Perorální hormonální antikoncepce a riziko vzniku žilního tromboembolizmu

Souhrn

Užívání perorální hormonální antikoncepce zvyšuje riziko tromboembolizmu. Studie z posledních let poukazují na riziko žilního tromboembolizmu spojené s užíváním perorální hormonální antikoncepce, které je závislé nejen na dávce estrogenu, ale také na typu gestagenu při stejné dávce estrogenu. V článku popisujeme případy 8 žen, které byly hospitalizovány na naší jednotce intenzivní péče a které užívaly perorální hormonální antikoncepci, u nichž vznikla hluboká žilní trombóza. Cílem tohoto sdělení je poukázat i na další rizikové faktory žilního tromboembolizmu u uživatelek perorální hormonální antikoncepce.

Klíčová slova:
perorální hormonální antikoncepce – žilní tromboembolizmus

Úvod

Žilní tromboembolie (hluboká žilní trombóza a/nebo plicní embolie) patří mezi kardiovaskulární onemocnění se závažnou prognózou. Neléčená akutní plicní embolie vykazuje až 30% mortalitu, zatímco rozpoznaná a léčená plicní embolie jen 8 %. Přibližně 11 % akutních plicních embolií končí náhlou smrtí. Výskyt plicních embolií v České republice není přesně znám. Roční výskyt hluboké žilní trombózy a plicní embolie činí podle směrnic Evropské kardiologické společnosti z roku 2000 0,5–1,0 na 1 000 obyvatel [1]. Podle EPI-GETBO STUDY [2] je četnost plicních embolií 60 na 100 000 a žilní trombózy 124 na 100 000 obyvatel. Pokud bychom tyto údaje extrapolovali na Českou republiku, byl by výskyt plicních embolií 6 000 a žilních trombóz 12 400 za rok. Zdrojem plicní embolie jsou u 85 % nemocných trombózy hlubokých žil dolních končetin, u dalších nemocných bývají zdrojem embolie pánevní žíly, ledvinné žíly, dolní dutá žíla, pravé srdce a jiné. Tromby nejčastěji vznikají ve svalových žilních sinech v lýtku poblíž chlopní a větvení. V průběhu přibližně týdne jich 25 % narůstá do proximálních žil a 75 % jich podléhá spontánní fibrinolýze. Až 50 % proximálních trombóz embolizuje do plic. Závažná prognóza plicní embolie již byla zmíněna výše. Predisponující faktory žilní trombózy s následnou plicní embolií zahrnují klasickou Virchowovu trias: změny koagulace, poruchy cévní stěny a zpomalení toku krve. Rizikové faktory žilní trombózy rozdělujeme na klinické a laboratorní. Klinické rizikové faktory podle British Thoracic Society dělíme na větší a menší. Větší rizikové faktory mají 5–20krát vyšší relativní riziko vzniku žilní tromboembolie, zatímco ty menší jen 2–4krát vyšší. Mezi větší rizikové faktory patří zejména pooperační stavy, traumata, imobilizace, stavy v porodnictví (pozdní těhotenství, císařský řez), šestinedělí, rozsáhlé varikózní žíly na dolních končetinách, předchozí anamnéza žilního tromboembolizmu a maligní onemocnění. Mezi menší rizikové faktory patří kardiovaskulární onemocnění (např. srdeční selhání, infarkt myokardu a další), hormonální rizikové faktory (kortikoidy, estrogeny, perorální antikoncepce a hormonální substituční léčba), CHOPN, neurologické onemocnění postihující hybnost nemocného, obezita, zánětlivé onemocnění střev, nefrotický syndrom, chronická dialýza, myeloproliferativní onemocnění, paroxyzmální noční hemoglobinurie a další. Mezi laboratorní rizikové faktory řadíme vrozené či získané trombofilní stavy (deficit antitrombinu, deficit proteinu C a S, APC rezistence – mutace faktoru V Leiden, zvýšené hodnoty inhibitoru plazminogenového aktivátoru PAI-1, antifosfolipidový syndrom a další). Takzvaná laboratorní rizika nacházíme asi u 10 % všech žilních trombóz a plicních embolií [3]. Frekvence jejich záchytu však závisí na definici vyšetřovaného souboru. Ve skupině žen užívajících kombinovanou per­orální hormonální antikoncepci (COC – combined oral contraception) je vždy kolem 30–40 %.

