Pomůže nám nový SGLT2 inhibitor empagliflozin snížit riziko hypoglykemie?

Souhrn

Hypoglykemie provází pravidelně léčbu diabetika 2. typu, pokud jsou v léčbě použity inzulin nebo deriváty sulfonylurey. Kromě toho, že hypoglykemie jsou nejdůležitější překážkou, která znemožňuje dosáhnout žádoucí kompenzace cukrovky, má hypoglykemie řadu závažných klinických důsledků. Dlouhotrvající těžká hypoglykemie může vést k náhlému úmrtí, kardiovaskulární příhodě či nevratnému poškození mozku. Klinicky významné jsou však i lehké či asymptomatické hypoglykemie, které významně negativně ovlivňují kvalitu života nemocného. Využití moderních technologií pro kontinuální monitoraci glykemií ukázalo, že výskyt asymptomatických hypoglykemií je o mnoho vyšší, než jsme se domnívali a že se jedná zejména o hypoglykemie noční. Hypoglykemie jsou spojeny se zvýšenou mírou deprese, úzkosti, nespokojenosti s léčbou a počtu návštěv lékaře. Noční hypoglykemie mají negativní dopad na spánek, mohou snížit kognitivní funkce a pracovní výkonnost nemocného další den. Prevence hypoglykemií je proto jedním ze základních cílů léčby diabetu a nízké riziko hypoglykemií patří mezi hlavní požadavky, které klademe na nově vyvíjená antidiabetika. Zanedbatelné riziko hypoglykemií, které je srovnatelné s placebem jak v monoterapii, tak i ve většině kombinací s dnes dostupnými antidiabetiky, dokládají data ze studií provedených s empagliflozinem. Ukazují, že nízké riziko hypoglykemií je jednou z výhod gliflozinů, které jsou novou lékovou skupinou s unikátním mechanizmem účinku a které se relativně nedávno objevily na našem trhu.

Klíčová slova:
diabetes mellitus 2. typu – glifloziny – hypoglykemie

Úvod

Klinické důsledky hypoglykemií, které jsou standardním průvodcem života diabetika, jsou v posledních letech živě diskutovaným tématem v diabetologii. Více zájmu se hypoglykemiím věnuje v souvislosti s novými technologiemi kontinuálního monitoringu glykemií, které rozšiřují možnosti jejich diagnostiky, ale zejména v souvislosti s vývojem nových perorálních antidiabetik, jejichž podávání riziko hypoglykemií nezvyšuje.

Definice hypoglykemie

Hypoglykemií obvykle rozumíme soubor klinických příznaků, které jsou vázané na nízkou hladinu glykemie, a které mizí po podání glukózy. Definice obsahuje atribut klinický a biochemický, přičemž přesné stanovení kritické hladiny glukózy, při které budeme hovořit o hypoglykemii, je velmi diskutabilní. Stejně tak je modifikována přítomnost klinických příznaků a jejich závažnost řadou vlivů, jako je rychlost poklesu glykemie, délka trvání hypoglykemie, „adaptace“ na dlouhodobou hyperglykemii a celkový stavem organizmu.

Příznaky hypoglykemie obvykle rozdělujeme na sympatoadrenální a neuroglykopenické. U zdravého člověka dochází v průběhu poklesu glykemie zhruba na hodnoty 3,9 mmol/l a 3,6 mmol/l k aktivaci kontraregulačních hormonů, jako je glukagon a adrenalin, k nimž se postupně přidává i růstový hormon a kortizol. Sympatoadrenální příznaky se objevují při hladinách glykemie okolo hodnoty 3,3 mmol/l a příznaky neuroglykopenie obvykle až při poklesu glykemie pod hodnotu 2,8 mmol/l.

Podle doporučení Americké diabetické asociace je obvyklou dolní hranicí pro normální glykemii hodnota 3,9 mmol/l [1]; pro definici závažné hypoglykemie není v literatuře jednotný názor a častou hranicí, která se používá, je hodnota < 3,1 mmol/l nebo < 2,9 mmol/l [1,2]. V české literatuře je obvyklou hranicí, při níž hovoříme o hypoglykemii, glykemie v žilní plazmě < 3,3 mmol/l [3,4]. V definicích se opíráme o hodnoty v žilní plazmě měřené standardní laboratorní metodou, ale pro běžnou klinickou praxi je důležité, že domácí měření glukometrem včetně kontinuálního monitoringu glykemií je zatíženo technickou chybou. Odchylka přesnosti měření glukometrem se pohybuje okolo 15 % a u starších přístrojů až okolo 20 % (ovšem i tyto starší přístroje nemocní používají). Také kalibrace přístroje pro kontinuální monitoring glykemií se provádí podle měření na glukometru. Při hodnotě glykemie < 6 mmo/l je přípustná chyba asi ± 0,8 mmol/l, což prakticky znamená, že při skutečné glykemii 4,5 mmo/l může glukometr ukázat hodnoty 3,7–5,3 mmol/l. To vše je třeba vzít v úvahu při interpretaci výsledků a při diagnostice hypoglykemie opakovat měření nejméně 2krát.

