Diabetes a dyslipidémia: prečo majú k sebe tak blízko?

Souhrn

Diabetes mellitus predstavuje skupinu metabolických ochorení, ktoré sú charakterizované hyperglykémiou spôsobenou poruchou inzulínovej sekrécie, účinnosti inzulínu alebo ich kombináciou. Príčinou predčasných úmrtí pacientov postihnutých diabetom sú predovšetkým kardiovaskulárne ochorenia. Riziko úmrtia na srdcovocievnu komplikáciu je tak vysoké, že sa diabetes mellitus považuje za rizikový ekvivalent manifestnému aterosklerotickému ochoreniu. Vysoké kardiovaskulárne riziko je podmienené aj tým, že veľká časť diabetikov má dyslipidémiu. Prehľadná práca sa venuje patogenéze dyslipidémie u diabetu 1. a 2. typu s dôrazom na aterogénnu dyslipidémiu. Popisuje stratégiu liečebných postupov a ich efekt na riziko kardiovaskulárnej morbidity a mortality.

Kľúčové slová:
aterogénna dyslipidémia – diabetes mellitus 2. typu – fibráty – statíny

Úvod

Diabetes mellitus (DM) predstavuje skupinu metabolických ochorení, ktoré sú charakterizované hyperglykémiou spôsobenou poruchou inzulínovej sekrécie, účinnosti inzulínu alebo ich kombináciou. Diabetes mellitus 1. typu (DM1T) je spôsobený úplným deficitom inzulínu, ktorého príčinou je deštrukcia B-buniek pankreasu najčastejšie na autoimunitnom podklade. Preto jedinou možnosťou liečby DM1T je náhrada chýbajúceho inzulínu. Od publikovania výsledkov štúdie Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) sa väčšina pacientov s DM1T lieči pomocou intenzifikovaného inzulínového režimu [1].

Diabetes mellitus 2. typu (DM2T) je heterogénna metabolická porucha charakterizovaná relatívnym nedostatkom inzulínu ako výsledok zníženej citlivosti tkanív na inzulín a/alebo nedostatočnou sekréciou inzulínu z B-buniek pankreasu. DM2T predstavuje viac ako 80 % všetkých prípadov DM. Včasné zahájenie liečby u DM2T zlepšuje celkovú metabolickú kontrolu a pôsobí prevenciu v rozvoji mikrovaskulárnych a makrovaskulárnych komplikácií [2].

Inzulín má významnú úlohu v regulácii metabolizmu plazmatických lipoproteínov, a preto neprekvapuje, že pri DM je veľmi vysoký výskyt dyslipoproteinémie (DLP). DLP a DM predstavujú 2 závažné nezávislé rizikové faktory aterosklerózy, ktorých súčasný vplyv exponenciálne zvyšuje riziko kardiovaskulárnych (KV) príhod a úmrtí. Je preto logické, že diagnostika a liečba DLP patrí k základným postupom v prevencii diabetickej makroangiopatie, ktorá je príčinou 6-násobne vyššej kardiovaskulárnej mortality u pacientov s DM1T a 3-násobne vyššej u osôb s DM2T [3,4]. Obzvlášť vysoké riziko majú premenopauzálne ženy diabetičky, u ktorých sa zdá, že diabetes podmieňuje stratu protektívneho efektu ženského pohlavia pred aterosklerózou [5].

Abnormálny profil plazmatických lipoproteínov sa vyskytuje oveľa častejšie u diabetikov s ischemickou chorobou srdca (ICHS) ako u diabetikov, ktorí ICHS nemajú [6,7]. Prospektívne randomizované placebom kontrolované štúdie ukázali, že hypolipemická liečba významne znižuje riziko kardiovaskulárnej mortality a morbidity u pacientov s DM v primárnej aj sekundárnej prevencii. Kardioprotektívny efekt sa potvrdil u fibrátov i statínov [8–10].

Patogenéza dyslipoproteinémie u diabetes mellitus 1. typu

U dobre kompenzovaných pacientov s DM1T je výskyt primárnej DLP podobný ako vo všeobecnej nediabetickej populácii. Sekundárna DLP u DM1T je výsledkom zlej metabolickej kontroly, pričom tieto zmeny sa zväčša normalizujú s úpravou diabetickej liečby a metabolickej kompenzácie [11]. Pri dekompenzovanom DM1T sa pravidelne zisťuje závažná hypertriglyceridémia. V metabolizme lipoproteínov bohatých na triglyceridy (chylomikróny a VLDL) hrá významnú úlohu enzým lipoproteínová lipáza (LPL), ktorá zabezpečuje hydrolýzu triglyceridov (TG) za vzniku voľných mastných kyselín. Inzulín zohráva významnú úlohu pri expresii a regulácii aktivity LPL a dôsledkom jeho nedostatku je hypertriglyceridémia. Pri ťažkej inzulínovej deficiencii sa zisťuje v sére hyperchylomikronémia (HLP typ I podľa Fredricksona), pri ktorej je zvýšené riziko akútnej pankreatitídy a môže byť sprevádzaná eruptívnou xantomatózou. Vývin mikroalbuminurie a nefropatie u DM1T je často spojený s trvalou poruchou metabolizmu lipoproteínov, čo významnou mierou prispieva k progresii aterosklerózy u pacientov s diabetickou nefropatiou [12].

