PSC-IBD: specifický fenotyp idiopatického střevního zánětu asociovaný s primární sklerózující cholangitidou

Overview

Primární sklerózující cholangitida (PSC) je progresivní chorobou žlučových cest a ve vyspělých zemích představuje jednu z nejčastějších indikací ortotopické transplantace jater (OLTx), která je zároveň jedinou doposud známou kurativní metodou. U přibližně 70 % pacientů je PSC doprovázena idiopatickým střevním zánětem (IBD). Ten je pro svoje četná klinická a etiopatogenetická specifika považován za samostatný fenotyp IBD, odlišný od lépe definovaných chorob: ulcerózní kolitidy (UC) a Crohnovy choroby (CD). V literatuře bývá onemocnění obvykle označováno jako „PSC-IBD.“ Ve většině případů se manifestuje jako klinicky mírná extenzivní kolitida s pravostrannou predominancí. Dalšími se zvýšenou frekvencí zastoupenými morfologickými znaky jsou „back-wash“ ileitida a „rectal-sparing“. Pacienti s PSC-IBD jsou ohroženi vysokým rizikem vzniku kolorektálních neoplazií s tendencí k rychlé progresi. Pankoloskopické vyšetření s chromoendoskopií či etážovým odběrem biopsií musí být u této skupiny nemocných prováděno v intervalu 1–2 let. Již při nálezu nízkého stupně dysplazie musí být zváženo provedení profylaktické kolektomie. Farmakologická léčba PSC-IBD se řídí obdobnými algoritmy jako terapie UC a CD, má však svoje specifika, která zohledňují především souběžnou chorobu jater. Metodou volby v léčbě chirurgické je proktokolektomie s ileo-pouch-anální anastomózou (IPAA). Pacienti s PSC-IBD a IPAA vykazují zvýšené riziko rozvoje pouchitidy. Průběh střevního zánětu po OLTx se může navzdory podávané imunosupresi významně zhoršit. U mnoha pacientů dokonce choroba vzniká až de novo po OLTx a může ovlivňovat riziko rekurence PSC v jaterním štěpu.

Klíčová slova:

idiopatický střevní zánět – primární sklerózující cholangitida – PSC-IBD

Úvod

Primární sklerózující cholangitida je progresivní cholestatická choroba jater charakterizovaná zánětem, fibrózou a stenózami malých a/nebo velkých větví žlučového stromu. Onemocnění může vést až k jaterní cirhóze, transplantaci jater či úmrtí. V rámci Evropy má PSC nejvyšší incidenci v severských zemích (1,3/100 000 obyvatel/rok v Norsku), zatímco v jihoevropských zemích je výskyt znatelně nižší (0,07/100 000 obyvatel/rok ve Španělsku). Téměř 2krát častěji se nemoc vyskytuje v mužské populaci [1–3]. Přesná data o výskytu v České republice k dispozici nejsou. Z bezmála 1 500 pacientů, kteří podstoupili transplantaci jater v pražském IKEM v letech 1995–2017, byl však přibližně každý 10. zařazen na čekací listinu právě z indikace pokročilé PSC.

U přibližně 70 % (dle různých studií 55–99 %) pacientů je PSC doprovázena idiopatickým střevním zánětem (inflammatory bowel disease – IBD) [4]. Tuto asociaci mezi onemocněními dvou různých orgánů zažívacího traktu popsal Warren již v roce 1966 [5]. Střevní zánět u PSC je v praxi ve více než 75 % případů kvalifikován jako ulcerózní kolitida (ulcerative colitis – UC), méně často pak jako Crohnova nemoc (Crohn´s disease – CD). Typické histologické znaky CD jsou však vyjádřeny jen velmi vzácně, postižení je vázáno téměř výhradně na tlusté střevo (CD se může vyskytovat v jakékoliv části trávicí trubice), a diagnóza tak často nakonec bývá překvalifikována na UC. Zejména starší literatura popisuje PSC jako extraintestinální (hepatobiliární) manifestaci IBD, především UC. Tato definice ale může být zavádějící, jelikož se PSC u přibližně poloviny pacientů vyvíjí často i mnoho let před IBD, v jiných případech naopak vzniká dlouho po provedení proktokolektomie [6–8].