Podle klinické symptomatologie rozdělujeme hypoglykemie na symptomatické a asymptomatické.

V rámci symptomatických hypoglykemií rozlišujeme těžké, lehké dokumentované, lehké pravděpodobné a „domnělé“.

• Těžká hypoglykemie je spojena s vážnou alterací vědomí a je nutná pomoc druhé osoby.
• Lehká hypoglykemie znamená, že nemocný je schopen ji sám zvládnout.
• Lehká dokumentovaná hypoglykemie předpokládá, že zároveň byla potvrzena hodnota glykemie < 3,9 mmol/l.
• Pravděpodobná lehká hypoglykemii – hovoříme o ní, pokud nebyla glykemie stanovena
• Domnělá (relativní) hypoglykemie. Klinické příznaky hypoglykemie se mohou dostavit i při hodnotách glykemie > 3,9 mmol/l, často v rozmezí 8–10 mmol/l. Roli hraje rychlost poklesu glykemie či „adaptace“ na dlouhodobou hyperglykemii. S domnělou hypoglykemií se často setkáváme u obézních dlouhodobě dekompenzovaných nemocných trpících diabetem 2. typu (DM2T), u nichž komplikuje pokusy o redukci tělesné hmotnosti a snahy o zlepšení kompenzace.
• Asymptomatická hypoglykemie. Nemocný nemá žádné klinické příznaky a je ověřena glykemie < 3,9 mmol/l. Záchyt těchto hypoglykemií roste s používáním kontinuálních monitorací glykemie (continuous glucose monitoring – CGM). Otázkou je, zda není pro praktické účely hranice 3,9 mmol/l zbytečně přísná a zda by nebylo vhodnější volnější kritérium, např. 3,3 mmol/l.

Podle denní doby výskytu rozlišujeme hypoglykemie „denní“ a „noční“. Noční hypoglykemie jsou hypoglykemie registrované mezi 24. hodinou a 6. hodinou ráno

Klinický význam hypoglykemií

Bariéra v intenzifikaci léčby

Hypoglykemie jsou nejdůležitější limitací našich snah o dosažení doporučovaných hodnot kompenzace diabetu. Tato skutečnost platí nejen u nemocných trpících diabetes mellitus 1. typu (DM1T), ale i diabetiků 2. typu. Všechny velké intervenční mortalitní studie zaměřené na DM2T ukázaly, že intenzivní léčba cílená k hodnotám HbA_1c < 6,5 % (DCCT) zvyšuje riziko hypoglykemie více než 2krát ve srovnání se standardní léčbou [5–7]. Klinicky důležité je, že roli může hrát nejen reálná hypoglykemie, ale i obavy nemocného z ní. Ukazuje se, že více než polovina nemocných má z hypoglykemie „velký strach“, což negativně ovlivňuje adherenci k léčbě [8,9]. Antidiabetickou léčbu, především inzulinem, je třeba vést velmi opatrně, protože závažná hypoglykemie záhy po zahájení inzulinoterapie je závažnou bariérou k dosažení cílových hodnot při léčbě. Nemocného pak velmi těžko přesvědčujeme k intenzifikaci léčby, protože negativní zážitek z hypoglykemie je natolik emoční, že další spolupráce a vedení k cílovým hodnotám jsou velmi problematické.

Mortalita a hypoglykemie

Dlouhotrvající těžká hypoglykemie může vést k náhlému úmrtí na podkladě srdeční arytmie či nevratného poškození mozku [10]. Mezi mechanizmy, které se na vzniku maligních arytmií mohou podílet, patří prodloužení QT intervalu, hypokalemie či zvýšená aktivita sympatiku.

