V prevenci demence je třeba se zaměřit na časnou a důslednou léčbu hypertenze

Souhrn

Mozek patří mezi cílové orgány hypertenze. Pacienti s hypertenzí mají nejen vyšší riziko cévních mozkových příhod, ale i poklesu kognitivních funkcí a demence. Rozvoj změn v bílé hmotě a atrofie šedé hmoty mozkové navozené vysokým tlakem krve se rozvíjejí plíživě již od nástupu hypertenze, a to i u mladých jedinců. Efekt vysokého tlaku krve na cévní stěnu se kumuluje v čase, a proto hypertenze u mladších osob znamená zvýšené riziko demence ve vyšším věku. Hypertenzi v mládí nelze považovat za benigní onemocnění. Hypertenze ve středním věku zvyšuje riziko vzniku demence o 61 %. Důsledná a včasná kompenzace hypertenze dokáže nepříznivý vývoj směrem k demenci a nesoběstačnosti pacienta zvrátit. Data z porovnání jednotlivých antihypertenziv z hlediska prevence demence jsou skromná. Bylo ale zjištěno, že blokátory systému renin‑angiotenzin chrání před Alzheimerovou chorobou více než ostatní skupiny antihypertenziv. Pro dosažní rychlé a účinné kompenzace hypertenze je obvykle nutná kombinace antihypertenziv. Pomocí fixní trojkombinace perindoprilu, indapamidu a amlodipinu lze dosáhnout cílových hodnot krevního tlaku < 130/80 mm Hg během 3 měsíců u 93 % pacientů.

Klíčová slova:

kognitivní funkce – demence – hypertenze – poškození cílových orgánů navozené hypertenzí – inhibitory RAS – ACEI – sartany – fixní trojkombinace antihypertenziv – Triplixam

Hypertenze, cévní mozkové příhody a demence

Cévní mozkové příhody (CMP) jsou v ČR druhou hlavní příčinou smrti (1). Jedním z nejvýznamnějších rizikových faktorů CMP je arteriální hypertenze. Symptomatické poškození mozku navozené hypertenzí zahrnuje kromě CMP také pokles kognitivních funkcí a rozvoj demence. Rozvoj demence v důsledku hypertenze je dlouhodobý proces s kumulací nepříznivého dopadu v čase. Předchází mu subklinické poškození mozku (zmnožení bílé hmoty, němé infarkty a mikrohemorhagie), které lze nalézt u pacientů nad 65 let u 44 % jedinců s hypertenzí (2).

Pokud se týká CMP, 54 % všech těchto příhod je způsobeno vysokým krevním tlakem. Jedinci s arteriální hypertenzí mají 3–4násobné riziko CMP v porovnání s obecnou populací. Zásadní význam pro prevenci CMP má proto kompenzace hypertenze. Dostatečné kompenzace krevního tlaku k doporučeným hodnotám je ve velké části případů možné dosáhnout pouze kombinací antihypertenziv. Bylo doloženo, že s každou další přidanou skupinou antihypertenziv klesá riziko CMP o 23 % (3).

Naléhavá začíná být problematika demence. Nejen v ČR dochází vlivem stárnutí k nárůstu prevalence kognitivní dysfunkce. Odhaduje se, že do roku 2050 se počet pacientů s demencí u nás více než zdvojnásobí ze stávajících 180 000 na 400 000 případů. K rozvoji demence přispívá i hypertenze, a to cestou zvýšení tuhosti intrakraniálních tepen (4, 5). Jak vyplývá z klinického výzkumu, přítomnost hypertenze ve středním věku zvyšuje riziko vzniku demence o 61 % (6). Neléčená mírná až střední hypertenze ve věku 50–60 let zvyšuje riziko lézí bílé hmoty spojených s demencí (7). Již krevní tlak 120/80 mm Hg ve věku 19–40 let je spojen s redukcí šedé hmoty mozkové (8). To vše naznačuje, že cestou, jak omezit rozsah pandemie demence, je včasná a důsledná kompenzace hypertenze již od mládí (9).

Mozek jako cílový orgán hypertenze

Mezi cílové orgány hypertenze patří cévy, srdce, ledviny, mozek a oči. Ve studii se 142 pacienty s hypertenzí bylo zjištěno poškození srdce u 21 %, poškození ledvin u 26 % a subklinické poškození mozku u 44 % případů (2). Subklinické poškození mozku lze identifikovat pomocí magnetické rezonance jako hyperdenzity v bílé hmotě, které nacházíme u starších osob s hypertenzí, němé infarkty, přítomné u 10–30 % hypertoniků, a mikrohemoragie, které se vyskytují asi u 5 % těchto pacientů (2). Subklinické poškození mozku je nezávislým, aditivním a prognosticky relevantním markrem preklinického poškození cílových orgánů souvisejícím s hypertenzí (2).

