Dávkování základní farmakoterapie a jeho vliv na prognózu pacientů hospitalizovaných pro srdeční selhání

Souhrn

Východisko: Analyzovali jsme preskripci a dávkování základní farmakoterapie u chronického srdečního selhání (CHSS) v době propuštění z hospitalizace pro kardiální dekompenzaci a nakolik mohly ovlivnit prognózu pacientů.

Metodika: Celkem bylo sledováno 4097 pacientů (průměrný věk 70,7 let, 60,2 % mužů) hospitalizovaných v letech 2010–2020 pro kardiální dekompenzaci. Vitální stav byl zjištěn na základě registrů ÚZIS, ostatní okolnosti z nemocničního informačního systému.

Výsledky: Preskripce betablokátorů (BB) činila 77,5 % (resp. jen 60,8 % pokud budeme počítat výhradně BB s důkazem u CHSS), blokátorů systému renin‑angiotenzin (RAS) 79 % a antagonistů mineralokortikoidního receptoru (MRA) 45,3 %. Takřka 87 % bylo v době propuštění léčeno furosemidem, ale jen asi 53 % pacientů s CHSS ischemické etiologie užívalo statin. Nejvyšší cílovou dávku BB mělo doporučenu ≈ 11 %, RAS blokátorů ≈ 24 %, zatímco MRA ≈ 12 % pacientů. U pacientů s konkomitantní renální insuficiencí byla preskripce BB a MRA obecně méně častá a se signifikantně nižším dávkováním, u RAS blokátoru tomu bylo naopak (jakkoliv statisticky nevýznamně). U pacientů s EF ≤ 40 % byla preskripce BB a RAS blokátorů častější, ale s významně nižším dávkováním. Naopak MRA byly doporučeny u těchto pacientů jak častěji, tak i ve vyšších dávkách. Z hlediska mortalitního rizika vykazovali pacienti léčení jen redukovanou dávkou RAS blokátorů asi o 77 % vyšší riziko úmrtí do 1 roku (resp. o 42 % v případě úmrtí do 5 let). Významný vztah byl nalezen rovněž mezi mortalitou a doporučenou dávkou furosemidu.

Závěry: Preskripce i dávkování základní farmakoterapie zdaleka nedosahují svého optima a v případě RAS blokátorů toto má zřejmě vliv i na prognózu pacientů.

Klíčová slova:

mortalita – léčba – dávka – chronické srdeční selhávání – kardiální dekompenzace

Úvod

Chronické srdeční selhání (CHSS) představuje prognosticky jednu z nejvýznamnějších komplikací většiny kardiovaskulárních chorob (1). Paradoxně zejména díky výraznému zlepšení v přežívání akutních forem ischemické choroby srdeční jeho celková prevalence setrvale narůstá, tudíž roste i populační dopad opatření, která mohou rozvoj CHSS alespoň zpomalit. Na druhé straně oproti situaci na konci minulého století již dnes máme k dispozici dokonce několik lékových skupin a dalších léčebných opatření, které prokazatelně zlepšují prognózu pacientů s CHSS (řada dalších je ve výzkumu). Základní pravidla pro péči o pacienty s CHSS nám také sumarizují pravidelně aktualizovaná Guidelines, ta poslední pocházejí z roku 2021 (2). Základním předpokladem úspěšnosti jakékoliv formulované léčebné strategie je její náležitá implementace do klinické praxe. Asi nejpřesnějším odrazem úspěšnosti této strategie je pak zase pokles mortality a rekurence příslušné choroby. V naší předchozí studii jsme analyzovali mortalitní trendy u pacientů hospitalizovaných pro kardiální dekompenzaci v posledních deseti letech a zjistili jsme, že mortalitní riziko klesá v čase jen velmi pozvolna; v plně adjustovaném modelu byl každý rok hospitalizace spojen vždy s asi 5% poklesem relativního rizika úmrtí do 1 roku. Naproti tomu absolutní jednoroční celková mortalita v celém souboru činila stále více než 20 %, zatímco ta pětiletá dokonce až 55 % (3).