Střevní zánět doprovázející PSC vykazuje četná patogenetická, morfologická a klinická specifika (tab). Genetický podklad je v porovnání s „klasickými“ fenotypy IBD (UC a CD) taktéž odlišný. V současné době je tedy toto střevní onemocnění považováno za zcela samostatný fenotyp IBD. V literatuře se většinou označuje jako „PSC-IBD“, případně jako „PSC-UC“ nebo „PSC-CD“ (dle toho, kterému z klasických fenotypů IBD se u daných pacientů více podobá) [9–11].

Klinický obraz PSC a IBD

Diagnostika a klinický průběh PSC

V období předcházejícím rozmach moderních zobrazovacích a endoskopických metod byla PSC považována za zcela raritní onemocnění. Záchyt PSC však významně vzrostl s nástupem ERCP (endoskopická retrográdní chol­angiopankreatografie) v 70. letech minulého století a posléze MRCP (magnetická rezonanční cholangiopancreatografie/Magnetic Resonance Cholangio­Pancreato­graphy) v 90. letech minulého století. V dnešní době je ERCP rezervována pro terapeutické účely a jako čistě diagnostický nástroj je preferována MRCP (obr. 1) [12]. Normální nález na cholangiogramu však s jistotou nevylučuje diagnózu PSC, tzv. „small-duct“ forma, tedy onemocnění malých žlučovodů, je totiž detekovatelná pouze na základě jaterní biopsie. Změny navíc mohou být vyjádřeny fokálně, a ani histologické vyšetření punktátu tak nemusí změny na drobných žlučovodech vždy zachytit [13]. V přibližně 10–20 % případů PSC koinciduje s auto­imunitní hepatitidou (AIH). Tento stav, dříve označovaný jako „overlap-syndrome AIH/PSC“, má svoje diagnostická a léčebná specifika, z větší části diktovaná auto­imunitní složkou choroby [14,15].

Tíže projevů spojených s PSC je variabilní, pohybující se od asymptomatické elevace ALP až k významnému ikteru, refrakternímu pruritu, cholangiogenní sepsi a plné paletě symptomů vyplívajících z jaterní dysfunkce a pokročilé portální hypertenze. Zmíněné těžké projevy choroby, vedoucí k nutnosti transplantační léčby nebo až k úmrtí, nastupují však zpravidla po mnoha letech jejího trvání [12,15].

Morfologie a aktivita PSC-IBD

PSC-IBD se v až 95 % případů manifestuje jako pankolitida. V rámci tohoto extenzivního postižení tračníku bývají morfologické změny často nejvíce vyjádřeny v pravostranném kolon (obr. 2). Někdy dokonce hovoříme o „pravostranné kolitidě“, což odlišuje tento fenotyp IBD od ulcerózní kolitidy. U té rozsah zánětu tradičně sleduje osu proktitida → levostranná kolitida → pankolitida, přičemž nejvýznamnější změny nacházíme zpravidla v rektu (a k posouzení aktivity zánětu tak mnohdy postačí sigmoideoskopie). U PSC-IBD bývá rektum naopak se zvýšenou frekvencí (u přibližně jedné třetiny pacientů) intaktní, hovoříme pak o tzv. rectal-sparingu. Dalším častěji zastoupeným morfologickým znakem PSC-IBD bývá „backwash-ileitida“, tedy reaktivní zánětlivé postižení terminálního ilea doprovázející inflamaci céka. Tento nález bývá přítomen v asi v 17 % případů.

Navzdory vysoké prevalenci pankolitidy mívá PSC-IBD zpravidla mírný klinický průběh. Typické symptomy IBD (především průjmy, tenezmy, krvavá příměs ve stolici atp) buď zcela chybějí, nebo bývají ve většině případů taktéž relativně mírné. Relapsy choroby a nutnost kortikoterapie či hospitalizace nebývají u této skupiny pacientů s IBD obvyklé. Přesto může mít u části pacientů PSC-IBD refrakterní průběh, vyžadující nasazení agresivní farmakoterapie, nebo dokonce provedení proktokolektomie [10,11,14,16,17].

Specifika endoskopie a kolorektální neoplazie u PSC-IBD

Vzhledem k pravostranné predominanci a častému ušetření rekta by se endoskopie u pacientů s PSC neměla nikdy omezovat na sigmoideoskopické vyšetření. Protože nemusejí být zánětlivé změny při typicky mírném průběhu choroby vyjádřeny makroskopicky, je za účelem vyloučení PSC-IBD vždy nutné doplnit pankoloskopické vyšetření o biopsii ze všech anatomických částí tlustého střeva (cékum až rektum). U pacientů s PSC bez průkazu IBD lze při absenci symptomů za racionální interval pro zopakování koloskopie považovat 3–5 let [11].