Souvislost mezi incidencí demence / zhoršením kognitivních funkcí a výskytem subklinického poškození mozku je již dlouho doložena. Relativní riziko demence je při výskytu 1–2 lakunárních infarktů v bazálních gangliích, thalamu nebo bílé hmotě 20násobné (2).

Negativní vliv hypertenze na cílové orgány se v čase kumuluje (11). Pokud jsou tedy cévy vystaveny vysokému krevnímu tlaku dlouhodobě, je riziko poškození cílových orgánů vyšší. Z tohoto pohledu je riziková zejména hypertenze u osob mladšího a středního věku s předpokládanou větší zbývající délkou života, a tedy i dlouhodobější expozicí cévní stěny vysokému krevnímu tlaku. Hypertenzi v mládí proto nelze považovat za benigní onemocnění a její léčbu odkládat.

Riziko hypertenze v mladším věku pro rozvoj demence

Studie CARDIA ukázala, že v 50 letech má polovina osob s hypertenzí poškozen nejméně 1 cílový orgán (12). Ke strukturálním změnám mozku navozeným hypertenzí dochází od mládí. Ve studii se 423 pacienty s hypertenzí ve věku 19–40 let byl již krevní tlak >120/80 mm Hg provázen snížením objemu šedé hmoty mozkové v oblasti frontálního laloku, parietálního laloku, thalamu, hipokampu a amygdaly (8). U 1903 osob z Framinghamu průměrného věku 46 let byla zvýšená arteriální tuhost spojená s poruchou integrity bílé hmoty corpus callosum a corona radiata a s atrofií šedé hmoty thalamu. Antihypertenzní terapie poškození mozku zmírňovala (13). Podle dat z UK Biobank je rozsah atrofie mozku dán věkem vzniku hypertenze. Významné zmenšení objemu mozku bylo zjištěno u osob, u nichž se rozvinula hypertenze do 54 let věku, přičemž u jedinců, u nichž se hypertenze rozvinula již před 35. rokem věku, bylo snížení objemu mozku největší (14).

V již zmíněné studii CARDIA měl věk při vzniku hypertenze vliv na míru poklesu kognitivních funkcí u 50letých osob s hypertenzí (12). Největší pokles celkového skóre kognitivních funkcí dle Montrealského testu, Testu substituce digitálních symbolů, Reyova auditorně‑verbálního testu učení a Stroopova prostorového testu byl zjištěn u osob se vznikem hypertenze před 35. rokem věku. Studie UK Biobank také ukázala, že rozvoj hypertenze v mládí zvyšuje riziko demence ve stáří, a to zejména demence vaskulárního typu (Obr. 1) (14).

Kompenzace hypertenze může pomoci předejít rozvoji demence již u nízkorizikových pacientů s hypertenzí 1. stupně. V nedávné studii zahrnující jedince s hypertenzí I. stupně (TK 140–159/90–99 mm Hg) měli pacienti s kontrolovanou hypertenzí nižší riziko rozvoje demence, a to jak vaskulární, tak i Alzheimerova typu (Obr. 2) (15). Bylo také doloženo, že intenzivní kompenzace krevního tlaku k hodnotám STK < 120 mm Hg je lepší než standardní kompenzace s cílem STK < 140 mm Hg. Progrese změn bílé hmoty byla u hypertoniků pomalejší při intenzivní léčbě v porovnání s léčbou standardní, a to u pacientů ve všech tercilech STK (≥ 129 mm Hg / 130–142 mm Hg / ≥143 mm Hg) (16). Pacientům, zejm. mladšího věku, je třeba problematiku kumulace nepříznivého dopadu hypertenze na mozek a další cílové orgány vysvětlit a motivovat je tak k dodržování antihypertenzní léčby. Poškození mozku hypertenzí je zvláště nebezpečné z důvodu své ireverzibility. Může vést až ke ztrátě soběstačnosti a invalidizaci.

Kromě vaskulární demence hypertenze akceleruje i Alzheimerovu chorobu, a to cestou narušení hematoencefalické bariéry a lymfatické clearance, které podporují tvorbu amyloidových plaků a ukládání amyloidu β (Obr. 3) (17).

