Diagnostika AHA je snadná. Když se na ni myslí!!
Abnormální hodnotě aktivovaného parciálního tromboplastinového času (aPTT) se často nepřikládá význam. Pokud ano, pak je diagnóza získané hemofilie A (AHA) jednoduchá. To je stěžejní sdělení z přednášky přednostky Kliniky hematológie a trasfúziológie LF UK, SZU a UN Bratislava a vedoucí slovenského Národného hemofilického centra prof. MUDr. Angeliky Bátorové, PhD., která se zamýšlela nad cestami k včasnému rozpoznání této nemoci.
Pozor na bagatelizaci aPTT
Získaná hemofilie je způsobená tvorbou autoprotilátek proti koagulačnímu faktoru VIII (FVIII). FVIII je součástí tzv. vnitřního systému koagulační kaskády. Pro posouzení její efektivity je k dispozici aPTT, což je globální test. Je-li nález abnormální, musíme ihned myslet na poruchu v této části koagulace. Diagnostika AHA nicméně bývá pozdní, v řádu dnů až týdnů.
AHA představuje multidisciplinární medicínský problém, jelikož podle literatury téměř polovinu případů tvoří idiopatická forma, 45 % vzniká sekundárně (ve spojení s autoimunitními chorobami, malignitami, chronickými záněty aj.) a 5–8 % postpartálně. Řeší ji nicméně hematologové, kteří však často nejsou lékaři prvního kontaktu. Pacienti většinou přicházejí nejprve za praktickým lékařem, chirurgem, gynekologem apod., tito specialisté ale zase nemusejí hned pomyslet na provedení aPTT. Zejména u starších, často polymorbidních pacientů totiž menší krvácení může mít řadu mnohem běžnějších příčin, z čehož plyne například jeho připisování efektu antikoagulační léčby. Klinické projevy také mohou interferovat s různými velmi závažnými stavy (z vlastní praxe přednášející uvedla lymfedém, retroperitoneální krvácení, karcinom rekta nebo úraz hlavy).
Počáteční obtížnost diagnostiky AHA každopádně plyne z faktu, že se na ni primárně nemyslí. Dále z neznalosti významu patologického aPTT, podcenění abnormálního výsledku, nerozšíření diagnostiky nebo zpoždění konzultace hematologa. Rizikem je postupné provádění nejrůznějších terapeutických postupů, invazivních i neinvazivních, které nemají větší přínos, namísto rychlé analýzy příčin prodlouženého aPTT (pokud byl test vůbec proveden).
Význam laboratorní diagnostiky
AHA je spojená s náhle vzniklým rozsáhlým krvácením, obvykle ve vyšším věku, při negativní osobní anamnéze krvácení – u takové osoby má být provedeno jednoduché laboratorní vyšetření zahrnující 3 screeningové testy (pro AHA hovoří aPTT > 70–100 s, normální čas INR i hladina fibrinogenu). Aktuální algoritmus uvádí, že je-li aPTT prodloužený, má pokračovat další testování, které může znamenat i vyšetření hladiny FVIII a jeho inhibitoru (2).
V diferenciální diagnostice je pro diagnózu AHA zásadní průkaz inhibiční protilátky (charakter inhibitoru při získané hemofilii je trochu jiný než u hemofilie vrozené – v krvi je inhibitor, ale zůstává reziduální aktivita FVIII, z níž se vychází při hodnocení titru inhibitoru) i odlišení od lupus antikoagulans (LA). Může být zjištěno snížení více koagulačních faktorů, ovšem skrytých pod globálním testem aPTT. Při LA se zvyšují koncentrace nebo titry, respektive aktivity všech faktorů, kdežto při výskytu inhibitoru zůstává hladina FVIII velmi nízká. Existuje však řada dalších onemocnění, jež mohou imitovat získanou hemofilii, proto je zásadní opírat se o laboratorní diagnostiku.
Základní strategie léčby
Úlohou hematologa u pacienta se získanou hemofilií je akutní léčbou zastavit krvácení a z dlouhodobého hlediska eradikovat inhibitor. Získaná hemofilie je totiž léčitelné − a hlavně vyléčitelné − onemocnění. Stran terapeutických možností jsou stále doporučovány rekombinantní aktivovaný faktor VII (rFVIIa) nebo koncentrát aktivovaného protrombinového komplexu (aPCC). A jelikož je v současnosti k dispozici i rekombinantní porcinní FVIII (rpFVIII), pacienti, u nichž byla diagnostikována získaná hemofilie, by měli podstoupit vyšetření protilátek proti rpFVIII, protože má své místo právě v případě léčby AHA a výskytu protilátek proti humánnímu FVIII (hFVIII) (2). Nicméně rpFVIII není snadno dostupný, navíc okolo 15–20 % pacientů přece jen vyvine protilátky i proti němu. Dále je otázkou, zda podávat humánní FVIII (hFVIII) – v některých případech, odstraní-li se protilátka imunoadsorpční metodou, lze hFVIII podat, ale je nezbytné monitorovat dosažení efektivní hemostatické hladiny.
Současná farmakoterapie v evropském registru
Z dat 501 pacientů užívajících bypassové látky, kteří byli zahrnuti do evropského registru EACH2, vyplývá, že 51 % krvácení bylo léčeno pomocí rFVIIa, u 19 % byl použit aPCC a u 18 % FVIII (2). Při polymorbiditě jsou obavy z trombotických komplikací − ty se vyskytly u 2,9 % pacientů užívajících rFVIIa a 4,8 % léčených aPCC (2). Účinnost bypassových látek na kontrolu krvácení dosahovala 93 % (2).
