Familiární hypercholesterolemie v České republice v roce 2016

Souhrn

Familiární hypercholesterolemie (FH) je nejčastějším autosomálně dominantně dědičným onemocněním, které je charakterizováno snížením katabolizmu LDL-cholesterolu a předčasnou klinickou manifestací aterosklerotického postižení cév. Projekt MedPed (Make early diagnosis to Prevent early deaths) má za cíl diagnostikovat pacienty s FH co nejdříve, aby co nejvíce profitovali ze včasně zahájené terapie a nedospěli k předčasné kardiovaskulární příhodě. V současné době (k 31. 10. 2016) evidujeme v celonárodní české databázi 6 947 pacientů s FH z 5 223 rodin. Při prevalenci FH 1 : 250 to představuje 17,4 % z celkového očekávaného počtu pacientů s FH v ČR. Určení mutace zodpovědné za FH, k němuž je nyní v ČR využívána moderní technologie sekvenování nové generace, vede ke zpřesnění diagnostiky, zvýšení spolupráce ze strany pacientů a především usnadnění kaskádovitého screeningu v rodinách. Přestože patříme z hlediska záchytu FH k nejúspěšnějším zemím na světě, většina pacientů zůstává stále nediagnostikována. Navíc se ukazuje, že při současných léčebných možnostech většina pacientů s FH nedosahuje cílových hodnot. V tomto směru jsou velkým příslibem nově schválené léky, inhibitory PCSK9, které budou snad v nejbližší době k dispozici i v České republice pro vybrané vysoce rizikové pacienty s FH.

Klíčová slova:
familiární hypercholesterolemie – kaskádovitý screening – LDL-cholesterol – MedPed

Úvod

Familiární hypercholesterolemie (FH) je nejčastějším autosomálně dominantně dědičným onemocněním, které je charakterizováno snížením katabolizmu LDL-cholesterolu (LDL-C) a předčasnou klinickou manifestací aterosklerotického postižení cév [1]. Dlouhá léta tradovaná prevalence heterozygotní FH (heFH) 1 : 500 ve většině rozvinutých zemí [2,3] byla ve světle dat z recentních studií poopravena na hodnotu přibližně dvojnásobnou [4,5], což představuje celosvětově více než 30 milionů jedinců postižených touto chorobou. V populacích ovlivněných genetickým efektem zakladatele a s vysokou mírou příbuzenských sňatků, jako je tomu např. v Libanonu, jižní Africe nebo v oblasti Quebecu v Kanadě, je prevalence FH ještě vyšší. S tím souvisí také prevalence homozygotní formy FH (hoFH) pozměněná z původní hodnoty 1 : 1 000 000 na nynější hodnotu 1 : 300 000 [4].

FH byla poprvé popsána v roce 1938 jako familiární xantomatóza: prof. C. Muller spojil rodinný výskyt xantomů, vysoké hladiny cholesterolu a ischemické choroby srdeční s vrozenou poruchou metabolizmu pramenící z defektu jednoho genu [6]. Dalším průlomovým momentem v historii charakterizace FH byl rok 1963, kdy Khachadurian popsal heterozygotní a homozygotní fenotyp FH u pacientů v Libanonu a vymezil kodominantní typ dědičnosti [7]. Na tyto práce navázali v roce 1973 Goldstein a Brown, kteří popsali LDL receptor a jeho úlohu v katabolizmu cholesterolu a defekt v genu pro LDL receptor označili za příčinu FH [8]. Za tento objev se také v roce 1985 oba pánové stali laureáty Nobelovy ceny.

Pokud není FH léčena, relativní riziko předčasné koronární příhody je u pacientů s heFH výrazně vyšší než u ostatních jedinců a pacienti s hoFH jsou typicky postižení akutní kardiovaskulární příhodou do 20 let věku a často se nedožijí 30 let [9,10]. Situace pacientů s FH se podstatně zlepšila po uvedení statinů na trh v roce 1987. Celá řada studií, včetně metaanalýz, prokázala, že statiny jsou bezpečné léky redukující významně koncentraci LDL-C v cirkulaci i riziko kardiovaskulárních ischemických příhod a kardiovaskulární mortalitu [11]. Vedle režimových opatření jsou potentní statiny (atorvastatin a rosuvastatin) u FH jednoznačně lékem první volby, často s nutností přidání dalších léků, jako ezetimibu nebo sekvestrantů žlučových kyselin. V poslední době se objevily nové možnosti léčebného ovlivnění hypercholesterolemie a rizika ischemické kardiovaskulární ataky, zejména v podobě inhibitorů molekuly PCSK9, které podstatně rozšířily naše možnosti dosáhnout u pacientů s FH cílové hodnoty LDL-C. Dosavadní studie potvrdily vysoký potenciál a přidanou hodnotu léčby inhibitory PCSK9 [12,13], která už je schválená a snad bude v blízké budoucnosti k dispozici i v České republice.

