Možnosti terapie agonisty receptoru pro GLP1 u diabetiků s nefropatií

Souhrn

Inkretinový hormon GLP1 (glucagon-like peptid 1) má kromě vlivu na pankreas také efekty systémové. Renální exprese receptorů pro GLP1 a DPP4 je popisována v řadě experimentálních studií. Aktivace receptorů pro GLP1 v ledvinách má diuretické a natriuretické efekty zřejmě přes renální tubulární buňky a sodíkové transportéry. Preklinicky inkretinová terapie snižovala albuminurii, ovlivňovala glomerulosklerózu, oxidativní stres a fibrózu v ledvinách. Diabetická nefropatie je hlavní příčinou selhání ledvin. Při renální insuficienci jsou možnosti funkční a zároveň bezpečné kompenzace diabetu omezené. Léčba agonisty receptoru pro GLP1 u pacientů s diabetem 2. typu a nefropatií se z pohledu účinnosti i bezpečnosti jeví jako efektivní.

Klíčová slova:
diabetes mellitus – agonisté receptoru pro GLP1 – nefropatie

Úvod

Receptory pro GLP1 se vyskytují i v ledvinách. Ve studiích [1] se prokázala exprese v ledvinných cévách, glomerulárních a tubulárních buňkách. Inkretinový systém ovlivňuje sodíkovou a vodní homeostázu a ledvinné funkce. V preklinických studiích [2] s GLP1 receptorovými agonisty (GLP1 RA) a DPP4 inhibitory se také zjistilo funkční a histologické zlepšení v diabetických ledvinách. Ve studii na zdravé populaci bylo prokázáno [3], že infuze GLP1 RA měla na dávce závislý efekt na močovou exkreci natria beze změny glomerulární filtrace. Ve studii u zvířat s inzulin deficientním diabetem terapie exendinem 4 vedla k redukci albuminurie, prevenci glomerulární hypertrofie, infiltrace makrofágy v glomerulech a snížení glomerulární a tubulointersticiální fibrózy [4]. Preklinické studie tedy prokázaly přímé renoprotektivní efekty inkretinové terapie.

Diabetes mellitus 2. typu (DM2T) patří mezi největší rizikové faktory pro progresi chronického onemocnění ledvin. Diabetická nefropatie se může vyvinout až u 20–40 % pacientů s diabetem. Diabetická nefropatie také patří mezi hlavní příčiny konečného stadia selhání ledvin. Kategorie chronického onemocnění ledvin podle poklesu glomerulární filtrace uvádí tab. V počátečních stadiích nefropatie je důležitá dobrá kompenzace diabetu v prevenci progrese onemocnění a v pokročilých stadiích je potřeba bezpečné terapie, která nebude zvyšovat riziko hypoglykemických příhod a progrese kardiovaskulárních komplikací. Agonisté receptoru pro GLP1 splňují kritéria této terapie. Podle algoritmu léčby DM2T se zařazují do dvojkombinace, trojkombinace a je možná i kombinovaná terapie bazálního dlouhodobě působícího inzulinu s GLP1 RA a metforminem. Některé případy zhoršení funkce ledvin nebo akutního selhání při léčbě GLP1 RA byly způsobeny spíše prerenálně, dehydratací při zvracení či průjmech a současnou terapií diuretiky a ACE inhibitory.

Liraglutid

Liraglutid je GLP1 analog určený k léčbě DM2T. Má 97% homologii s nativním GLP1. Změna struktury spočívá v substituci lysinu v pozici 34 za arginin a dále navázání C16 řetězce na lysin v pozici 26. Tato modifikace a vazba na sérový albumin vede ke zpomalené absorpci a degradaci liraglutidu. Poločas eliminace se pohybuje kolem 10–15 hod a je možné podávání jen v jedné dávce. V klinických studiích má efekty na snížení hyperglykemie na lačno i postprandiálně, zvyšuje glukózodependentní sekreci inzulinu, masu B buněk a inhiboval apoptózu, snižoval glukagonemii. Při terapii dochází k poklesu tělesné hmotnosti a systolického krevního tlaku a je spojen s nízkým rizikem hypoglykemie. Není přednostně eliminován ledvinnou exkrecí. Léčba je zahájena dávkou 0,6 mg denně podkožně a po týdnu je zvýšena na 1,2 mg denně. Je možné i dávkování 1,8 mg denně u některých pacientů. Ve studii Scale Obesity and Prediabetes Trial byly zkoušeny efekty liraglutidu v dávce 3,0 mg ke cvičení a dietě [5]. Dávkování 3,0 mg liraglutidu vedlo ke snížení hmotnosti i zlepšení inzulinové sekrece a funkce. Liraglutid byl testován v programu studií fáze 3 LEAD (Liraglutide Effect and Action in Diabetes).

