Výhody subkutánně podávaného methotrexátu

Úvod

Perorálně podávaný methotrexát je v revmatologii i dermatologii používán z řady důvodů, mezi které patří dobrá účinnost, snadné podávání a nízká cena. Vyšší dávky methotrexátu však bývají špatně tolerovány a v klinické odpovědi i v bezpečnostních ukazatelích existuje velká interindividuální variabilita. Tyto problémy vedly ke zvýšení zájmu o subkutánní aplikaci methotrexátu. V časopisu Therapeutics and Clinical Risk Management byl recentně publikován přehledový článek shrnující současné poznatky o výhodách subkutánně podávaného methotrexátu.

Biologická dostupnost a farmakokinetika

Perorálně podávaný methotrexát má saturovatelnou střevní absorpci a nelineární farmakokinetiku, což výrazně ovlivňuje jeho biologickou dostupnost i účinek. Parenterálně aplikovaný methotrexát je naopak absorbován rychle a kompletně a dosahuje vyšších plazmatických koncentrací s nižší variabilitou než při perorálním podávání. Studie ukázaly, že mezi subkutánní a intramuskulární aplikací nejsou ve farmakokinetice rozdíly, přitom subkutánní podání je pro pacienta pohodlnější a méně bolestivé.

Farmakokinetické studie opakovaně potvrdily, že subkutánní aplikace methotrexátu vede v porovnání s perorálním podáním k významně vyšší biologické dostupnosti. Nedávno provedená otevřená multicentrická studie ukázala, že při perorálním podávání methotrexátu v různém dávkování (v terapeutickém rozmezí 10–25 mg) dosáhla systémová expozice při dávkách ≥ 15 mg/týden plateau. Proti tomu subkutánně podávaný methotrexát vykazoval systémovou expozici, která stoupala lineárně se zvyšující se dávkou, a plateau nebylo při sledovaných dávkách dosaženo.

Mechanismus účinku a jeho ovlivnění způsobem podání

Methotrexát prostřednictvím kompetitivní inhibice enzymu dihydrofolátreduktázy snižuje syntézu nukleových kyselin. Na jeho protizánětlivém účinku se podílí další mechanismy, například modifikace redoxního stavu buňky, inhibice polyaminů a zvýšení extracelulární koncentrace protizánětlivých látek, jako je adenosin.

Po vstupu do buňky je k methotrexátu enzymaticky připojen jeden či více glutamátových zbytků. Tento proces zvyšuje intracelulární koncentraci methotrexátu a také jeho účinek. Polyglutamátové formy jsou pomaleji eliminovány a mají vyšší inhibiční účinek na metabolismus folátu. Farmakokinetické studie ukázaly, že převedení pacientů s RA z perorální formy methotrexátu na jeho subkutánní podání je spojeno se zvýšením obsahu polyglutamátů s dlouhým a velmi dlouhým řetězcem v erytrocytech a zároveň v souladu s tím vede k většímu snížení aktivity onemocnění.

Bezpečnost a tolerance subkutánně podávaného methotrexátu

Většina studií ukázala, že subkutánně podávaný methotrexát byl u pacientů s RA při stejných dávkách účinnější než perorálně podávaný, přitom však nebyl spojen s nárůstem vedlejších účinků, a byl dokonce lépe tolerován. Perorální forma methotrexátu byla naopak spojena s vyšším výskytem gastrointestinálních potíží, přičemž závažnost nežádoucích účinků korelovala s velikostí perorální dávky.

Účinnost u pacientů s RA s nedostatečnou odpovědí na perorální formu

Studie potvrdily, že subkutánní methotrexát je účinný i u pacientů, kteří netolerovali perorální formu nebo u nich nebyla dostatečně účinná. U většiny došlo k významnému snížení aktivity onemocnění a v jedné ze studií byla odpověď u 3/4 pacientů srovnatelná s účinkem biologické léčby. Data získaná z retrospektivní studie ukázala, že u pacientů s RA s nedostatečnou odpovědí na perorální methotrexát, kteří byli převedeni na jeho subkutánní podávání, došlo v průběhu 2letého sledování k selhání subkutánní formy pouze u 13,7 % z nich a u 11 % bylo nutné přidání biologické léčby.

Závěr

Subkutánně podávaný methotrexát má lineární předvídatelnou farmakokinetiku, v porovnání s perorální formou vyšší biologickou dostupnost a díky zvýšené intracelulární polyglutamylaci také lepší farmakodynamický účinek. Klinické zkušenosti ukazují, že subkutánně aplikovaný methotrexát může být významným přínosem i pro pacienty s RA, u kterých je odpověď na perorální formu nedostatečná. Subkutánní aplikace methotrexátu má shodný bezpečnostní profil jako perorální podání, a řada prací dokonce ukázala, že je spojena s nižším výskytem gastrointestinálních potíží.

(blu)

Zdroj: Vena G. A., Cassano N., Iannone F. Update on subcutaneous methotrexate for inflammatory arthritis and psoriasis. Ther Clin Risk Manag 2018; 14: 105–116, doi: 10.2147/TCRM.S154745.