Přestože FH je klinicky i laboratorně velmi dobře definována, přes pokročilé možnosti diagnostiky i dostatek informací o vysokém riziku předčasné manifestace aterosklerózy související s celoživotně zvýšenými hladinami LDL-C i přes dostupnost efektivní hypolipidemické terapie je FH stále nedostatečně diagnostikována, neléčena nebo léčena neadekvátně [1,14]. Navíc i při využití stávající dostupné léčby většina pacientů s FH nedosahuje cílových hodnot LDL-C [15,16]. A to i v České republice, která patří v záchytu FH díky projektu MedPed (Make early diagnosis to Prevent early deaths) k nejúspěšnějším zemím na světě.

Diagnostika FH

Diagnostika je založena na opakovaném vyšetření sérových koncentrací LDL-C (nejlépe bez léčby) a pečlivě odebrané rodinné anamnéze. Hodnoty LDL-C nad 95. percentilem populačně, věkově a pohlavně specifických hodnot svědčí pro možnou FH. Výskyt předčasné klinické manifestace aterosklerózy nebo hypercholesterolemie u probanda, jednoho z jeho rodičů, prarodičů nebo sourozenců je významným faktorem podporujícím diagnózu FH, stejně jako přítomnost šlachových xantomů či v mladém věku (do 40 let) objevivších se xantelazmat nebo arcus lipoides na rohovce. Koncentrace triglyceridů je obvykle v normě, ale vyšší hodnoty FH nevylučují. Samozřejmostí je vyloučení sekundární příčiny hypercholesterolemie, např. hypotyreóza nebo nefrotický syndrom. Diagnóza je potvrzena určením kauzální mutace v některém z genů, jejichž defekt je zodpovědný za vznik FH (LDLR, APOB nebo PCSK9) [14].

Zřejmě nejšířeji akceptovanými a v našich podmínkách nejvhodnějšími diagnostickými kritérii FH jsou Dutch lipid network criteria, která využívají bodový systém k hodnocení, zda se jedná o jistou, pravděpodobnou nebo možnou FH (tab. 1) [17]. Zohledňují jak údaje z rodinné anamnézy (hypercholesterolemie nebo výskyt předčasné kardiovaskulární příhody), tak přítomnost fyzikálních známek FH (šlachové xantomy, arcus lipoides na rohovce před 40. rokem věku), hodnoty LDL-C nebo průkaz kauzální mutace v genu LDLR, APOB nebo PCSK9, která má obzvlášť velkou váhu a je téměř dostačující pro stanovení jisté diagnózy FH (8 bodů z 9 potřebných).

Diferenciálně diagnosticky je nutno odlišit především familiární kombinovanou hyperlipidemii – polygenní poruchu vyznačující se variabilním lipidovým fenotypem, často se pojící s inzulinovou rezistencí, dále polygenní hypercholesterolemii, a u těžkých forem heFH či hoFH je potřeba myslet hlavně na sitosterolemii, která má autosomálně recesivní typ dědičnosti a může být potvrzena vyšetřením koncentrace fytosterolů v séru a molekulárně genetickým vyšetřením (mutace v genu ABCG5 nebo ABCG8) [18].

Jakkoliv je riziko předčasné klinické manifestace aterosklerózy dáno především celoživotně zvýšenými koncentracemi LDL-cholesterolu, řada dalších faktorů může riziko pacienta s FH významně modifikovat a je nutné se jimi zabývat. Více ohroženi jsou především pacienti se symptomatickou nebo i subklinickou aterosklerózou, kuřáci, muži, pacienti starší 40 let, kteří nebyli dosud léčeni, hypertonici, diabetici nebo pacienti se zvýšenými hladinami lipoproteinu(a) [19].