V praxi nicméně management těchto pacientů není jednoduchý a je nezbytné odstranit inhibitor. V literatuře navíc není uváděno konkrétní množství použitých bypassových látek podle konkrétních charakteristik pacienta, ale medián na celý soubor, který může zahrnovat lehké i těžké krvácení. Poučit se nelze ani z doby, za kterou se podařilo krvácení zvládnout (literární zdroje se opět velmi liší a některé uvádějí až 2 měsíce!), ani z publikovaných dávek.
Hodnocení (ne)úspěchu léčby
Kritéria neúspěšné léčby získané hemofilie z roku 2020 vycházejí ze starších doporučení (2). V roce 2019 bylo publikováno globální stanovisko expertů (konsenzus Delphi), podle něhož se u pacienta se získanou hemofilií hodnotí hemostáza každých 6–12 hodin a za úplnou odpověď na hemostatickou léčbu lze považovat zastavení krvácení z daného místa a neevidování nového krvácení po dobu 2 dnů po přerušení léčby (3).
Role emicizumabu
Nejnověji je pro léčbu hemofilie k dispozici emicizumab – nefaktorová terapie umožňující efektivní profylaxi u pacientů s vrozenou hemofilií s inhibitorem FVIII. Podává se subkutánně 1× za 1, 2 či 4 týdny a stále více se používá i u hemofiliků bez inhibitoru. U pacientů se získanou hemofilií by neměl být volen pro obavy z pozorovaných trombotických komplikací – nemocní s AHA jsou obvykle starší a mají komorbidity predisponující právě k těmto komplikacím. V německé práci z roku 2021 byl emicizumab použit u 6 mužů a 6 žen ve věku 74 let, a to v nepříliš vysokých dávkách, zpočátku v 7denních a poté ve 21denních intervalech, až do dosažení 50% hladiny FVIII (4). Emicizumab je tedy v léčbě AHA zatím ještě spíše s otazníkem, ale možná se stane její budoucností.
Role rituximabu
Aktuální doporučení pro eradikaci inhibitoru při AHA uvádějí, že v 1. linii se mají 3–4 týdny podávat buď kortikosteroidy samotné (při hladině FVIII ≥ 1 % a inhibitoru ≤ 20 BU/ml), nebo v kombinaci s cyklofosfamidem či rituximabem (je-li hladina FVIII < 1 % a inhibitoru ≥ 20 BU/ml) (2). Rituximab se podává v časnější fázi a rovněž v závislosti na titru protilátek – podle nizozemské práce je při nižším titru (≤ 20 BU/ml) vyšší šance na rychlé dosažení remise (5). S kombinovanou léčbou je větší šance dosáhnout úplné remise než při podávání samotných kortikoidů.
Remise a následné monitorování
Ze 3 mezinárodních registrů vyplývá, že při kombinaci steroidů s cyklofosfamidem je větší pravděpodobnost dosažení úplné remise (70–80 %) než při léčbě samotnými kortikoidy a že přidání rituximabu či jiné imunosuprese vede k remisi až u 90 % nemocných (6). Pacienti s AHA jsou skutečně dobře vyléčitelní, jen je potřeba trpělivost – doba do dosažení kompletní remise činí 5–20 týdnů (6). V případě relapsu (9–25 % dobře zaléčených pacientů s AHA) krvácení nebývá dramatické, neboť díky monitorování se již při náznaku poklesu FVIII přidá kortikoterapie, což zabrání plnému rozvinutí choroby. Po dosažení remise se doporučuje monitorovat hladiny FVIII v následujícím půlroce každý měsíc, poté v dalším půlroce každé 2–3 měsíce a následně 1× za 6 měsíců.
Eva Srbová
redakce proLékaře.cz
Zdroje:
1. Bátorová A. Laboratorní diagnostika získané hemofilie A. Cílená diagnostika a léčba získané hemofilie A − on-line webinář. proLékaře.cz, 26. ledna 2023.
2. Tiede A., Collins P., Knoebl P. et al. International recommendations on the diagnosis and treatment of acquired hemophilia A. Haematologica 2020; 105 (7): 1791–1801, doi: 10.3324/haematol.2019.230771.
3. Baudo F., Collins P., Huth-Kühne A. et al.; EACH2 registry contributors. Management of bleeding in acquired haemophilia A: results from the European Acquired Haemophilia (EACH2) registry. Blood 2012; 120: 39–46, doi: 10.1182/blood-2012-02-408930.
4. Knoebl P., Thaler J., Jilma P. et al. Emicizumab for the treatment of acquired haemophilia A. Blood 2021; 137 (3): 410–419, doi: 10.1182/blood.2020006315.
5. Schep S. J., van Dijk W. E. M., Beckers E. A. M. et al. Treatment of acquired haempophilia A, a balancing act: results from a 27-year Dutch cohort study. Am J Hematol 2021; 96: 51–59, doi: 10.1002/ajh.26009.
6. Mingot-Castellano M. E., Rodríguez-Martorell F. J., Nuñez-Vázquez R. J., Marco P. Acquired haemophilia A: a review of what we know. J Blood Med 2022; 13: 691–710, doi: 10.2147/JBM.S342077.