Od 90. let minulého století se diskutuje o tom, že hypoglykemie stojí za nejasnými náhlými úmrtími mladých diabetiků 1. typu, u nichž nebyla objektivně nalezena žádná jiná příčina. V literatuře je takové úmrtí označováno jako dead-in-bed syndrom. Důkaz pro toto tvrzení přinesla v posledních letech publikovaná kazuistika diabetika, u něhož byl post mortem vyhodnocen záznam CGM, který ukázal hodnoty glykemie < 1,7 mmol/l [11]. Předpokládá se, že hypoglykemie je u diabetiků 1. typu přímou příčinou úmrtí asi v 10 % případů [10]. Obdobná mortalita pro hypoglykemii (tj. 10 %) byla popsána i u diabetiků 2. typu, kteří byli léčeni deriváty sulfonylurey [12].

Kardiovaskulární komplikace a hypoglykemie

Data z experimentálních, epidemiologických i intervenčních studií dokládají, že hypoglykemie zvyšuje riziko kardiovaskulárních (KV) a mozkových cévních příhod. V experimentu vede hypoglykemie ke zvýšení koncentrace prozánětlivých cytokinů, k endoteliální dysfunkci, k řadě abnormit krevní srážlivosti, aktivaci sympatiku a již zmíněnému prodloužení QT intervalu [2]. Fyziologické a patofyziologické důsledky hypoglykemie s dopadem na funkce KV systému ukazuje schéma. K dispozici je řada dat z epidemiologických sledování. Např. v retrospektivní observační studii, která analyzovala asociaci mezi hypoglykemickými příhodami a výskytem akutních KV příhod u 860 845 diabetiků, bylo zjištěno, že nemocní s potvrzenou hypoglykemií mají o 79 % vyšší riziko akutní KV příhody než nemocní bez těžké hypoglykemie v průběhu 1ročního sledování [13]. Také v již zmíněné studii VADT (Veterans Affair Diabetes Trial) byla těžká hypoglykemie v následujících 3 měsících silným prediktorem KV příhody [7]. Všechny velké intervenční mortalitní studie zaměřené na DM2T ukázaly, že intenzivní léčba cílená k hodnotám HbA_1c < 6,5 % (DCCT) zvyšuje riziko hypoglykemie více než 2krát ve srovnání se standardní léčbou [5–7]. Právě z uvedeného důvodu se v těchto studiích nepodařilo prokázat kardiovaskulární přínos těsné kompenzace diabetu. Subanalýza studie ACCORD, která byla předčasně zastavena pro vyšší mortalitu v intenzivně léčené větvi, však dokládá, že ve skupině standardně léčených nemocných, pokud nemocní prodělali těžkou hypoglykemii, pak na ni většinou zemřeli [14]. Jinak řečeno, pokud jsou nemocní neuspokojivě dlouhodobě kompenzováni, pak pokud prodělají těžkou hypoglykemii, mají větší riziko úmrtí, než nemocní léčení intenzivně (graf 1).

Hypoglykemie a mozek

Glukóza je nepostradatelným energetickým substrátem pro mozek a pestré projevy neuroglykopenie, včetně akutní kognitivní dysfunkce, patří k obvyklým projevům závažné hypoglykemie. Důkazy pro dlouhodobé zhoršení kognitivních funkcí po opakovaných epizodách těžké hypoglykemie jsou k dispozici pouze u dětských pacientů do 5 let věku [15]. Naopak u dospělých diabetiků 1. typu nebyla podle výsledků prodloužené studie DCCT/EDIC nalezena asociace mezi opakovanými hypoglykemiemi a poklesem v žádné z kognitivních schopností [16]. Nevyřešená také zůstává případná souvislost mezi hypoglykemiemi a rozvojem demence u geriatrických pacientů trpících DM2T [17,18].

