodiček, které mají nasazený remifentanil, a to včetně kontinuálního monitorování dechové frekvence a SpO₂, v režimu jedna porodní asistentka na jednu rodičku. Dále je v tomto doporučení akcentována rychlá dostupnost anesteziologického personálu pro řešení případné komplikace [19, 37, 54–56]. Splnění všech uvedených podmínek nemusí být na exponovaném porodním sále velkého perinatologického centra lehké dosáhnout. Po prvotním označování aplikace remifentanilu jako „epidurálu chudých“ („Poor Man Epidural“) se zdá, že pro jeho bezpečnou aplikaci je nutné vyžadovat minimálně stejné podmínky jako při aplikaci epidurální analgezie [57].

Nežádoucí účinky podání remifentanilu na plod a novorozence

Již v práci Kana se poukazovalo na skutečnost, že ačkoli remifentanil rychle prochází placentou do oběhu plodu (88 % koncentrace u plodu), je rychle redistribuován a metabolizován novorozencem (poměr koncentrace mezi uterinní žilou a arterií je 0,29) [22]. Riziko pro novorozence se tak zdá minimální. I další studie tuto domněnku potvrzovaly a vliv na zhoršení novorozenecké poporodní adaptace (APGAR skóre, ABR pupečníkové krve či potřeba podání naloxonu) nebyl prokázán [13, 17, 18, 23, 25, 41]. Stejně tak žádná studie neprokázala zhoršení kardiotokografického záznamu, které by mohlo být dáno do souvislosti s podáním remifentanilu u porodu. Je však třeba mít stále na paměti, že malé počty případů zhoršené poporodní adaptace novorozenců [24] mohou vyvolat pocit falešné bezpečnosti aplikace remifentanilu pro novorozence. Je proto nutné zařadit mezi nezbytné vybavení porodního sálu pro případnou resuscitaci novorozence i naloxon. Pravdou je, že na základě aktuálně publikovaných údajů nelze odpovědět otázky týkající se vztahu případně zhoršené poporodní adaptace novorozence a dávkování, resp. způsobu aplikace remifentanilu.

ZÁVĚR

Jak je patrné z uvedeného přehledu, podání remifentanilu je vhodnou, účinnou, a při dodržení uvedených pravidel, i bezpečnou alternativou epidurální analgezie u porodu. Jeho podání je spojeno s velkou mírou spokojenosti rodiček, která je srovnatelná s epidurální analgezií, a to přesto, že analgetická účinnost je prokazatelně nižší. Oproti jiným systémově aplikovaným opioidům či oxidu dusnému je analgeticky účinnější a díky unikátní farmakokinetice i bezpečnější variantou. Pro zjištění optimálního dávkování a režimu podávání remifentanilu je však nezbytná realizace a následná publikace dalších studií.

Práce nebyla publikována v žádném časopise ani nebyla odeslána k recenznímu řízení.

Autoři vylučují konflikt zájmů.

MUDr. Petr Štourač, Ph.D., je členem ESPAA (Expertní skupina pro porodnickou anestezii a analgezii při ČSARIM).

Do redakce došlo dne 2. 1. 2014.

Do tisku přijato dne 10. 2. 2014.

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Petr Štourač, Ph.D.

Klinika anesteziologie, resuscitacea intenzivní medicíny

Fakultní nemocnice Brno

Lékařská fakulta Masarykovy univerzity

Jihlavská 20

625 00 Brno

e-mail: petr.stourac@gmail.com