Patogenéza dyslipoproteinémie u diabetes mellitus 2. typu

Iná situácia je u pacientov s DM2T, u ktorých je porucha glukózového metabolizmu v úzkom vzťahu k inzulínovej rezistencii (IR). DLP sa často zisťuje už v štádiu poruchy glukózovej tolerancie (PGT), ale tiež mnoho rokov pred manifestáciou PGT a DM2T. Podľa jednej z hypotéz sa predpokladá, že primárnym faktorom pri vzniku IR je porucha metabolizmu chylomikrónových remnantov, a tým zvýšená postprandiálna hladina voľných mastných kyselín. Táto vedie:

• ku aktivácií glukoneogenézy zvýšenou ponukou acetyl CoA v hepatocytoch, zvýšená produkcia glukózy iniciuje hypersekréciu inzulínu, potrebnú pre udržanie normoglykémie
• ďalším prejavom zvýšenej ponuky VMK v hepatocytoch je nadprodukcia VLDL
• v adipocytoch je prítomná hormón senzitívna lipáza, ktorej aktivita je naopak inzulínom inhibovaná, pri hyperinzulinémii a inzulínovej rezistencii stúpa aktivita hormón senzitívnej lipázy a dochádza ku hydrolýze intracelulárnych zásob triglyceridov za vzniku voľných mastných kyselín a ich uvolňovaniu do cirkulácie, vzniká tak bludný kruh, ktorého výsledkom sú v priebehu času závažné komplikácie charakteristické pre metabolický syndróm a DM2T [13]

Populačné a klinické štúdie veľmi konzistentne poukázali na to, že u DM2T sa vyskytuje 2- až 3-krát častejšie typická dyslipidémia, ktorá je charakterizovaná miernou hypertriglyceridémiou, nízkou hladinou HDL-cholesterolu, normálnou koncentráciou LDL-cholesterolu a vysokým pomerom LDL : HDL, ktorá dostala názov aterogénna dyslipidémia (AD). LDL častice majú charakteristické kvalitatívne zmeny v zmysle prevahy malých denzných LDL. Charakteristický lipidový profil pacienta s AD je normálna alebo mierne zvýšená hladina celkového a LDL-cholesterolu, zvýšená hladina triglyceridov (TG) > 1,7 mmol/l a nízky HDL-cholesterol: u mužov < 1 mmol/l a u žien < 1,3 mmol/l.

Aterogénny index plazmy (AIP), logaritmicky transformovaný pomer triglyceridov ku HDL-cholesterolu, pomáha pri hodnotení aterogénneho lipidového profilu bez potreby drahých a technicky náročných laboratórnych stanovení. Sledovanie AIP v populácii 8 000 osôb ukázalo, že tento index sa môže deliť do 3 rizikových kategórií: hodnoty pod 0,11 predstavujú nízke riziko, hodnoty v rozmedzí +0,11 až +0,21 stredné riziko, kým hodnoty > +0,21 sú typické pre pacientov s vysokým kardiovaskulárnym rizikom. Pacienti s DM2T mali typicky zvýšené hodnoty AIP, a to > 0,4 [14].

Liečba

V liečbe DLP u pacientov s DM1T je vždy nutné dosiahnuť optimálnu glykemickú kontrolu, pri ktorej sa vo väčšine prípadov hladina lipidov normalizuje. V prípade, že napriek dobrej glykemickej kontrole pretrváva DLP, je treba zahájiť jej liečbu.

U pacientov s DM2T dobrá glykemická kontrola často nestačí k normalizácií hodnôt lipoproteínov.

Z hľadiska KV rizika sa pacienti s diabetom rozdeľujú do 2 kategórií:

• do kategórie s veľmi vysokým rizikom patria diabetici v sekundárnej prevencii, ale aj diabetici v primárnej prevencii, ktorí majú viac ako 2 ďalšie rizikové faktory,napr. HDL-cholesterol < 1,0 mmol/l, hypertenziu (≥ 140/90 mm Hg) a užívajú antihypertenzívnu liečbu
• do kategórie s vysokým rizikom patria diabetici v primárnej prevencii a menej ako 2 rizikovými faktormi, v skupine s veľmi vysokým rizikom sú cieľové hladiny LDL-cholesterolu < 1,8 mmol/l, TG < 1,5 mmol/l a v skupine s vysokým KV rizikom je cieľová hladina LDL-cholesterolu < 2,6 mmol/l [15]

Hladina HDL-cholesterolu má za cieľ dosiahnuť > 1,0 mmol/l u mužov a > 1,3 mmol/l u žien. Optimálne hodnoty AIP sú < 0,11.