Kvalita života a důsledky nočních hypoglykemií

Hypoglykemie jsou spojeny se snížením kvality života a se zvýšenou mírou deprese, úzkosti, nespokojenosti s léčbou a počtu návštěv lékaře [19]. Zcela nepochybně platí uvedené konstatování pro hypoglykemie symptomatické, a to zejména těžké. Klinicky významné jsou však i lehké či asymptomatické hypoglykemie. Výraznou změnu v epidemiologických odhadech o četnostech těchto hypoglykemií přinesla možnost používání kontinuálních senzorů. S využitím těchto technologií se ukázalo, že výskyt asymptomatických hypoglykemií je o mnoho vyšší, než jsme se domnívali a že se jedná zejména o hypoglykemie noční. Riziko rozvoje hypoglykemie je v nočních hodinách vyšší než ve dne, protože nemocný často zaspí varovné příznaky a zároveň je v noci fyziologicky snížená odezva katecholaminů [9,20]. Noční hypoglykemie mají negativní dopad na spánek, mohou snížit kognitivní funkce a pracovní výkonnost nemocného další den [21]. Jsou spojeny se snížením kvality života a se zvýšenou mírou deprese, úzkosti, nespokojenosti s léčbou a s vyšší četností návštěv lékaře. Four-country survey [22], která probíhala ve Spojených státech, Velké Británii, Německu a Francii, sledovala kvalitu života a výskyt symptomatických lehkých nočních hypoglykemií (non-severe nocturnal hypoglycemic events – NSNHE) pomocí dotazníku na internetu. Zařazeno bylo 6 756 diabetiků ve věku nad 18 let. Z nich 1 086 uvádělo výskyt nejméně 1 NSNHE v posledním měsíci s následujícími důsledky:

• 25,7 % s DM1T a 18,5 % s DM2T kontaktovalo lékaře
• 13,3 % s DM1T a 13,4 % s DM2T nemohlo znovu usnout,
• 71 % osob udávalo únavnost následující den
• 18,4 % s DM1T a 28,1 % s DM2T nešlo do práce
• 8,7 % s DM1T 1 a 14,4 % s DM2T vynechalo pracovní schůzku

Každá hypoglykemická příhoda navíc zvyšuje riziko další hypoglykemie a rozvoje syndromu poruchy vnímání hypoglykemie [23].

Výskyt hypoglykemií

Hypoglykemie jsou relativně časté u obou typů nemocných s diabetem. Jejich počet uváděný v různých zdrojích se liší v závislosti na použité definici. Symptomatické hypoglykemie udává 24–60 % diabetiků [21].

Diabetik 1. typu má v průměru 2 lehké symptomatické hypoglykemie za týden a 1 těžkou hypoglykemii za rok [9,24]. Jejich výskyt je v případě DM1T asi 3násobně vyšší než v případě DM2T [24], u kterého velmi závisí na způsobu léčby. Pokud je diabetik 2. typu léčen intenzifikovaným inzulinovým režimem, je riziko hypoglykemie u obou typů diabetu srovnatelné. Obecně vysoké riziko hypoglykemie mají nemocní léčení inzulinem a/nebo deriváty sulfonylurey (DSU). Např. ve studii Millera et al byla prevalence hypoglykemie 8,6 % při léčbě samotným metforminem, 30,5 % při podávání samotného inzulinu a 61,5 % při trojkombinaci inzulinu s metforminem a DSU [25].

Využití nových technologií kontinuálního monitoringu glykemií (CGM) ukázalo na do té doby neregistrovaný problém, a to na výskyt asymptomatických hypoglykemií, zejména v nočních hodinách.

Asymptomatické hypoglykemie, definované jako glykemie pod 3,3 mmol/l, byly potvrzeny při použití CGM u 63 % nemocných s DM1 a 47 % nemocných s DM2 léčených inzulinem. Přitom plných 74 % asymptomatických hypoglykemií bylo registrováno v noci [26].

Závažné je, že většina hypoglykemií je právě asymptomatických. V práci Webera et al, který testoval 31 diabetiků 2. typu, 83 % hypoglykemií detekovaných CGM nemocný vůbec nezaregistroval, 54 % hypoglykemií bylo nočních a žádná z nich nebyla pacientem zaznamenána [27].

CGM doložilo, že diabetik 1. typu stráví v hypoglykemii < 2,8 mmol/l až 10 % času [28]. Obdobné jsou i naše výsledky ze studie DiaAdvisor, která testuje poradní algoritmus pro úpravu dávkování inzulinu. Naši pacienti s DM1T strávili v hypoglykemii (glykemie ≤ 3,9 mmol/l) 10 % času, pokud byl poradní a predikční algoritmus inaktivní. S aktivním poradním a predikčním systémem (DIAdvisor) poklesl čas strávený v hypoglykemii na 5 %.