Molekulární aspekty FH

Většina případů familiární hypercholesterolemie je podmíněna defektním genem pro LDL receptor (LDLR) nebo apolipoprotein B-100 (APOB), vzácně jsou příčinou mutace v genu PCSK9 vedoucí ke zvýšení funkce tohoto proteinu. Ojediněle však byly popsány i mutace v jiných genech způsobující fenotyp FH, např. v genu STAP1 nebo APOE [19]. Fenotyp hoFH může být determinován také mutacemi v genu LDLRAP1, které jsou spojeny s autosomálně recesivní formou onemocnění, což znamená, že rodiče pacienta jsou zdraví nositelé defektu na jedné alele, zatímco k manifestaci onemocnění je potřeba zdědit defektní alelu od obou rodičů. Existuje částečná korelace genotypu a fenotypu, pokud vyšší hladiny LDL-C a těžší fenotyp jsou spojeny s tzv. nulovými mutacemi v genu LDLR, které vedou k poklesu aktivity LDL receptoru na úroveň < 2 %, než je tomu u tzv. defektních mutací, které mají za následek snížení aktivity LDL receptoru na 2–25 % jeho normální funkce.

Určení mutace v některém z genů, jejichž defekt je zodpovědný za vznik FH, znamená potvrzení diagnózy FH, a tím také potvrzení působení zvýšeného LDL-C již od narození. Zejména je ale znalost mutace důležitá pro účinný kaskádovitý screening, protože umožní jednoznačné potvrzení či vyloučení FH u ostatních členů rodiny. Znalost mutace v rodině také zvyšuje ochotu příbuzných přijít k vyšetření, což dokládají i údaje z české celonárodní databáze, podle níž je v rodinách se známou kauzální mutací průměrný počet pacientů s FH v jedné rodině 1,77, zatímco v rodinách bez detekované mutace je to jen 1,18. Přínos molekulárně genetického vyšetření podtrhují i výsledky recentní komunitní studie z USA, které ukázaly, že u pacientů s hypercholesterolemií byla přítomnost mutace nezávislým prediktorem manifestního kardiovaskulárního postižení [20]. Je ale potřeba zdůraznit, že negativní výsledek molekulárně genetického vyšetření neznamená vyloučení FH. Může být dán omezenou senzitivitou použitých metod, polohou mutace mimo analyzované oblasti genu nebo tím, že defekt leží v jiném genu. Část pacientů s klinickou diagnózou FH ovšem může mít ve skutečnosti polygenní hypercholesterolemii, která je způsobena určitými variantami (polymorfizmy) ve více různých genech, které každá jednotlivě vedou k malému zvýšení LDL-C, ovšem kolektivně mohou vést k podstatnému nárůstu LDL-C a mohou imitovat FH. Talmud et al určili 12 takových genů malého účinku, jejichž varianty nejvíce přispívaly ke zvýšení LDL-C. Podle kombinace různých variant těchto 12 genů je kalkulováno tzv. LDL skóre, jehož výše určuje polygenní vliv na koncentraci LDL-C. Bylo zjištěno, že výše LDL skóre může pomoci rozlišit pacienty s FH (mají nízké skóre) od pacientů s polygenní hypercholesterolemií (vysoké skóre), ale tento postup ještě vyžaduje ověření více studiemi na vyšším počtu pacientů [21]. Polygenní hypercholesterolemii má až 30 % pacientů s klinickou diagnózou FH [22].

Diagnostické možnosti se v poslední době významně zvýšily nástupem moderní technologie sekvenování nové generace (NGS). Při použití celoexomového sekvenování byla v nedávné studii kauzální mutace odhalena u 20 % pacientů s klinicky jistou diagnózou FH, u nichž předchozí analýza nevedla k nálezu mutace [22]. Ovšem aplikace cíleného NGS u pacientů s hypercholesterolemií v primární péči vedla k detekci mutace způsobující FH jen u 2 % jedinců [23].