Stratégia liečby DLP u diabetikov je nasledovná:

• edukácia (pre dobrú komplianciu pacienta s DLP je potrebné realizovať jeho edukáciu a pri kontrolných vyšetreniach s ním v rámci reedukácie vyhodnotiť jedálny lístok)
• nefarmakologická liečba (zmena životného štýlu: diéta, nefajčiť, pravidelná fyzická aktivita, redukcia telesnej hmotnosti)
• farmakologická liečba
• komplexné ovplyvnenie ďalších rizikových faktorov

Diéta a telesná aktivita

U pacientov s DLP je dodržiavanie diéty s nízkym obsahom živočíšnych tukov a cholesterolu základom pri každom type liečby. Platí to aj u pacientov, ktorí sa liečia farmakologicky. Pravidelné aerobné cvičenie priaznivo ovplyvňuje telesnú hmotnosť, hladiny lipoproteínov a ich kvalitatívne zloženie. Klinická skúsenosť ukazuje, že dosiahnutie optimálnych hladín lipidov režimovými opatreniami sa podarí dosiahnuť len u malého percenta diabetikov.

Farmakologická liečba

Provoradým cieľom u diabetu je dosiahnuť cieľovú hladinu LDL-cholesterolu, keďže dosiahnutie týchto hodnôt viedlo u diabetikov v klinických randomizovaných štúdiách (4S, CARE, LIPID, HPS, LIPS a CARDS) k poklesu kardiovaskulárnej morbidity a mortality [10,16–20]. Sekundárnym cieľom liečby je dosiahnuť optimálne hladiny TG a HDL-cholesterolu. Ovplyvnenie hladín TG a HDL-cholesterolu viedlo u diabetikov v štúdiách FIELD, BIP, VA-HIT k zníženiu kardiovaskulárnej morbidity [21–23].

Liečba zameraná na zníženie LDL-cholesterolu

Liekmi voľby sú statíny. Liečbu je vhodné začať potentným statínom (atorvastatín, rosuvastatín) a takou dávkou, u ktorej sa dá očakávať, že sa dosiahnu cieľové hladiny LDL-cholesterolu. Statíny tiež mierne znižujú hladinu TG (asi o 20–30 %) a u časti pacientov s AD sa aj monoterapiou statínom dosiahne cieľová hladina TG.

Liečba zameraná na zníženie hladiny TG

Cieľové hladiny TG sú < 1,5 mmol/l, čo vyplýva z výsledkov vyššie uvedených randomizovaných štúdií, ako aj z faktu, že pri hladinách TG > 1,5 mmol/l dominujú malé, denzné častice LDL. Fibráty znižujú TG v rozmedzí 30–50 %, zvyšujú HDL-cholesterol v rozmedzí 5–15 % a vedú aj k miernemu zníženiu LDL-cholesterolu o 5–15 %, pričom však priaznivo ovplyvňujú denzitu častíc LDL a HDL.

Liečba zameraná na zníženie hladiny LDL-cholesterolu aj TG

Ak napriek dosiahnutiu cieľovej hladiny LDL-cholesterolu pretrváva u AD hypertriglyceridémia, je potrebné začať kombinovanú liečbu statínom s fibrátom. Priaznivý efekt kombinačnej liečby statínu s fibrátom u AD sa zakladá na znížení LDL-cholesterolu statínom, ktorý je najsilnejším lipidovým rizikovým faktorom, a súčasne priaznivým pôsobením fibrátov na znížený HDL-cholesterol a zvýšené zastúpenie malých denzných LDL. V podskupine diabetikov s AD v štúdii ACCORD LIPID mala kombinácia simvastatínu s fenofibrátom priaznivý vplyv na pokles kardiovaskulárnych príhod a mortality [24].

Záver

Väčšina pacientov s diabetom potrebuje kombináciu viacerých antidiabetík a hypolipemík na dosiahnutie dobrej metabolickej kompenzácie. Klinické štúdie ukázali, že včasná, komplexná, intenzívna a individualizovaná liečba významne znižuje riziko makrovaskulárnych aj mikrovaskulárnych komplikácií. Priaznivý vplyv na komplianciu pacienta pri takejto komplexnej liečbe má vývoj nových foriem liekov, ktoré sú kombináciou viacerých mechanizmov účinku.

doc. MUDr. Katarína Rašlová, CSc.

raslova.katarina@gmail.com

Koordinačné centrum pre familiárne hyperlipoprotein­émie,

Slovenská zdravotnícka univerzita v Bratislave,

Slovenská republika

www.szu.sk

Doručeno do redakce 7. 11. 2016

Přijato po recenzi 21. 11. 2016