Potvrzení diagnózy PSC-IBD bez ohledu na aktivitu zánětu a věk pacienta naopak implikuje pravidelné protokolární koloskopické vyšetření v intervalu 1–2 let [17]. Důvodem je vysoký výskyt kolorektálních (navíc často rychle progredujících) neoplazií u PSC-IBD. Kumulativní riziko vzniku kolorektálního karcinomu (ColoRectal Cancer – CRC) do 10 a 20 let od stanovení diagnózy je 7–14 % a 18–31 %. U UC jsou pro ilustraci tyto hodnoty podstatně nižší: 2 % a 7 %, byť i zde je oproti běžné populací riziko významně zvýšeno [18–20]. Neoplazie u PSC-IBD postihují ve více než 60 % případů pravostranné kolon, a provedení neodůvodněně inkompletní koloskopie je proto opět hrubou chybou [10,21]. Dle doporučení ECCO (European Crohn´s and Colitis Organisation) je preferováno vyšetření za použití chromoendoskopie (metoda využívající tkáňová barviva) s následnou cílenou biopsií suspektních úseků sliznice. Alternativou je koloskopie s etážovým odběrem kvadrantových bio­psií (tzv. „random-biopsy“) každých 10 cm, doplněná o cílené biopsie všech suspektních strukturálních změn [17]. Již nález nízkého stupně dysplazie (low-grade – LGD) by měl vést k vážné úvaze o provedení profylaktické proktokolektomie (netýká se kompletně odstranitelných polypoidních lézí). 5leté riziko progrese LGD do vysokého stupně dysplazie (high-grade – HGD), nebo dokonce adenokarcinomu v tomto případě totiž dosahuje 33–54 %. Nález HGD by pak měl být k profylaktické proktokolektomii referován vždycky [22–24].

Léčba PSC-IBD a její specifika

Farmakoterapie u PSC-IBD

Medikamentózní terapie PSC-IBD se v zásadě řídí doporučeními platnými pro UC a CD, ovšem je při ní třeba pečlivě zohledňovat její dopad na průběh základní jaterní choroby [15]. Základním farmakem v terapii PSC-IBD je mesalazin. Vzhledem k většinou mírnému průběhu PSC-IBD postačuje mesalazin v monoterapii dlouhodobě u až 77 % pacientů. Navíc se předpokládá jeho chemopreventivní úloha v prevenci CRC [6,25]. Kortikosteroidy jsou k chronické udržovací terapii nevhodné a s ohledem na nízkou frekvenci relapsů u PSC-IBD není jejich užívání časté. U nemocných s PSC je k užití steroidů třeba přistupovat obezřetně vzhledem k riziku infekčních komplikací (cholangiogenní sepse) a zhoršení kostní choroby, která je v různé intenzitě přítomna u většiny pacientů s PSC [15,26]. Taktéž léčba imunosupresivy musí probíhat se zvýšenou opatrností. Známý hepatotoxický účinek azatioprinu může být u PSC-IBD až 10krát větší než u pacientů s UC. Jeho nasazení by vždy mělo předcházet vyšetření TPMT (thiopurin methyltransferáza). Léčba kortikoidy a imunosupresivy nicméně má své nezastupitelné místo u pacientů s překryvným syndromem AIH/PSC [15,27]. S podáváním biologické léčby u PSC-IBD je stále poměrně málo zkušeností. Terapie anti-TNF (tumor necrosis factor) preparáty (zejména infliximab a adalimumab) se jeví jako účinná, její vliv na průběh souběžné jaterní choroby však zatím není spolehlivě definován. Obzvláště léčba infliximabem může být vzácně spojena s těžkou hepatotoxicitou, a k její indikaci u PSC-IBD je tak třeba přistupovat s opatrností [6,28]. Vzhledem k provázaným patogenetickým mechanizmům PSC a IBD vzbudil velká očekávání vedolizumab, do klinické praxe recentně zavedená monoklonální antiintegrinová (anti-α4β7) protilátka. Dle aktuální multicentrické studie je vedolizumab bezpečnou a efektivní léčebnou modalitou u PSC-IBD (včetně pacientů po OLTx), jeho podávání však nevede k poklesu jaterních testů [29].