Metanalýza 6 studií LEAD [6] se zabývala daty pacientů s DM2T s normální renální funkcí, lehkou, střední nebo těžkou poruchou funkce. Ve studii byly renální funkce hodnoceny podle clearance kreatininu zjištěné Cockcroftovým-Gaultovým poměrem:

(140 – věk) × (hmotnost v kg)/72 × (sérový kreatinin v mg/dl) (× 0,85 u žen)

Normální funkce znamenala clearance kreatininu > 89 ml/min, mírná porucha 60–89 ml/min a střední a těžká porucha < 60 ml/min. Do sledování byli zahrnuti pacienti léčení 1krát denně liraglutidem v dávce 1,2 mg (n = 896) nebo 1,8 mg (n = 1 363) nebo placebem (n = 524) v monoterapii a v kombinační léčbě s perorálními antidiabetiky po dobu 26 týdnů. Poměr pacientů s jednotlivými stadii funkce ledvin byl napříč studijními skupinami podobný. Celkem bylo zařazeno 2 126 pacientů s normální renální funkcí, 571 s mírnou poruchou a 76 se střední a těžkou poruchou funkce ledvin. Vstupní hladina HbA_1c byla 8,2–8,4 %. Po 26 týdnech došlo ve skupině s aplikací 1,2 mg liraglutidu ve všech stadiích poruchy funkce ledvin a při normální funkci ledvin k podobnému poklesu HbA_1c (o 1,29 % při normální funkci, o 1,40 % při mírné poruše, o 1,34 % při střední a těžké poruše; p < 0,001). Podobně ve skupině s 1,8 mg liraglutidu byl pokles HbA_1c o 1,40 % s normální funkcí, 1,34 % s lehkou poruchou a o 1,39 % se střední a těžkou poruchou funkce (p < 0,001). Nebyl prokázán signifikantní efekt vstupní hladiny clearance kreatininu na změnu HbA_1c v některé z léčebných skupin (p > 0,05). Hmotnost a systolický tlak byly posuzovány po 26 týdnech terapie. Ve všech léčebných skupinách se snížila hmotnost oproti placebu, o 1,26 kg při 1,2 mg liraglutidu (p < 0,01), o 1,91 kg při 1,8 mg liraglutidu (p < 0,001) a nesignifikantně o 0,86 kg v placebové skupině (p = 0,168). Mezi jednotlivými kategoriemi poruchy funkce ledvin nebyl signifikantní rozdíl v poklesu hmotnosti. Léčba 1,8 mg liraglutidu snižovala signifikantně systolický krevní tlak v každé renální funkční kategorii oproti vstupní hodnotě. Liraglutidem léčeni pacienti s normální funkcí ledvin oproti placebu vykazovali signifikantní pokles krevního tlaku, ve skupinách s poruchami funkce ledvin byla tendence k poklesu, ale nesignifikantnímu. Změny v sérovém kreatininu při 1,2 mg i 1,8 mg liraglutidu ve všech kategoriích poruchy funkce ledvin nebyly statisticky signifikantní (p > 0,05). Výskyt pacientů s nejméně 1 hypoglykemií byl podobný s dávkou 1,2 mg při normální a lehce postižené funkci ledvin oproti placebu. Při 1,8 mg byl výskyt menších hypoglykemií 13 % u normální funkce a 15 % u lehkého postižení (p = 0,5505). Rozložení pacientů s menší hypoglykemií po 26 týdnech léčby nebylo signifikantně odlišné mezi skupinou s normální funkcí a kategoriemi renálního postižení. Nauzea se vyskytovala v začátku léčby liraglutidem, a pak se výskyt snižoval, ve skupině se středním a těžkým postižením ledvin byl pokles výskytu nauzey poněkud pomalejší. Probíhají studie s premixovaným preparátem, který obsahuje 1,8 mg liraglutidu a 50 U inzulinu degludek. Lehká porucha funkce ledvin ve studii neměla vliv v metaanalýze na účinnost a bezpečnost terapie liraglutidem.