Užívání COC patří sice mezi menší rizikové faktory žilního tromboembolizmu (VTE – venous thrombembolism) s přibližně 3krát větším relativním rizikem, ale vzhledem k počtu takto léčených žen nikoli mezi zanedbatelné faktory. V rozvinutých státech světa někdy v průběhu života užívalo až 80 % žen COC. V České republice tomu tak až do revoluce nebylo. Po uvolnění farmaceutického trhu koncem minulého století a s příchodem nových preparátů dochází postupně k nárůstu uživatelek COC na úroveň vyspělých států světa. Navíc přidáme-li k hormonální antikoncepci např. laboratorní rizikový faktor, o kterém žena nemusí vědět, jako např. heterozygotní mutaci faktoru V (Leiden), zvýší se relativní riziko až na 20násobek. Problematika VTE u uživatelek COC se tak stává stále častěji naší denní praxí a měli bychom vědět, jak riziko vzniku tromboembolizmu redukovat.

Riziko žilního tromboembolizmu u žen užívajících perorální hormonální antikoncepci

První data o hormonální antikoncepci pocházejí z roku 1957 [4]. Historie užívání hormonální antikoncepce je tedy stará přibližně půl století. První zmínky o zvýšeném riziku vzniku VTE u uživatelek perorální hormonální kontracepce se objevily již na konci 60. let minulého století [5]. Pozdější studie z 80. let poukazují na závislost rizika vzniku VTE na dávce estrogenu [6,7]. V roce 1995 poprvé poukázaly tři nezávislé epidemiologické studie na závislost rizika vzniku VTE také na typu gestagenu užitého v kombinovaných preparátech [8–10]. V těchto studiích byl potvrzen vyšší výskyt VTE u preparátů obsahujících gestageny 3. generace (desogestrel, gestoden) oproti těm, které obsahovaly gestageny 2. generace (levonorgestrel). Ve snaze přezkoumat tyto výsledky byla European Agency for Evaluation of Medicinal products (EMEA) v roce 2001 provedena metaanalýza všech epidemiologických studií s COC ve vztahu k VTE od roku 1995. Tato metaanalýza ukázala 1,5–2krát vyšší riziko VTE u pacientek užívajících preparáty s desogestrelem či gestodenem oproti těm, které užívaly preparáty s levonorgestrelem se stejnou dávkou ethinyl estradiolu (EE) [11]. Srovnání rizika vzniku VTE při užívání COC s gestageny 2. generace oproti COC s gestageny 3. generace v posledních 20 letech ukazuje tab. 1.

V roce 2001 byla v Lancetu publikována další významná práce, která ukázala 4násobný nárůst rizika VTE u žen, které užívaly preparáty s cyproteron acetátem a EE, oproti těm, které užívaly preparáty s přibližně stejnou dávkou EE v kombinaci s levonorgestrelem [12]. Léčba preparáty s cyproteron acetátem je v současné době určena jen k léčbě akné a hirsutizmu současně s kontracepcí.

Nejucelenější přehled o rizicích vzniku VTE u žen, které užívají různé druhy COC, přináší studie Lidegaarda et al [13], která trvala pět let (1. 1. 1994 až 30. 12. 1998). Bylo do ní zařazeno celkem 987 žen s VTE – 309 (31 %) žen prodělalo plicní embolii a 678 (69 %) hlubokou žilní trombózu a 4 054 žen bez anamnézy VTE – kontroly. Výhodou této studie bylo, že probíhala v Dánsku, kde je veřejný zdravotní systém dostupný všem, dále zde každý obyvatel má svůj PIN (personal identification number – podoba s naším rodným číslem), což usnadňuje randomizaci pacientek. Další výhodou je elektronický systém registrace diagnóz při propuštění, do kterého jsou zařazeny všechny nemocnice v Dánsku. Neméně důležitým byl slib lékařů, že pod vlivem dřívějších studií nebudou měnit zvyky v předepisování COC. Poslední výhodou bylo to, že všichni mladí lidé s podezřením na VTE jsou v Dánsku referováni do nemocnice. Ženy byly pro potřebu statistické analýzy rozděleny do skupin podle typů užívané antikoncepce a délky užívání následovně: čtyři skupiny podle dávky estrogenů (50 μg EE, 30–40 μg EE, 20 μg EE, POP – progestin-only pills), čtyři skupiny podle trvání užívání COC (nikdy, < 1 rok, 1–5 let, > 5 let) a tři skupiny podle kombinací (1. generace – COC s 50 μg EE, 2. generace – COC s 30–40 μg EE a levonorgestrel, norgestrel nebo norgestimate – částečně metabolizován na levonorgestrel, 3. generace – COC s 20–40 μg EE a de­so­gestrel nebo gestoden).