Role kyseliny urzodeoxycholové (UDCA) v prevenci vzniku a progrese kolorektálních neoplazií u PSC je stále předmětem diskuse a závěry různých studií se v tomto ohledu rozcházejí. Evropské odborné společnosti však pro možný chemopreventivní účinek UDCA její podávání u PSC-IBD doporučují. Optimální dávkování v této indikaci se pohybuje mezi 8–15 mg/kg/den, dávky vyšší mohou být naopak spojeny se zvýšeným rizikem vzniku CRC a rozvojem závažných nežádoucích účinků. Při léčbě samotné PSC byl prokázán efekt UDCA na zlepšení laboratorních parametrů, nikoliv však na tíži symptomů nebo výslednou dobu přežití [30–34].

Chirurgická léčba u PSC-IBD

Chirurgická léčba bývá u PSC-IBD obvykle indikována při refrakterním průběhu kolitidy nebo při detekci dys­plazií a její načasování musí striktně zohledňovat stav přidruženého onemocnění jater. Metodou volby je ve většině případů proktokolektomie s IPAA [35]. Výkon zahrnující zhotovení ileostomie s sebou při pokročilém jaterním onemocnění nese riziko vzniku peristomálních varixů, které mohou být příčinou velmi těžko zvladatelného krvácení [36]. Ileorektální anastomóza se u PSC-IBD nepoužívá.

Nejčastější komplikací IPAA je pouchitida. Vyskytuje se u přibližně 60 % pacientů s PSC-IBD po IPAA. To je asi 2krát častěji v porovnání s pacienty s UC. Selhání pouche (typicky z důvodu refrakterní pouchitidy, neo­plazie nebo zformování píštěle) se vyskytuje v 1,5–16,1 % případů, což zhruba odpovídá frekvenci u ostatních fenotypů IBD [37–39].

Transplantační léčba ve vztahu k PSC-IBD

Ortotopická transplantace jater (OLTx) je dodnes jedinou kurativní modalitou u PSC. Zejména v severních zemích Evropy a Ameriky, v nichž má choroba nejvyšší incidenci, je PSC jednou z nejčastějších indikací k OLTx. Vzhledem k progresivnímu charakteru choroby podstoupí OLTx do 10–20 let od stanovení diagnózy PSC více než 50 % pacientů [40]. Současná data naznačují, že tíže jaterní a střevní choroby mohou být do jisté míry protichůdné. Těžký průběh PSC vyžadující transplantaci jater je totiž většinou spojen s mírným průběhem IBD. Naopak u pacientů se stabilně málo pokročilou PSC byla pozorována tendence k vysoké aktivitě střevního zánětu [10,41]. Transplantace jater (a následné trvalé užívání imunosuprese) může být paradoxně spojena se zhoršením klinického průběhu IBD [42]. V až 31,3 % případů může navíc IBD vzniknout de novo po OLTx. Právě doba vzniku a aktivita IBD může mít zásadní vliv na riziko vzniku rekurence PSC po transplantaci (rPSC), a tím pádem i na přežití pacienta či jaterního štěpu [43]. Není proto s podivem, že je frekvence rPSC významně snížená u pacientů, kteří před transplantací prodělali kolektomii [44].

Závěr

PSC-IBD je dnes považován za samostatný fenotyp IBD, odlišný od UC a CD. Obvykle se projevuje jako klinicky mírná pankolitida. Onemocnění se vyznačuje vysokým výskytem a rychlou progresí kolorektálních neoplazií. Již při záchytu (nepolypoidní) LGD by proto měla být zvážena profylaktická kolektomie. Zánětlivé i neo­plastické změny mají pravostrannou predominanci, kontrolní endoskopické vyšetření tedy musí probíhat v plném rozsahu tlustého střeva, a to v intervalu 1–2 let. K navození a udržení remise stačí u většiny pacientů PSC-IBD podávání mesalazinu. V chirurgické léčbě PSC-IBD je preferována proktokolektomie s IPAA. Při léčbě střevního zánětu u PSC je nutné kvalifikované zohlednění stavu přidruženého onemocnění jater.

Podpořeno z programového projektu Ministerstva zdravotnictví ČR s reg. č. 15-28064A.

MUDr. Lukáš Bajer

 lukas.bajer@ikem.cz

Klinika hepatogastroenterologie IKEM, Praha

www.ikem.cz

Doručeno do redakce: 23. 2. 2018

Přijato po recenzi: 18. 4. 2018