Do studie LIRA-RENAL [7] bylo zařazeno 279 pacientů s DM2T se středně těžkým postižením ledvin (eGFR 30–59 ml/min/1,73 m²) s průměrnou glomerulární filtrací 46,6 ml/min/1,73 m² (eGFR, MDRD) v léčebné skupině s aplikací 1,8 mg liraglutidu a 46,9 ml/min/1,73 m² v placebové větvi, poměr albumin : kreatinin 44,3 vs 41,8 mg/mmol, HbA_1c 8,08 % vs 8,00 %, BMI 33,4 vs 34,5 při placebu. Po 26 týdnech léčby došlo při liraglutidu k signifikantnímu poklesu HbA_1c o 1,05 % vs 0,38 (p < 0,0001), většímu výskytu pacientů s HbA_1c < 7 % 52,8 % vs 19,5 % (p < 0,0001). Signifikantně více pacientů s liraglutidem než placebem mělo HbA_1c < 7 %, bez hmotnostních příbytků a bez menších nebo těžkých hypoglykemií 27,9 % vs 8,5 % (p < 0,0001). Výskyt hypoglykemií při liraglutidu 1,8 mg u pacientů se středně těžkým postižením ledvin byl 5,7 % vs 10,9 % při placebu (p = 0,07). Poměr albumin : kreatinin neměl signifikantní rozdíl, nedošlo rovněž k ovlivnění hladiny amyláz a lipáz.

Na konci roku 2014 došlo ke změně SPC [8] liraglutidu a u pacientů s lehkou či středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 60–90 ml/min resp. 30–59 ml/min) není nutná žádná úprava dávkování. Přípravek v současnosti není doporučen pro použití u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) včetně pacientů v konečném stadiu selhání ledvin, u nichž nejsou zatím dostatečné zkušenosti s léčbou.

Lixisenatid

Lixisenatid je prandiální agonista receptoru pro GLP1, má 4krát silnější afinitu k receptorům než humánní glucagon-like peptid 1. Zvyšuje syntézu a sekreci inzulinu stimulovanou glukózou, inhibuje sekreci glukagonu, zpomaluje vyprazdňování žaludku a snižuje chuť k jídlu. Ovlivňuje významně glykemii za 2 hod po jídle, a to v monoterapii i kombinační léčbě u diabetiků 2. typu. Snižuje významně hmotnost, ve studiích fáze 3 programu GetGoal [9] docházelo k poklesu krevního tlaku, neovlivňoval tepovou frekvenci. Lixisenatid se v 55 % váže na krevní bílkoviny, eliminuje se glomerulární filtrací, následně tubulární reabsorpcí a metabolickou degradací. [10] Léčba se zahajuje dávkou 10 µg jednou denně před kterýmkoliv jídlem dne po dobu 14 dní a od 15. dne se pokračuje udržovací dávkou 20 µg podkožně.

Lixisenatid byl efektivní a dobře tolerovaný u diabetiků 2. typu s poruchou funkce ledvin mírné a střední závažnosti v 9 studiích programu GetGoal [11]. Podle glomerulární filtrace byl soubor rozdělen na skupinu s normální funkcí ledvin (≥ eGFR 90 ml/min), zhoršenou funkcí ledvin mírného stupně stadium II (eGFR 60–89 ml/min) a zhoršenou funkcí ledvin středního stupně (eGFR 30–59 ml/min). Metaanalýza prokázala nesignifikantní rozdíly mezi normální, lehkou poruchou a středně těžkou poruchou renálních funkcí pro hodnoty HbA_1c, 2hodinovou postprandiální glykemii a glykemii nalačno. Nejčastější vedlejší účinky ve všech skupinách byly gastrointestinální (nauzea a zvracení). O 10 % vyšší riziko nauzey a zvracení bylo mezi pacienty s normální funkcí a těmi s lehkým postižením (p = 0,003), ale nebyl signifikantní rozdíl mezi pacienty s lehkým a středně těžkým postižením ledvin (p = 0,92).