Z hlediska farmakoterapie libovolné choroby představuje klíčový moment nejen fakt, že léčba byla vůbec zahájena, ale také zda byla náležitě dávkována. Akceptovaným pravidlem u farmakoterapie CHSS (a nejen tam) je, že základní lékové skupiny, které mají důkaz svého přínosu u této choroby, mají být podávány v maximální tolerované dávce. Jako míra tolerance se obvyklé používá krevní tlak, tepová frekvence, ale také třeba renální funkce pacienta a individuální subjektivní snášenlivost preparátu. Bohužel pacienti s CHSS z těchto hledisek představují velmi heterogenní skupinu a nelze zde tedy formulovat paušální doporučení dávky příslušného preparátu.

V naší studii jsme se pokusili analyzovat, jaké dávkování základní farmakoterapie bylo pacientům hospitalizovaným pro srdeční selhání v době propuštění doporučováno, které další okolnosti mohly toto rozhodnutí eventuálně ovlivnit a jaká byla prognóza pacientů ve skupinách podle použitého dávkování.

Metodika

Všechny studijní procedury byly prováděny v souladu s principy Správné klinické praxe ve smyslu Helsinské deklarace z roku 1984 a pozdějších dodatků. Studijní protokol byl schválen lokální Etickou komisí Fakultní nemocnice (FN) Plzeň, pacienti podepsali v úvodu hospitalizace informovaný souhlas. Se všemi získanými daty je nakládáno v souladu se Zákonem na ochranu osobních údajů a směrnicí GDPR Evropské komise.

Design a studovaný soubor

Analýza představuje deskriptivní survey a prospektivní studii pacientů hospitalizovaných pro převážně de‑novo manifestaci chronického srdečního selhávání (CHSS). Toto hlavní kvalifikující kritérium je založeno na klinickém dojmu ošetřujícího lékaře, formálně deklarovaném v propouštěcí zprávě pacienta jako hlavní diagnóza vedoucí k hospitalizaci. Všichni zařazení pacienti byli hospitalizováni ve FN Plzeň na jedné z pěti tamních klinik poskytujících internistickou péči, a to v období od 1. 1. 2010 do 29. 9. 2020. Celkem jsme na základě informačního systému takto identifikovali 9354 hospitalizací, což nám dalo iniciální soubor 5804 individuálních pacientů (3550 hospitalizací proběhlo u stejných osob jako rekurence srdečního selhání), u nichž nebyl v předcházejících 10 letech v systému žádný záznam ohledně předchozí hospitalizace pro srdeční selhání. Z tohoto iniciálního souboru dále 689 pacientů zemřelo během hospitalizace, 881 bylo starších než 85 let a dalších 137 osob bylo vyřazeno po zhodnocení jejich dokumentace, když bylo seznáno, že srdeční selhání nebyla pravděpodobně vedoucí příčina jejich hospitalizace. Finální soubor tedy představovalo 4097 pacientů s manifestním CHSS, kteří přežili úvodní hospitalizaci a byli odesláni s doporučením do ambulantní péče.

Sběr dat

S výjimkou vitálního statusu (viz dále) byla v této analýze použita výhradně data obsažená v nemocničním infomačním systému FN Plzeň. Zaměřili jsme se na následující informace: anamnézu kardiovaskulárních chorob, koronárních revaskularizací, diabetes mellitus, hypertenze, malignit (bez ohledu na jejich aktuální staging/grading) a udávanou anamnézu kouření. Primární etiologie CHSS byla kriticky zhodnocena na základě dostupných informací (zejména s ohledem, zda lze ischemickou etiologii či nikoliv). Hodnota ejekční frakce byla derivována z popisu echokardiografie realizované během hospitalizace (což byla většina případů) či z vyšetření co možná časově nejblíže hospitalizaci. Podobně přítomnost fibrilace síní či flutteru byla buď derivována z EKG realizovaného za hospitalizace, či pokud byla kdekoliv uvedena jako anamnestická okolnost. Velká pozornost byla věnována farmakoterapii doporučené pacientovi v propouštěcí zprávě, a to (u lékových skupin, které nás speciálně zajímaly) včetně dávkování.

Základní laboratorní screening byl proveden u všech pacientů jako součást jejich klinického managementu, a to v laboratořích Ústavu klinické biochemie a hematologie FN Plzeň. Všechny laboratorní metody jsou součástí systému pravidelné kontroly kvality, ke stanovení základních analytů, které nás zajímaly (tj. glykemie, lipidy, kreatinin a natriuretické peptidy) bylo použito komerčních kitů a chemikálií a vyšetření realizována na standardní analytické platformě (COBAS 8000, ROCHE Diagnostics, Basel, Švýcarsko).