Tato studie ukázala, že ženy, které prodělaly VTE oproti kontrolám, častěji užívaly COC (52,5 % vs 29,8 %), naopak méně žen, které prodělaly VTE v minulosti, užívalo COC oproti kontrolám (32,6 % vs 50 %), přibližně stejné procento žen užívalo v obou skupinách cyproterone acetát (1,1 % vs 1 %). Výsledky byly dále adjustovány a korigovány na věk, rodinnou anamnézu VTE, BMI, vzdělání, kouření, diabetes mellitus, poruchy koagulace, porod v anamnéze, trvání užívání COC, typ progestinu a dávku estrogenu. Tab. 2 a 3 ukazují redukci rizika VTE po 1. roce užívání COC o 50 %, nárůst rizika VTE s dávkou estrogenu o 100 % a 33% rozdíl v riziku VTE při užívání 2. oproti 3. generaci gestagenů.

Jako významný přídatný rizikový faktor při užívání COC se ukázalo kouření více než 10 cigaret denně a body mass index nad 26, což ukazuje tab. 4.

Mezi další přídatné rizikové faktory (tab. 5), které se uplatňují při vzniku VTE u pacientek užívajících COC, patří pozitivní rodinná anamnéza a již zmiňované trombofilní stavy, o kterých ženy většinou neví a které se někdy manifestují až po nasazení COC.

V září roku 2009 byla v British Medical Journal publikována další Lidegaardova práce [14] z let 1995–2005, do níž byly zařazeny ženy ve věku 15–49 let bez anamnézy kardiovaskulárního onemocnění či malignity. V průběhu sledovaného období bylo zachyceno 4 213 případů VTE. Absolutní riziko žen, které užívaly COC, bylo přibližně dvojnásobné oproti těm, které COC neužívaly. Studie taktéž potvrdila výsledky předchozího Lidegaardova průzkumu. A sice, že po 1. roce užívání COC klesá riziko vzniku VTE a že preparáty obsahující desogestrel a gestoden vykazují větší riziko vzniku VTE. WHO [8] a výše zmíněná první Lidegaardova studie [13] ale také poukazují na 40–50% snížení rizika vzniku ischemické cévní mozkové příhody u žen užívajících COC s 3. generací gestagenů oproti 2. generaci. Ženy, které měly pozitivní rodinnou anamnézu, obezitu a genetickou predispozici, trpěly častěji VTE, zatímco ženy ve věku nad 35 let s pozitivní rodinnou anamnézou ischemické cévní mozkové příhody, kouření, hypertenze a migrén měly častější výskyt ischemických cévních mozkových příhod. Incidence VTE u žen mladších 30 let užívajících COC je přibližně 10 na 100 000 za rok, zatímco incidence ischemické cévní mozkové příhody je 3 na 100 000 za rok. U žen od 31 do 44 let je to 23, resp. 15 na 100 000 za rok. Roční mortalita na VTE je v daných věkových skupinách 0,6, resp. 1,7 na milion a na ischemickou cévní mozkovou příhodu 2,2, resp. 2,3 na milion v jednotlivých věkových skupinách. VTE je tedy u mladších žen častější diagnózou než ischemická cévní mozková příhoda. Ischemické cévní mozkové příhody mají ale oproti VTE vyšší mortalitu.

Naše zkušenosti s COC u žen s hlubokou žilní trombózou – soubor nemocných

Za posledních 12 měsíců jsme na JIP Interní kardiologické kliniky FN Brno-Bohunice provedli 8krát lokální trombolýzu hluboké žilní trombózy dolních končetin u mladých žen užívajících COC.