Exenatid

Exenatid je syntetická verze exendinu 4. Má 53% homologii s humánním GLP1 a je rezistentní proti degradaci DPP4. Podává se subkutánně 2krát denně v dávce nejprve 2krát 5 µg, a pak se po měsíci přechází na dávkování 2krát 10 µg. Ve studii [12] byl exenatid aplikován u diabetiků 2. typu s normální funkcí ledvin (clearance kreatininu > 80 ml/min), mírným postižením (51–80 ml/min), středním (31–50 ml/min) a v konečném stadiu selhání ledvin s potřebou hemodialýzy. Exenatid byl dobře tolerován ve skupině s mírným a středním postižením ledvin, ve skupině v konečném stadiu se vyskytovaly signifikantní změny ve farmakokinetice a byl zde větší výskyt nauzey a zvracení.

Exenatid s postupným uvolňováním (exenatid QW) se aplikuje 1krát týdně v dávce 2 mg. Podle SPC [13] u pacientů s mírnou renální nedostatečností (clearance kreatininu 50–80 ml/min) není zapotřebí úprava dávky. U pacientů se středně závažnou renální nedostatečností (clearance kreatininu 30–50 ml/min) jsou klinické zkušenosti velmi omezené. Podávání přípravku exenatid se těmto pacientům nedoporučuje. Přípravek se také nedoporučuje podávat pacientům v konečném stadiu renálního selhávání nebo se závažnou renální nedostatečností (clearance kreatininu < 30 ml/min).

Semaglutid

Semaglutid patří mezi GLP1 analoga s aplikací 1krát týdně 0,5 mg. Ve studii [14] byl zkoušen u diabetiků 2. typu, kteří byli rozděleni do 5 skupin podle renálních funkcí včetně konečného stadia selhání ledvin v dialyzačním programu. V této skupině byl podáván 1–24 hod po dialýze, nebo 48 hod po poslední dávce. Farmakokinetické parametry v lehkém a středním stadiu postižení ledvin byly podobné jako při normální funkci. Ve skupině s těžkým postižením ledvin bylo působení semaglutidu zvýšené, u 1 pacienta byly zaznamenány 2 větší hypoglykemické příhody. Tolerance semaglutidu byla velmi dobrá.

Albiglutid

Albiglutid je rovněž GLP1 receptorový agonista s podáváním 1krát týdně. Byl zkoušen v programu studií fáze 3 HARMONY. Ve studii HARMONY 8 [15] byl albiglutid srovnáván se sitagliptinem u pacientů diabetiků 2. typu s renálním postižením (eGFR ≥ 15 a ≤ 90 ml/min/1,73 m²). Primárním výstupem bylo sledování změny HbA_1c, ve skupině s albiglutidem došlo k většímu poklesu o 0,83 % oproti sitagliptinu (0,52 %; p = 0,0003). Nebyla potřeba úprava dávkování. Oba přípravky byly stejně dobře tolerovány.

Dulaglutid

Dulaglutid patří mezi další nové GLP1 RA s podáváním 1krát týdně. Je zkoušen ve studiích fáze 3 programu AWARD. Ve studii AWARD6 [16] byl srovnáván u diabetiků 2. typu užívajících metformin (≥ 1 500 mg) s liraglutidem 1,8 mg a byla prokázána non-inferiorita dle změny HbA_1c. Vedlejší účinky se vyskytovaly především v gastrointestinálním traktu a byly srovnatelné s liraglutidem (3 % vs 4,3 %).

Do nové generace dlouhodobě účinkujících GLP1 RA se řadí přípravek se studijním názvem HM11260C, s dlouhodobým poločasem až 180 hod. Ve studiích byl podáván týdně a dokonce měsíčně. V obou skupinách s týdenní i měsíční léčbou prokázal zlepšení v kontrole glykemie i dobrou toleranci [17].

Závěr

GLP1 RA patří mezi antidiabetika, která ve studiích prokázala dosažení dobré kontroly diabetu při velmi nízkém riziku hypoglykemických příhod. Ve studiích u pacientů diabetiků s různými stupni postižení ledvin, ve stadiu mírného a středního postižení byla řada z nich velmi dobře tolerována, nezhoršovala ledvinné postižení. Mohou tak rozšířit škálu terapie použitelnou u diabetiků s renální insuficiencí.

MUDr. Alena Adamíková, Ph.D.

adamikova@bnzlin.cz

Diabetologické centrum Interní kliniky Krajské nemocnice T. Bati, a.s. Zlín

www.kntb.cz

Doručeno do redakce 16. 2. 2015

Přijato po recenzi 13. 3. 2015