Vitální status pacientů byl ověřen v režii Ústavu zdravotnické informace a statistiky. Pokud pacient zemřel v období od propuštění z hospitalizace do 30. 12. 2020, zajímalo nás především datum úmrtí, a dále pak i deklarovaná primární příčina úmrtí, kterou jsme pak ještě dále prověřovali na základě dostupných informací, např. v našem informačním systému (jakkoliv tento údaj nakonec nebyl pro potřeby této analýzy použit).

Zpracování dat

Pro potřeby deskriptivní i mortalitní analýzy byly zjištěné údaje definovány a dichotomizovány takto: Podle hodnoty EF byli pacienti rozděleni do tří obvyklých skupin, tj. ≤ 40 %, 41–50 % a ≥ 51 %. Primární etiologie CHSS byla odhadnuta tak, že všichni pacienti s anamnézou infarktu myokardu, koronární revaskularizace nebo angiograficky zjištěnou stenózou koronárního řečiště více než 50 % byli zařazeni do skupiny „Ischemická choroba srdeční (ICHS)“. Pokud byla v propouštěcí zprávě deklarována dilatační kardiomyopatie (KMP), valvulární choroba srdeční, post‑tachykardická KMP, pozánětlivá KMP či jiná zjevná příčina (alkohol, předchozí onkologická léčba…), byli tito pacienti zařazeni do skupiny „non‑ICHS“. Zbylí pacienti s hypertenzí a/nebo diabetem byli kategorizováni jako ICHS, zatímco ti bez těchto diagnóz jako „non‑ICHS“. Ostatní důležité komorbidity byly definovány následujícím způsobem: hypertenze, pokud tato diagnóza byla explicitně zmíněna v propouštěcí zprávě či anamnéze či pokud byli pacienti léčeni antihypertenzivy nad rámec těch užívaných v léčbě CHSS. Diabetes mellitus byl určen, pokud byl opět explicitně zmíněn v dokumentaci, pacient byl léčen antidiabetiky či vykazoval laboratorní známky této choroby (nejvyšší lačná glykemie během hospitalizace ≥ 7 či nejvyšší ne‑lačná ≥ 11,1 či Hba1c ≥ 52 mmol/mol). Hypercholesterolemie byla definována jako LDL‑cholesterol ≥ 1,8 mmol/l. Nejvyšší zaznamenaná hodnota kreatinu během hospitalizace byla použita pro kalkulaci glomeruální filtrace (eGFR) na základě rovnice CKD‑EPI 4 a pacienti rozděleni do tří skupin podle KDOQI (National Kidney Foundation’s Kidney Disease Outcomes Quality Initiative) gradingu, tj. > 60 ml/min, 30–59,9 ml/min a < 30 ml/min. Pro potřeby této analýzy rovněž kategorizovali přítomnost alespoň desetinásobně zvýšeného natriuretického peptidu (tj. BNP ≥ 1000 nebo N‑terminální proBNP ≥ 3000 ng/l).

Základní doporučená farmakoterapie při srdečním selhání (GDMT, „guidelines‑directed medical therapy“), tj. betablokátory (BB), blokátory systému renin‑angiotensin (RAS), antagonisté mineralokortikoidních receptorů (MRA), dále pak ještě statiny a furosemid, byla kategorizována do tří skupin podle svého dávkování (se zhruba ekvipotentním účinkem); detaily jsou uvedeny v tabulce 1. Doporučená dávka furosemidu byla rovněž kategorizována do třech skupin: ≤ 40, > 40 a < 125 mg a ≥ 125 mg. Pro potřeby mortalitní analýzy jsme za expozici („exposure“) považovali příslušnost do výše definované skupiny podle dávkování. Jako výstup („outcome“) byly použity jednoroční a pětiletá mortalita z jakékoliv příčiny. U pacientů s jen částečnou dobou sledování byla použita cenzorovaná doba přežití. Statistická analýza dat byla realizována pomocí software STATISTICA 8 (StatSoft Inc, Tulsa, OK, USA) a STATA 8 (STATA Corp LP, College Station, TX, USA), přičemž použity byly jen konvenční statistické metody (detaily jsou uvedeny v příslušných sekcích výsledků). Realizována byla rovněž analýza nezbytné velikosti vzorku (power calculation), která prokázala, že náš soubor je z hlediska očekávané incidence primárních výstupů dostatečně veliký. Výsledky Celkem bylo v této analýze hodnoceno 4097 pacientů (průměrný věk 70,7 (± SD 10,3), 60,2 % mužů) iniciálně hospitalizovaných pro dekompenzované srdeční selhání; medián doby hospitalizace činil 8 dní (IQR: 4–13). Základní parametry souboru jsou uvedeny v tabulce 2.