Volba antihypertenzní terapie

V souvislosti s příznivým vlivem kompenzace hypertenze proti rozvoji demence je určitě zajímavý přínos jednotlivých antihypertenziv, či jejich porovnání z hlediska tohoto parametru. Takových dat je ale zatím málo. Analýza výsledků 1 343 334 pacientů pojištěných u americké zdravotní pojišťovny Medicare ukázala, že blokátory systému renin‑angiotenzin (RAS) chrání před Alzheimerovou chorobou více než ostatní skupiny antihypertenziv (18). Při porovnání jednotlivých inhibitorů RAS můžeme vycházet pouze z vlivu na jiné parametry. Studie zahrnující 120 pacientů s hypertenzí a nadváhou/obezitou, která porovnávala snížení krevního tlaku během 24 týdnů při léčbě perindoprilem, enalaprilem, telmisartanem a losartanem, ukázala největší pokles ve skupině s perindoprilem. Metaanalýzy randomizovaných studií, které porovnávaly ACEI a sartany, prokázaly, že u pacientů s hypertenzí snižují celkovou mortalitu významně ACEI nikoliv sartany (20). ACEI také na rozdíl od sartanů prokázaly prevenci vniku diabetického onemocnění ledvin u pacientů s diabetem a normoalbuminurií (22). U pacientů se stabilní ICHS a zachovanou funkcí levé komory vedlo přidání ACEI na rozdíl od sartanů ke standardní farmakoterapii ke snížení mortality a rizika infarktu myokardu (23).

Popsané rozdíly mohou být dány odlišným mechanismem účinku těchto 2 tříd antihypertenziv. Sartany, jako blokátory AT1 receptorů pro angiotenzin II, vedou z důvodu svého mechanismu účinku k významnému zvýšení hladiny angiotenzinu II a nadměrné aktivaci AT2 a AT4 receptorů. Chronická aktivace AT2 receptorů při zvýšené plazmatické hladině angiotenzinu II může navozovat fibrózu srdce a cév. Aktivace AT4 receptorů zase přispívá k zánětu cévní stěny, což je rozhodující faktor rozvoje aterosklerózy. ACEI naopak snižují hladinu angiotenzinu II a zvyšují hladinu bradykininu, který potlačuje zánět, hypertrofii srdce a cév a podporuje angiogenezi (24). Tedy zatímco ACEI mají specifický mechanismus účinku příznivě ovlivňující funkci endotelu, aterogenezi a fibrinolýzu, chronické podávání sartanů může přispívat k rozvoji aterosklerózy cestou regulace 2 klíčových pochodů – zánětu a fibrózy (24).

Pro kombinovanou léčbu hypertenze, která je u většiny pacientů nutná k dosažení cílových hodnot krevního tlaku, je s nejvyšší mírou doporučení uvedeno současné podávání ACEI + diuretika + blokátoru Ca kanálu (BKK). Pro zjednodušení léčby jsou vhodné fixní dvoj- a trojkombinace antihypertenziv. Právě takovou alternativu nabízí Triplixam® – fixní trojkombinace perindoprilu, indapamidu a amlodipinu. Multicentrická observační studie TRICOLOR potvrdila u Triplixamu® vysokou antihypertenzní účinnost, dobrou toleranci a adherenci k léčbě u pacientů s hypertenzí v běžné klinické praxi. Cílové hodnoty krevního tlaku (< 130/80 mm Hg) dosáhlo po 3 měsících léčby 93,3 % pacientů (25).

Kombinace perindoprilu s indapamidem a amlodipinem byla porovnávána s trojkombinací ACEI, BKK a thiazidového diuretika, s trojkombinací sartanu, BKK a thiazidového diuretika a s jakoukoliv další trojkombinací antihypertenziv v běžné klinické praxi ve studii Brishigella. Složky přípravku Triplixam® vykázaly lepší dlouhodobou kompenzaci krevního tlaku, méně častou potřebu přidat další antihypertenzivum k dosažení kontroly krevního tlaku a lepší ochranu cílových orgánů v podobě nižšího výskytu hypertrofie levé komory a velkých kardiovaskulárních příhod (26).

Závěr

Mozek patří mezi cílové orgány hypertenze nejen z důvodu rizika CMP, ale také rizika poklesu kognitivních funkcí a vzniku demence. Arteriální hypertenze je významným ovlivnitelným rizikovým faktorem rozvoje kognitivního deficitu. V současné době stojíme v ČR na prahu pandemie demence, kterou dosud nedokážeme léčit. Změny v mozku související s demencí navozené hypertenzí jsou nevratné. Jejich rozvoj začíná se vznikem hypertenze již od mládí a kumuluje se v čase. Pro mozek je věk vzniku hypertenze zásadní: hypertenze, která se rozvine již v mládí, je spojena s horší prognózou než hypertenze se začátkem v pozdním věku. Včasné zachycení a zahájení antihypertenzní léčby v mládí a důsledná dlouhodobá kompenzace hypertenze může rozvoj poklesu kognitivních funkcí a demence zvrátit. S léčbou je třeba začít již u mladých nízkorizikových pacientů.

Článek přijat redakcí: 5. 5. 2023

Článek přijat po recenzích: 25. 5. 2023

prof. MUDr. Miroslav Souček, CSc.

II. interní klinika FN u sv. Anny v Brně

miroslav.soucek@fnusa.cz