Prevence hypoglykemií

Vzhledem k výše uvedeným rizikům je prevence hypoglykemií zásadním požadavkem v léčbě diabetu. Mezi základní prostředky, které používáme, patří edukace nemocného. Diabetik by měl být poučen v souladu s použitým typem léčby o příznacích a rizicích hypoglykemie a zejména o tom, jak jí předcházet. Součástí edukace je osvětlení vlivu fyzické zátěže, diety, alkoholu a případně dalších léků, které nemocný užívá. Pokud je nemocný léčen inzulinem či DSU, je nezbytná edukace nemocného v selfmonitoringu glykemií a v úpravách dávek inzulinu a PAD před a v průběhu fyzické aktivity a užitečnosti selfmonitoringu během nočních hodin.

Při léčbě diabetika bychom měli upřednostňovat antidiabetika s nižším rizikem hypoglykemie. U inzulinem léčených nemocných bychom měli zvážit použití inzulinových analog, která mají riziko hypoglykemií nižší. Výskyt hypoglykemií je také jasnou indikací léčby kontinuální subkutánní infuzí inzulinu inzulinovou pumpou (CSII) ideálně v kombinaci s kontinuální monitorací glykemie a s funkcí automatického přerušení dávkování při hypoglykemii [29]. Ve výjimečných případech u diabetiků 1. typu se syndromem poruchy vnímání hypoglykemie můžeme uvažovat o transplantaci pankreatu či izolovaných Langerhansových ostrůvků [30].

U diabetiků 2. typu můžeme vybírat z řady antidiabetik, které mají nízké riziko hypoglykemií. Standardně je relativně bez rizika hypoglykemií metformin a pioglitazon. V posledních letech se spektrum těchto farmak rozšířilo o látky s inkretinovým účinkem a zcela recentně o glifloziny. Mechanizmus účinku těchto látek a jejich efekty popisuje podrobně souhrnné sdělení prof. Z. Rušavého v minulém čísle tohoto časopisu [37]. Mezi příznivé vlastnosti všech látek této skupiny patří velmi nízké riziko hypoglykemií. Z gliflozinů jsou v Evropě registrované dapagliflozin, kanagliflozin a v květnu roku 2014 byl registrován také empagliflozin. Ve studiích fáze 3 byl při léčbě empagliflozinem v dávkách 10 mg a 25 mg výskyt lehkých hypoglykemií srovnatelný s placebem nejen v monoterapii [31], ale také při přidání empagliflozinu k metforminu [32] nebo pioglitazonu s nebo bez metforminu [33]. Srovnatelný výskyt lehkých hypoglykemií byl pozorován po 78 týdnech léčby také při přidání empagliflozinu k terapii bazálním inzulinem s nebo bez metforminu, přitom zároveň došlo k významnému poklesu dávek bazálního inzulinu ve skupinách léčených empagliflozinem [34]. Podobně i u pacientů, kterým byl empagliflozin přidán k léčbě více denními dávkami inzulinu byla frekvence lehkých hypoglykemií po 52 týdnech léčby srovnatelná u empagliflozinu a placeba opět s poklesem dávek inzulinu u pacientů léčených empagliflozinem ve srovnání s placebem [35]. Zvýšená frekvence lehkých hypoglykemií byla pozorována ve studiích, kde byl empagliflozin podáván v kombinaci s metforminem a derivátem sulfonylurey [36].

Výskyt hypoglykemií vyžadujících léčbu byl srovnatelný s placebem při monoterapii empagliflozinem [31], při přidání empagliflozinu k metforminu [32], při přidání empagliflozinu k pioglitazonu s nebo bez metforminu [33], ale také při přidání empagliflozinu k metforminu a derivátu sulfonylurey [36] nebo přidání empagliflozinu k více denním dávkám inzulinu [34,35]. Zvýšený výskyt hypoglykemií vyžadujících léčbu byl pozorován po přidání empagliflozinu 25 mg k bazálnímu inzulinu s nebo bez metforminu [34]. Výskyt hypoglykemií při léčbě empagliflozinem souhrnně ukazuje graf 2.

Výše uvedená data ze studií provedených s empagliflozinem ukazují jednu z výhod gliflozinů, tedy zanedbatelné riziko hypoglykemií, které je srovnatelné s placebem jak v monoterapii, tak i ve většině kombinací s dnes dostupnými antidiabetiky.

Text článku byl podpořen společnostmi Boehringer Ingelheim a Eli Lilly.

prof. MUDr. Terezie Pelikánová, DrSc.

terezie.pelikanova@medicon.cz

Centrum diabetologie IKEM, Praha

www.ikem.cz

Doručeno do redakce 12. 9. 2014

Přijato po recenzi 13. 11. 2014