Deskriptivní analýza použitého dávkování základní farmakoterapie

Graf 1 udává proporci dávkování pro všech pět tříd farmakoterapie, které jsou zde analyzovány (a zvláště jsou uvedeny ještě BB s důkazem u CHSS, tj. bisoprolol, carvedilol metoprolol sukcinát a nebivolol). Více než 86 % pacientů bylo z hospitalizace propuštěno s doporučenou léčbou furosemidem. Na druhou stranu jen necelých 8 % užívalo v době propuštění dávku 125 mg a výše, a naopak takřka 41 % nevyžadovalo vyšší dávku než 40 mg furosemidu (z čehož asi 1/4 vystačila dokonce i s nižší dávkou než 40 mg). Z hlediska třech základních GDMT u CHSS (BB s důkazem, blokátory RAS a MRA) o něco více než jedna třetina pacientů doporučenou jen standardní dávku a jen cca 7–24 % pacientů byla doporučena maximální dávka (nejlepší situace byla v tomto směru u blokátorů RAS, nejhorší u BB s důkazem). Naopak až 40 % pacientů nebyl podáván BB (i když tento počet by eventuálně bylo možno snížit o ≈ 17 % pacienty, kterým byl doporučen jen BB bez důkazu) a takřka 55 % MRA. Až 53 % hodnocených pacientů vůbec neužívalo statin a jen ≈ 15 % mělo doporučenu nejvyšší možnou dávku (tj. 80 mg atorvastatinu či ekvivalent).

Tabulka 3 analyzuje dále základní farmakoterapii v podskupinách podle vybraných třech okolností, které by mohlo dále zvolené dávkování ovlivnit. Ischemická etiologií CHSS signifikantně ovlivnila dávkování BB, blokátorů RAS a především statinů. U pacientů s non‑ICHS etiologii byla tendence ke zvýšené preskripci nejvyšší dávky BB, zatímco u těch s ICHS byly doporučeny zase vyšší dávky blokátorů RAS a statinů. Kategorie ejekční frakce signifikantně ovlivnila preskripci všech sledovaných farmakologických tříd s výjimkou diuretik. Nejmarkantnější rozdíl byl pozorován u MRA, kde byla zřetelná tendence k vyššímu dávkování (a i preskripci obecně) u pacientů s dysfunkcí levé komory (EF ≤ 40 %). Z hlediska stratifikované glomerulární filtrace bylo celkem nepřekvapivě použito markantně vyšší dávkování furosemidu, a naopak nižší dávkování MRA u pacientů s renální insuficiencí.

Mortalitní analýza použitého dávkování základní farmakoterapie

V celém souboru v průběhu sledovaného období (dohromady 13 697 člověko‑let sledování) zemřelo 2207 osob, při střední době sledování 987 (IQR: 366–1868) dní. Třicetidenní mortalita činila 3,2 %, jednoroční 20,4 % zatímco pětiletá mortalita (u cca 50 % souboru, tj. 2010–2015) 55,4 %. V prvním kroku byla testována prediktivní síla jednotlivých kovariátů (uvedených tabulce 1) z hlediska mortalitního rizika. Při použití Coxova modelu jako závislé proměnné následující parametry významně zvyšovaly riziko úmrtí do 1 roku od příjmu k hospitalizaci [hazard ratio (95% interval spolehlivosti), p]: věková dekáda [1,27 (1,14–1,42), p < 0,0001]; mužské pohlaví [1,29 (1,05–1,59), p = 0,018]; anamnéza malignity [1,61 (1,23–2,09), p < 0,0001]; desetinásobně zvýšený natriuretický peptid [1,75 (1,41–2,18), p < 0,0001] a kategorie eGFR [1,17 (1,00–1,36), p = 0,047]. Jako protektivní faktory model identifikoval LDL ≥ 1,8 mmol/l [0,77 (0,63–0,94), p = 0,009] a implantovaný kardioverter‑defibrilátor [0,47 (0,28–0,79), p = 0,004]. Stejné proměnné vstoupily významně do regresního modelu, i pokud jsme použili jako závislou proměnnou pětiletou mortalitu. Navíc ale ještě zvyšovala riziko úmrtí délka hospitalizace ≥ 10 dní [1,25 (1,10–1,43), p = 0,001], a naopak snižoval rok hospitalizace [0,97 (0,95–0,99), p = 0,010].