Iniciativy ke zvýšení záchytu FH a počtu léčených pacientů

V České republice byl před 18 lety spuštěn program aktivního vyhledávání pacientů s FH, MedPed, kterým jsme se připojili k mezinárodnímu úsilí, jehož hlavním cílem je významně snížit riziko předčasného úmrtí u pacientů s FH [24]. Hlavními prostředky jsou včasné stanovení diagnózy a včasná a dlouhodobá léčba postižených osob, přičemž důraz je kladen zejména na vyhledávání ohrožených jedinců mezi příbuznými již diagnostikovaných pacientů, a také na molekulárně genetickou diagnostiku, která je v ČR v současnosti založena na cíleném sekvenování nové generace a kopíruje tak trend, který se prosazuje ve vyspělých zemích.

Síť projektu MedPed v ČR je nyní tvořena 69 aktivními centry a spolupracovníky. Sestává ze 2 párů národních center v Praze a v Brně, 15 regionálních center pro dospělé a 10 pro děti, 21 specializovaných pracovišť pro dospělé a 5 pro děti a dalších 14 spolupracujících lékařů.

V současné době, k 31. 10. 2016, máme v databázi evidováno 6 947 pacientů z 5 223 rodin. Počet pacientů s FH/FDB zařazených do databáze tak činí 17,4 % z očekávaného počtu asi 40 000 pacientů v ČR (při uvažované prevalenci 1 : 250). U 712 pacientů byla diagnóza stanovena do 19 let věku. Vzorek DNA je k dispozici od 4 399 nepříbuzných pacientů a mutace v genu pro LDL receptor nebo ApoB byla prokázána u 1 332 z nich. Kauzální mutace v genu PCSK9 nebyla v české populaci doposud detekována. V ČR evidujeme také 14 pacientů s homozygotní formou FH, resp. FDB.

I nástup nových léků na trh oživil zájem o FH a ve světě se objevila řada iniciativ zaměřená na zvýšení záchytu a počtu léčených pacientů s FH, a tím významnému omezení počtu předčasných úmrtí a kardiovaskulárních příhod v důsledku předčasně rozvinutého aterosklerotického postižení cév. V Austrálii, Pacifiku a jižní Americe proběhla 10 countries study vedená G. Wattem [25], v USA se již několik let úspěšně rozvíjí společná platforma pacientů a lékařů FH foundation [26]. V Evropě probíhá projekt FH studies collaboration vedený K. Rayem pod hlavičkou EAS (European Atherosclerosis Society) [1] a také projekt ScreenPro FH zaměřený na zlepšení diagnostiky a léčby FH v regionu jižní a východní Evropy a střední Asie, zejména v méně rozvinutých zemích, vedený R. Češkou [27]. V obou těchto iniciativách je Česká republika aktivně zapojena.

Závěr

Familiární hypercholesterolemie je závažná porucha lipidového metabolizmu, která je nejčastějším dědičným metabolickým onemocněním vůbec a vede k předčasným úmrtím v důsledku klinické manifestace aterosklerózy. Přesto, že ČR patří v záchytu FH k nejúspěšnějším zemím na světě, i u nás je stále většina pacientů nediagnostikována. Navíc část diagnostikovaných pacientů není adekvátně léčena. Ale i u pacientů, kteří adekvátně léčeni jsou, nedosahujeme ve většině případů cílových hodnot LDL-cholesterolu. V tomto směru jsou příslibem nové léky, které snad budou v blízké budoucnosti k dispozici pro nejvíce ohrožené pacienty s FH i v ČR a které pomohou zvýšit procento pacientů s dosaženými cílovými hodnotami LDL-cholesterolu.

Práce byla podpořena granty AZV ČR 15–28277A a 16–29084A. Poděkování patří všem spolupracujícím lékařům (jejich seznam je uveden na http://www.athero.cz/projekt-medped/pro-odborníky/pracoviště-medped), koordinátorkám Editě Firoňové, Elišce Mitvalské a Marii Plotěné, pracovníkům zajišťujícím molekulární diagnostiku, Martině Slezáčkové a Mgr. Petře Zapletalové, společnosti Galén Symposion a Mgr. Haně Středové za pomoc s logistikou projektu a sponzorujícím společnostem Amgen, AOP Orphan, Krka, MSD, Pfizer a Sanofi.

MUDr. Tomáš Freiberger, Ph.D.

tomfre@cktech.cz

Centrum kardiovaskulární a transplantační chirurgie,

Brno

www.cktch.cz

Doručeno do redakce 4. 11. 2016

Přijato po recenzi 24. 11. 2016