První pacientkou byla 17letá žena normostenického habitu, nekuřačka s negativní rodinnou i osobní anamnézou VTE, která byla přijata pro levostrannou ileofemorální (IF) flebotrombózu. Nemocná užívala 7 měsíců COC (35 μg EE + cyproteron acetát), z dalších rizikových faktorů byla zjištěna heterozygotní mutace faktoru V (Leiden) a May-Turnerův syndrom (komprese v. iliaca comunis mezi a. iliaca comunis a obratlovým tělem), o kterých pacientka dosud nevěděla.

Druhou pacientkou byla 38letá žena normostenického habitu, nekuřačka, opět s negativní rodinnou i osobní anamnézou VTE, s levostrannou IF flebo­trombózou, která vznikla za tři týdny po operaci herniace disku L₄/L₅. Pacientka po operaci časně rehabilitovala a byla po dobu jednoho týdne zajištěna profylaktickou dávkou nízkomolekulárního heparinu. Hereditární trombofilní stav u této pacientky zjištěn nebyl. Jediným dalším rizikovým faktorem bylo užívání COC (20 μg EE + gestoden), tedy preparátu s 3. generací gestagenů.

Třetí pacientkou byla dosud zdravá, 19letá nekuřačka normostenického habitu s oboustrannou IF flebotrombózou s pozitivní rodinnou anamnézou jak tromboembolické nemoci, tak ischemické cévní mozkové příhody v mladším věku, které byla před jedním a půl měsícem nasazena COC (30 μg EE + gestoden), tedy opět 3. generace gestagenů. U této mladé ženy byla navíc zjištěna heterozygotní mutace faktoru V (Leiden) a homozygotní mutace methylentetrahydrofolátreduktázy (MTHFR) s hyperhomocysteinemií při přijetí, při kontrolách již s normální hladinou homocysteinu. Pozitivita lupus antikoagulans byla u této ženy pouze jednorázová a antifosfolipidový syndrom prokázán nebyl. U pacientky byla dále zjištěna atrezie části v. cava inferior, o které dosud nevěděla.

Čtvrtou pacientkou byla 30letá žena s levostrannou IF flebotrombózou s pozitivní rodinnou anamnézou VTE v mladém věku (více příbuzných) s tři měsíce trvající terapií COC (35 μg EE + norgestimate). Žena se nikdy s ničím neléčila, nekouřila a neměla nadváhu ani obezitu. U této pacientky byl zjištěn hereditární deficit antitrombinu a homozygotní mutace faktoru V (Leiden).

Pátou pacientkou byla 17letá žena, nekuřačka, normostenického habitu s pravostrannou IF flebotrombózou s pozitivní rodinnou anamnézou VTE (matka měla po nasazení COC hlubokou flebotrombózu), pacientka užívala COC (30 μg EE + desogestrel), tedy kombinovaný preparát s gestagenem 3. generace jeden a půl měsíce. Trombofilní stavy byly došetřovány až po propuštění z naší kliniky v místě bydliště a jejich výsledek nám není dosud znám.

Šestou pacientkou byla 33letá žena s levostrannou IF flebotrombózou, u níž byla terapie COC (nezjištěný typ) jen jedním z rizikových faktorů. Nemocná byla kuřačka (až 20 cigaret denně), normostenického habitu s negativní rodinnou i osobní anamnézou VTE. U této pacientky vznikla flebotrombóza přibližně měsíc po úrazu levé dolní končetiny s frakturou lopaty kosti kyčelní a následnou imobilizací. Nemocné byla po dobu hospitalizace aplikována profylaktická dávka nízkomolekulárního heparinu. Při propuštění z nemocnice jí bylo doporučeno jen užívání 100 mg kyseliny acetylsalicylové denně jako profylaxe VTE. U této pacientky byla navíc zjištěna heterozygotní mutace faktoru V (Leiden) a již výše zmiňovaný May-Turnerův syndrom.

Sedmou pacientkou byla 30letá cizinka, nekuřačka, normostenického habitu s negativní rodinnou i osobní anamnézou s oboustrannou IF flebo­trombózou, u které byla nasazena dva měsíce před vznikem této trombózy blíže neurčená COC. U této pacientky jsme navíc zjistili částečnou atrezii v. cava inferior. Trombofilní stavy nebyly po dobu pobytu v ČR došetřovány.