Kaplan‑Meierovy křivky vztahu mezi použitým dávkováním základní farmakoterapie (BB s důkazem jsou opět uvedeny zvlášt) a přežíváním pacientů během sledování udává graf 2. Zřetelný vztah mezi dávkou v době propuštění z hospitalizace a přežívání vykazuje furosemid. Základní GDMT (tj. BB s důkazem, blokátory RAS a MRA) vykazují zhoršené přežívání v případě, že nebyly vůbec doporučeny, vztah mezi dávkou a mortalitou zde ale není přiliš přesvědčivý. Určitý náznak lepší prognózy byl pozorován u nejvyšší dávky BB a RAS blokátorů a očividně lepší přežívání vykazovali také pacienti léčení maximální dávkou statinu.

V poslední analýze (Tab. 4) jsme porovnali relativní riziko úmrtí podle doporučeného dávkování po adjustaci (ve dvou krocích, po jen bazální adjustaci na věk, pohlaví a kategorii EF a poté i na ostatní potenciální kovariáty). V zásadě přesvědčivý nezávislý vztah mezi dávkováním a prognózou jsme potvrdili pouze u furosemidu, kde byla zjištěna inverzní asociace mezi doporučenou dávkou a pětiletou mortalitou. Významně vyšší riziko úmrtí po roce či 5 letech vykazovali po plné adjustaci dále pacienti zcela bez léčby RAS blokátorem nebo užívající pouze redukovanou dávku. Pro ostatní lékové skupiny nebyl vztah mezi dávkováním a prognózou u pacientů s CHSS přesvědčivý.

Diskuze

V naší analýze jsme se pokusili analyzovat, nakolik doporučená farmakologie v době propuštění z hospitalizace pro kardiální dekompenzace odpovídá současným terapeutickým standardům u CHSS (2). Až 77,5 % pacientů mělo v době propuštění z hospitalizace doporučený BB (ale jen u 60,8 % to byl BB s důkazem u CHSS, tj. bisoprolol, carvedilol, metoprolol sukcinát nebo nebivolol), 79 % blokátor RAS a 45,3 % MRA. Máme například možnost tento výsledek porovnat s poměrně rozsáhlým registrem (organizovaným ESC) více než 12 400 pacientů s CHSS z 211 evropských center (5). Preskripce základní farmakoterapie v době propuštění z hospitalizace činila v tomto registru 71,87 % pro BB („s důkazem“), 77,0 % pro blokátory RAS a 55,3 % pro MRA. Asi první markantní rozdíl je v preskripci BB a jde bezpochyby na vrub faktu, že takřka 17 % pacientů obdrželo v době propuštění doporučení užívat BB, který nemá důkaz (a tudíž ani registrovanou indikaci) u srdečního selhání. Pro korektnost je nutno konstatovat, že v naší studii jsme nenalezli žádný rozdíl v prognóze pacientů, ať již byli léčeni BB „s důkazem“, či bez něj (hazard risk ratio pro léčbu BB „bez důkazu“ a pětiletou mortalitu činilo v našem souboru 0,88 (0,73–1,05), oproti léčbě BB „s důkazem“). Na druhé straně náležitě designované intervenční studie (což ta naše není) léčbu libovolným BB u srdečního selhání nepodporují. Především řada starších typů betablokátorů (zejména těch s nízkou kardioselektivitou či tzv. vnitřní sympatomimetickou aktivitou) vysloveně selhala v léčbě CHSS (6, 7). Konkrétně zdaleka nejčastěji předepisovaným BB „bez důkazu“ byl v našem souboru metoprolol‑tartarát (doporučen byl při propuštění takřka 14 % pacientům). Tento BB nejen že postrádá důkaz a indikaci u CHSS, ale dokonce ve studii COMET prokázal asi o 17 % vyšší riziko mortality než carvedilol (tj. BB „s důkazem“) (8). Co je však důležitější, že k dispozici máme novější generaci metoprololu (sukcinát), který důkaz (a tudíž i deklarovanou indikaci) u CHSS má (9). K preskripci BB „bez důkazu“ není ani žádný ekonomický důvod, tudíž jedinou limitací je důslednost předepisujícího lékaře v respektování tohoto jednoduchého pravidla.

