Nepřítel mého nepřítele je můj přítel aneb vyřeší fágové terapie antibiotické rezistence?

Viroví útočníci

Hostitelským organismem bakteriofágů, zkráceně označovaných jako fágy, jsou bakterie. Některé z těchto malých virů bakterii infikují a pak v ní přežívají, aniž by jí ublížily. Jiné však mohou způsobit lýzu buňky s fatálními důsledky. Fágy neinfikují eukaryotické buňky, proto se využití jejich antimikrobiálního potenciálu jeví jako výhodné. Navíc jsou specifické pro určitý typ bakterií, což představuje další výhodu oproti antibiotikům, která obvykle páchají škody i na přirozené mikrobiotě. Proč se tedy fágy v léčbě infekcí zatím příliš nevyužívají?

Složitá příprava terapeutických fágů

Nejprve je nutné najít správného fága, který je schopen infikovat bakterii způsobující infekci. To je poměrně zdlouhavý proces zahrnující přípravu rozsáhlých fágových knihoven, tedy „sbírek“ fágů s žádanými vlastnostmi. Fágy je nutné nejprve izolovat, purifikovat a poté charakterizovat. Fágy se naštěstí nacházejí téměř všude – v půdě, ve vodě, v rostlinách, živočiších i lidech. Jejich izolace a testování je poměrně přímočaré, ale zdlouhavé.

Aby bylo možné vybrat správného fága, který bude schopen zabíjet původce pacientovy infekce, je nejprve nutno patogenní bakterii izolovat a kultivovat. Příprava bakteriální kultury obvykle trvá 1–3 dny. Teprve potom je možné vyzkoušet citlivost bakterie ke stovkám fágů obsažených v knihovně. Může trvat několik dalších dnů, než se podaří odpovídajícího fága najít. Příprava fága, nebo v ideálním případě koktejlu několika různých fágů, pro podání pacientovi je tedy velmi náročná na čas i lidské zdroje.

Aby léčba účinkovala

Bakteriofágy jsou biologické produkty, a aby mohly být podány pacientům (obvykle intravenózně, topicky nebo inhalačně), musí být dodržena řada postupů pro jejich důkladnou purifikaci. Kultivace fágů v laboratorních podmínkách je celkem dobře proveditelná, ale škálování a standardizace tohoto procesu pro přípravu ve větším měřítku má mnoho úskalí.

Fágy jsou tvořené molekulou nukleové kyseliny (DNA nebo RNA), proteinovým obalem a někdy obsahují i lipidy. Všechny tyto molekuly podléhají v nevhodných podmínkách degradaci. Fágové léčivé přípravky pro širší použití musejí vydržet transport, skladování a dispenzarizaci. Jejich biologická aktivita a podmínky, které potřebují pro její zachování, se navíc mohou pro jednotlivé fágy poměrně lišit.

A co rezistence?

Bakterie si mohou vytvořit vůči fágové terapii rezistenci, například modifikací svých povrchových receptorů. Z dlouhodobého hlediska bude nutné nastavit opatření, která by vzniku rezistence co nejlépe bránila – například využívání koktejlů více fágů, podávání jednotlivých fágů s odstupem či kombinovanou léčbu s jinými modalitami.

Dosavadní úspěchy

Fágová terapie se tedy zatím používá spíše v jednotlivých případech u pacientů s komplikovanými multirezistentními infekcemi. Mezi její průkopníky patří Austrálie, na jejímž území probíhá několik klinických studií. V rámci podání ze soucitu se fágová léčba využívá i v USA.

Fágová terapie například zachránila život několika pacientům s cystickou fibrózou. Jedním z prvních popsaných případů byla léčba 15leté dívky po oboustranné transplantaci srdce, u které došlo k reaktivaci Mycobacterium abscessus. Pomocí koktejlu složeného ze 3 bakteriofágů se podařilo jinak fatální infekci potlačit a navrátit dívku do normálního života.

(este)

Zdroje:
1. Carson C., Furfaro L. ‘Phage therapy’ could treat some drug-resistant superbuginfections, but comes with unique challenges. The Conversation, 2023 Nov 15. Dostupné na: https://theconversation.com/phage-therapy-could-treat-some-drug-resistant-superbug-infections-but-comes-with-unique-challenges-207025
2. STAMP: a unique phage therapy trial. Phage Australia, 2024. Dostupné na: www.phageaustralia.org
3. Aslam S., Lampley E., Wooten D. et al. Lessons learned from the first 10 consecutive cases of intravenous bacteriophage therapy to treat multidrug-resistant bacterial infections at a single center in the United States. Open Forum Infect Dis. 2020; 7 (9): ofaa389, doi: 10.1093/ofid/ofaa389.
4. Dedrick R. M., Guerrero-Bustamante C. A., Garlena R. A. et al. Engineered bacteriophages for treatment of a patient with a disseminated drug-resistant Mycobacterium abscessus. Nat Med 2019; 25 (5): 730–733, doi: 10.1038/s41591-019-0437-z.
5. Hahn A., Sami I., Chaney H. et al. Bacteriophage therapy for pan-drug-resistant Pseudomonas aeruginosa in two persons with cystic fibrosis. J Investig Med High Impact Case Rep 2023; 11: 23247096231188243, doi: 10.1177/23247096231188243.