Nejstarší a zároveň poslední pacientkou, u které mohla léčba COC (20 μg EE + gestoden) souviset se vznikem levostranné IF flebotrombózy, byla 50letá žena, u které trombóza vznikla tři týdny po imobilizaci dolní končetiny po úrazu. Nemocná nebyla po dobu imobilizace zajištěna profylaktickou dávkou nízkomolekulárního heparinu a užívala hormonální kontracepci. Trombofilní stavy nebyly vzhledem k věku a jasné souvislosti s imobilizací dolní končetiny došetřovány. Pacientka neměla žádné další rizikové faktory VTE.

Diskuze

U 1. pacientky byla terapie COC do jednoho roku od nasazení a navíc obsahující cyproteron acetát jistě významným rizikovým kofaktorem při vzniku hluboké žilní trombózy. Pooperační období je jistě významným rizikovým faktorem vzniku VTE, je ale otázkou, zda by užití COC s 2. generací gestagenů zabránilo vzniku hluboké flebotrombózy u 2. pacientky. Jisté ale je, že riziko vzniku by při užití této kombinace bylo alespoň sníženo. Podle doporučení k předpisu kombinované hormonální antikoncepce z roku 2005 a podle doporučení WHO by měla být hormonální antikoncepce měsíc před plánovaným výkonem trvajícím více než 30 min či před operací s předpokládanou imobilizací vysazena, v případě akutní operace by měla být zajištěna profylaxe VTE po dostatečně dlouhou dobu, což u 2. pacientky splněno nebylo [15]. U 3. pacientky vyvstává otázka, proč při opakovaném rodinném výskytu tromboembolické nemoci v mladším věku byla COC nasazena bez předchozího došetření trombofilních stavů, jak je to uvedeno v doporučeních [16]. Otázka u 4. pacientky je stejná jako u předchozího případu. COC by této pacientce po odebrání řádné anamnézy a došetřením trombofilních stavů nebyla nikdy nasazena. U 5. pacientky se vyskytla čerstvě nasazená terapie COC s 3. generací gestagenu v kombinaci s pozitivní rodinnou anamnézou. Tedy opět stejná otázka, nešlo u této ženy, jejíž matka měla VTE po COC, zabránit vzniku flebotrombózy nenasazením COC, navíc preparátu obsahujícího 3. generaci gestagenu? Matka 5. pacientky měla po nasazení COC hlubokou flebotrombózu. I přes jasně pozitivní rodinnou anamnézu VTE, navíc po nasazení hormonální kontracepce, nebyly trombofilní stavy ani u matky, ani u dcery před nasazením COC (kombinovaného preparátu s gestagenem 3. generace) vyšetřeny. U této nemocné se potvrdila i největší rizikovost COC v 1. roce po nasazení. U 6. pacientky se vyskytlo mnoho rizikových faktorů pro vznik VTE (úraz s následnou imobilitou dolní končetiny, COC, kouření, heterozygotní mutace faktoru V, May-Turnerův syndrom). U této nemocné ale opět nebylo splněno doporučení vysazení hormonální kontracepce a dostatečně dlouhé profylaxe VTE pomocí nízkomolekulárního heparinu. Dle doporučení k předpisu kombinované hormonální antikoncepce z roku 2005 je hormonální antikoncepce u žen nad 35 let, které kouří více než 15 cigaret denně, kontraindikována. Pro kuřačky pod 35 let doporučení bohužel uvedeno není. Žena se však věkově blížila rizikové kategorii, a vyvstává tak otázka, zda neměla být kontracepce po dobu imobilizace alespoň přerušena. U 7. pacientky byla COC opět jen jedním z rizikových faktorů vzniku VTE. Vyskytla se zde ale jasná časová souvislost mezi nasazením hormonální kontracepce a vznikem flebotrombózy, což potvrzuje největší rizikovost vzniku VTE v 1. roce užívání hormonální kontracepce. U poslední pacientky byla jistě nejvýznamnějším rizikovým faktorem vzniku VTE imobilizace dolní končetiny bez zajištění profylaxe VTE, přesto by, podobně jako u 2. pacientky, bylo riziko vzniku VTE sníženo, pokud by nemocná užívala COC s 2. generací gestagenů. Riziko vzniku VTE by navíc mohlo být sníženo vysazením hormonální kontracepce. Anatomické abnormity, jako jsou atrezie části v. cava inferior či May-Turnerův syndrom, patří jistě mezi významné rizikové faktory, nicméně pravděpodobně předem nezjistitelné.