Poměrně příznivá byla v našem souboru preskripce blokátorů RAS (tj. ACE inhibitorů nebo sartanů), která činila 79 % (což bylo dokonce o něco málo více než ve výše zmíněném celoevropském registru (5)). Asi nejčastější klinickou příčinou, proč není léčba RAS blokátorem u CHSS zahájena, je tendence k nízkému tlaku, která je u pacientů s dekompenzovaným srdečním selhání častější, než je tomu u těch stabilizovaných. Na druhé straně v našem souboru jsme identifikovali celkem 719 pacientů (tj. více než 17 % souboru) s anamnézou hypertenze, kteří přesto neužívali RAS blokátor (ačkoliv mnohdy užívali i třeba jiné antihypertenzivum) a kteří asi představují (přinejmenším zčásti) další nevyužitý potenciál ke zvýšení preskripce RAS blokátorů. Ve studii Špinarové a kolegů (10) byla u ambulantních pacientů s CHSS zjištěna asi 88% preskripce RAS blokátorů. Lze tedy důvodně předpokládat, že preskripce RAS blokátorů by mohla ještě v ambulantní péči u našich pacientů o něco málo narůst. Jen velmi malá byla v našem souboru preskripce sacubitril‑valsartanu (ENTRESTO®), který mělo v době propuštění předepsáno jen 37 pacientů, tj. 1,8 % pacientů s EF ≤ 40 %, kde můžeme tento preparát předepisovat a kde máme i důkaz jeho přínosu (11). Hlavním důvodem asi bylo, že tato relativně nová látka byla k dispozici až v poslední třetině období, které pokrývá naše studie, a v té době zde byla i limitující preskripční omezení (preparát nebyl hrazen pacientům ihned po primomanifestaci CHSS – což v současné době již neplatí). Poměrně významnou limitací preskripce tohoto preparát u je ale také jeho relativně silný antihypertenzní účinek, což v období bezprostředně po dekompenzaci CHSS asi hraje dosti významnou roli.

Jedním ze základních obecných principů farmakoterapie je kromě volby příslušného preparátu také náležité dávkování. Jak ale vyplývá z naší analýzy, jen poměrně malé množství pacientů obdrželo základní GDMT v maximální možné dávce. Nejvyšší uptitrovanou dávku BB obdrželo v naší studii jen asi 11,0 %, zatímco naopak redukovanou dávku mělo asi 17 % pacientů. Nemáme bohužel k dispozici žádnou informaci o tom, v jakém rozmezí se pohybovaly tepové frekvence pacientů v jednotlivých skupinách dávkování BB a nakolik byly činěny pokusy o jejich uptitraci. O něco málo lepší situace z hlediska dávkování byla pozorována u RAS blokátorů, kde bylo nejvyšší dávkování doporučeno necelé 1/4 pacientů. V tomto se naše výsledky lišily od již zmíněného jiného českého registru ambulantních pacientů s CHSS, kde preskripce RAS blokátorů v nejvyšší (cílové) dávce činila jen asi 13 % (10). Pozorovali jsme rovněž signifikantně vyšší mortalitu (o takřka 80 % v případě jednoroční, resp. 40 % v případě pětileté) u pacientů léčených pouze redukovanou dávkou RAS blokátoru oproti těm na nejvyšší dávce. Podobný efekt byl popisován i v meta‑analýze Khana a kolegů (12) realizované u asi 9100 pacientů s CHSS a redukovanou EF, jakkoliv rozdíl v prognóze zde byl daleko menší (mortalitní riziko bylo asi jen o 6 % nižší), než jsme pozorovali v naší studii. Samozřejmě lze namítnout, že nižší dávkování bylo pravděpodobně použito u pacientů se sklonem k nižšímu TK, což je jev typický pro pokročilejší stadia CHSS. Na druhé straně mortalitní rozdíl přetrvával i po plné adjustaci na faktory, které pokročilost CHSS do určité míry charakterizují (např. EF, délka hospitalizace, nejvyšší dosažená hodnota BNP…), tudíž můžeme spekulovat, že právě důslednost v preskripci RAS v cílové nejvyšší dávce by mohla být nevyužitým potenciálem ke zlepšení prognózy pacientů s CHSS.

Specifická situace byla pozorována v oblasti preskripce MRA, která v našem souboru činila jen asi 45 %. Prvním důvodem bude již jen fakt, že tato léková skupina byla dlouhá léta vnímaná jako indikovaná jen u CHSS s redukovanou EF (kde má také důkaz svého přínosu) (13, 14). Jak vidno z našich dat, toto již úplně neplatí, neboť MRA užívalo i asi 35 % pacientů s plně zachovanou EF (≥ 50 %). To je asi správně, neboť MRA také nejsou zcela bez důkazů ani u pacientů s EF nad 40 %. Výsledky post‑hoc analýzy studie TOPCAT naznačují možný přínos i u této podskupiny CHSS (15). Hlavním důvodem limitované preskripce MRA však bezpochyby bude (asi dosti důvodná) obava z nežádoucího účinku této léčby, především v podobě hyperkalemie. Ta se sice v intervenčních studiích s touto lékovou skupinou u CHSS (13, 14) vyskytla jen u 2,5–5,5 % léčených pacientů, v praxi asi bude daleko vyšší; záhy poté, co byly tyto studie publikovány, byl v běžné klinické praxi pozorován poměrně markantní (takřka pětinásobný) vzestup případů hyperkalemií (16). Celkem nepřekvapivě je riziko léčby MRA vnímáno více u pacientů s renální insuficiencí, což je patrno i v naší studii z použitého dávkování. Ochota uptitrovat MRA byla v naší analýze obecně velmi nízká a ještě dále klesala u pacientů s konkomitantní renální insuficiencí (což je asi správné). V praxi by mohlo přinést zlepšení preskripce MRA jednak spolupodávání vazačů kalia (např. patiromer (17)), ale v zásadnější přelom lze doufat až s nástupem novější generace MRA s nižším rizikem hyperkalemie (např. finerenon) (18).

Kontroverzní okolností je u CHSS léčba statiny. Je fakt, že dostupné důkazy nijak nepodporují paušální podávání statinů u CHSS, neboť provedené dvě intervenční studie (CORONA and GISSI‑HF) neukázaly žádný signifikantní přínos této léčby (19, 20). Jiná situace je ale u pacientů, kde je ICHS zřejmě hlavním etiologickým činitelem srdečního selhání (např. u pacientů s postinfarktovou remodelací levé komory) a kde je naopak léčba statinem mandatorní, a to navíc v nejvyšší dávce. Rozsáhlé meta‑analýzy intervenčních studii prokázaly u pacientů po infarktu myokardu lečených statinem nejen významně nižší riziko úmrtí, ale zároveň i incidence srdečního selhání (20, 21). Jak vidno za našich dat, nutnost léčby statiny byla u analyzovaných pacientů s ischemickou etiologií CHSS velmi často opomíjena (asi u 43 %), a pokud ne, použité dávkování bylo zcela nedostatečné.

V naší analýze jsme dále pozorovali celkem jednoznačný inverzní vztah mezi dávkou furosemidu při propuštění a prognózou pacienta (tj. čím vyšší byla dávka furosemidu, tím vyšší bylo také riziko mortality, a to i po plné adjustaci). Tento zdánlivý paradox byl pozorován i v řadě dalších studií, a to z hlediska použité dávky diuretika před, během i po hospitalizaci (23, 24). Neměl by se však asi ale interpretovat tak, že vysoká dávka furosemidu pacientům škodí (jakkoliv zcela to vyloučit nemůžeme), jako spíše že pacienti v pokročilejším stadiu CHSS (tudíž i s horší prognózou) také bohužel vyžadují i vyšší dávky diuretika.

Naše analýza vůbec nezahrnuje možná nejvíce průlomovou skupinu v léčbě CHSS z poslední doby, tj SGLT-2 (sodium‑glucose co‑transporter 2) inhibitory. Důvodem je, že preskripce těchto preparátů byla v době, kterou naše studie pokrývá (tj. do roku 2020), zcela marginální (v celém souboru jsme nalezli jen 28 pacientů, kterým byla tato léčba doporučena, a to bezpochyby v indikaci diabetu). Lze jen doufat, že v současné době bude situace v tomto směru již lepší.