V našem souboru jsme uvedli jen ženy s hlubokou flebotrombózou dolních končetin, které podstoupily lokální trombolýzu. Jistě existuje ještě velká skupina žen, které jsou léčeny v sektorových nemocnicích, a dále žen s distální flebotrombózou, které jsou léčeny ambulantně. Další, jistě neméně početnou skupinou jsou mladé ženy s plicní embolií, která může souviset s užíváním COC. Nejedná se tedy jen o ojedinělé případy souvislosti VTE a užívání COC. Z našich zkušeností vyplývá, že mnoha případům VTE lze jistě do budoucna předejít. Měly bychom se častěji před nasazením COC zamýšlet nad rizikovými faktory a pečlivě zvažovat výběr preparátu. Musíme si především uvědomit, že pozitivní rodinná anamnéza VTE u blízkých příbuzných zvyšuje riziko VTE až 3krát. Klasický rizikový faktor, kterým je kouření, sice zvyšuje riziko vzniku VTE u mladých žen, mnohem více ale zvyšuje riziko vzniku ischemické cévní mozkové příhody. Na význam obezity v roli rizikového faktoru VTE již bylo poukázáno v mnoha studiích. Neměli bychom také zapomínat na možnou přítomnost trombofilních stavů či jiných anatomických abnormit. Nástrojem by měla být užší spolupráce mezi internisty, hematology a gynekology.

Závěr

Absolutní riziko VTE u mladých žen bez anamnézy předchozí tromboembolické nemoci je velmi malé, proto hormonální antikoncepce není a priori kontraindikována. V případě pozitivní osobní anamnézy VTE je hormonální antikoncepce kontraindikována. V případě pozitivní rodinné anamnézy VTE před 45. rokem věku nebo při opakovaných příhodách či VTE v neobvyklých lokalizacích je nutno indikovat vyšetření trombofilního stavu. V případě pozitivního nálezu je indikováno cílené vyšetření na stejný znak u ženy, které hodláme hormonální antikoncepci podávat. Hormonální antikoncepce je kontraindikována v případě deficitu antitrombinu, proteinu C a proteinu S, homozygotní formy mutace faktoru V (Leiden) a mutace genu kódujícího protrombin (F II20210A). V případě heterozygotní formy mutace faktoru V (Leiden) a F II20210 je nutné ženě vysvětlit míru rizika VTE při užívání hormonální antikoncepce a nechat na jejím vlastním rozhodnutí, zda hormonální antikoncepci užívat bude, či nebude. V případě, že se žena antikoncepci rozhodne užívat, je vhodné ji poučit o zajištění všech rizikových situací spojených s VTE (operace, imobilizace, přiložení sádry apod.), a to vždy pomocí nízkomolekulárního heparinu. Pokud se žilní trombóza vyskytla u rodičů v pozdějším věku, tak vyšetření trombofilního stavu indikováno není. Hormonální antikoncepce pak není u ženy kontraindikována.

Hormonální antikoncepce by měla být vysazena měsíc před plánovaným výkonem trvajícím více než 30 min či před operací s předpokládanou imobilizací, v případě akutní operace by měla být zajištěna profylaxe VTE po dostatečně dlouhou dobu pomocí minihe­parinizace. Přednost v rámci rizika vzniku VTE mají preparáty COC s nízkou dávkou EE a s 2. generací gestagenů. Ženy s pozitivní rodinnou anamnézou, obezitou a genetickou predispozicí by měly na základě výsledků WHO a Lidegaardovy studie spíše užívat COC s nízkou dávkou EE a s gestageny 2. generace, zatímco ženy s pozitivní rodinnou anamnézou ischemické cévní mozkové příhody, kouření, hypertenze, migrén a věku nad 35 let by měly užívat preparáty COC s nízkou dávkou EE a s 3. generací gestagenů. Neméně důležité je poukázat na vysoké riziko VTE při užívání preparátů obsahujících cyproterone acetát.

MUDr. Ondřej Ludka, Ph.D.
www.fnbrno.cz
e mail: oludka@yahoo.com