Limitace studie

Analyzovaný soubor bezpochyby představoval velmi rizikovou skupinu subjektů, protože již sám fakt, že u pacientů došlo k hospitalizaci pro kardiální dekompenzaci, ukazuje, že CHSS těchto pacientů dosáhlo značně pokročilého stadia. Naše pozorování (zejména z hlediska rizika úmrtnosti) tedy pravděpodobně nejsou plně přenositelná na dlouhodobě stabilní pacienty s CHSS vyžadující pouze ambulantní péči. Pro naši analýzu jsme použili pouze první hospitalizaci a máme k dispozici 10letý pohled zpět (2001–2009) ohledně předchozí hospitalizace pro srdeční selhání v naší nemocnici. Většina hospitalizací pro srdeční selhání tedy pravděpodobně představuje první takovou událost. Na druhou stranu nemáme úplná data o hospitalizaci HF mimo naši nemocnici (která je však největší v regionu a pokrývá většinu kardiologické péče) a před rokem 2001. Vzhledem k nově přijatým pravidlům GDPR není v současné době také možné získat údaje z národního registru hospitalizací, naše studie proto nemohla analyzovat výskyt rehospitalizací pro kardiální dekompenzaci.

Rovněž nemáme žádné údaje ohledně úpravy dávkování v ambulantní péči pro propuštění, a jakkoliv právě realizujeme určitý průzkum v tomto směru, tento údaj bude i tak zjistitelný pouze u těch pacientů, co dlouhodobě CHSS přežívají.

Závěry pro praxi

Preskripce základní farmakoterapie celkem jistě v klinické praxi nedosahuje u pacientů s CHSS svého optima. Nezanedbatelná část pacientů v době propuštění z hospitalizace pro (primo)manifestaci neužívala některý ze základních preparátů v léčbě CHSS (cca 20 % v případě BB nebo RAS blokátorů, více než 40 % v případě MRA). Asi 17 % pacientů sice užívalo BB, ale nikoliv ten s indikací u CHSS. Rovněž tato farmakoterapie nebyla uptitrována k maximální tolerované dávce zdaleka u všech pacientů, kteří by asi toto tolerovali.

Z analýzy vyplynulo několik okolností, které by pravděpodobně mohly obecně vést ke zlepšení praxe v péči o tyto jistě extrémně rizikové pacienty. Tou nejsnazší je asi důsledná preskripce BB, které mají oporu v důkazu přínosu u CHSS („nevhodný“ BB mělo doporučeno v našem souboru až 17 % pacientů). Podobně i léčba RAS blokátory byla asi zbytečně „rozmanitá“ a mnohdy byly předepisovány zástupci, kteří mají i oficiální indikaci pouze v léčbě hypertenze (jakkoliv obecně předpokládáme u RAS blokátorů „class–effect“, asi k tomu není žádný racionální důvod). O něco složitější bude situace z hlediska dávkování. Ideální by asi bylo, kdyby k uptitraci základní farmakoterapie k maximální tolerované dávce (pokud možno) došlo již v době hospitalizace, kdy lze toto provést asi bezpečněji a jistě komfortněji. Pokud toto možné není, je vhodné nutnost up‑titrace alespoň jednoznačně formulovat v propouštěcí zprávě. Znovu je také třeba zmínit nutnost i v praxi respektovat nejrecentnější poznatky v léčbě CHSS (což se týká především preskripce SGLT-2 inhibitorů, ale i sacubitril‑vasaltanu a nejnověji i vericiguatu u pacientů s redukovanou EF).

Celkově lze tedy shrnout, že důslednější farmakoterapie podle doporučených principů v sobě jistě skrývá poměrně velký nevyužitý potenciál ke zlepšení prognózy pacientů s CHSS.

Poděkování

Předkládaná analýza byla realizována za grantové podpory fondu Specifického výzkumu Univerzity Karlovy [grant SVV 2020-2022, č. 260 537] a výzkumného fondu Univerzity Karlovy COOPERATIO. Chtěli bychom rovněž poděkovat všem pracovníkům Ústavu zdravotnické informace a statistiky a jmenovitě p. Adolfu Binderovi za laskavé stanovení vitálního statusu našich pacientů, bez čehož by tato analýza nebyla možná.

prof. MUDr. Otto Mayer jr., CSc.
II. interní klinika FN, Plzeň
mayero@fnplzen.cz
Cit. zkr: Vnitř Lék. 2023;69(2):109-118

Článek přijat redakcí: 5. 1. 2023
Článek přijat po recenzích: 6. 3. 2023