Pokroky v antitrombotickej liečbe – antitrombotiká s anti‑Xa účinkom

Souhrn

V posledných rokoch sme svedkami rozširujúceho sa použitia antitrombotických liekov v prevencii a liečbe venóznej i arteriálnej trombózy. V súvislosti s rastúcimi vedomosťami o vrodených a získaných trombofilných stavoch a faktoroch predisponujúcich k rekurencii tromboembolizmu pribúdajú indikácie pre primárnu, ale aj dlhotrvajúcu až neohraničenú sekundárnu tromboprofylaxiu. Limitácie klasických antikoagulancií – antagonistov vitamínu K a heparínu – podporili snahy o vývoj účinnejších a bezpečnejších liekov so špecifickým antitrombotickým účinkom. Antitrombotiká novej generácie sú namierené proti konkrétnemu koagulačnému enzýmu, prípadne špecifickému stupňu koagulačnej reakcie. Na základe súčasných poznatkov, výsledkov in vitro štúdií a rozsiahlych klinických pozorovaní sa ukazuje, že jedným z najvýhodnejších cieľov pre inhibičný zásah perspektívnych antitrombotických liekov je aktívny faktor Xa (F Xa). V súčasnosti sú pre klinické použitie registrované 2 selektívne inhibítory F Xa: parenterálny prípravok fondaparinux má nepriamy anti‑Xa účinok a nedávno registrovaný rivaroxaban je prvým perorálnym inhibítorom faktora Xa. Vo vývoji sú aj ďalšie selektívne anti‑Xa inhibítory na pareterálne (idraparinux a DX-9065a) aj na orálne užívanie (apixaban, razaxaban, betrixaban, LY-517717, YM150 a DU-176b).

Kľúčové slová:
nové antikoagulanciá – faktor Xa – selektívne inhibítora faktora Xa

Úvod

Arteriálna a venózna trombóza je multifaktoriálne ochorenie, ktoré je častou príčinou úmrtia a invalidizácie. Venózna trombóza vedie k pľúcnej embólii (PE), ktorá môže byť fatálna, a k posttrombotickému syndrómu, ktorý vzniká až u 20 % chorých s hlbokou žilovou trombózou [1]. Nemenej závažnými sú prejavy arteriálnej trombózy ako akútne koronárne syndrómy či následky kardioembolických príhod. Napriek stále širšiemu použitiu tromboprofylaxie sa ročná incidencia venóznej trombózy za posledných 25 rokov nezmenila [2,3]. Zvyšuje sa podiel diagnostikovanej PE ako aj priemerný vek pacientov s venóznym tromboembolizmom (VTE) [1,4] a so zlepšením diagnostiky trombofílií sa rozširujú indikácie pre dlhodobú a celoživotnú tromboprofylaxiu. Tieto skutočnosti spolu s existujúcimi limitáciami klasických antikoagulačných liekov odôvodňujú potrebu nových účinnejších, ale aj bezpečnejších anti­trombotík najmä na dlhodobú orálnu tromboprofylaxiu.

Vývoj antikoagulancií novej generácie sa opiera o najnovšie poznatky o účinkoch a interakciách koagulačných enzýmov a regulácii hemostázy [5]. Pomocou bunkového in vitro modelu aktivácie hemostázy boli nedávno presne definované jednotlivé fázy koagulačného procesu, v ktorom zohrávajú kľúčovú úlohu dve enzymatické aktivity – F Xa a trombín (obr. 1) [6]. Faktor Xa, vznikajúci ako výsledok iniciálnej fázy aktivácie koagulácie, spôsobuje spočiatku konverziu malého množstva protrombínu na trombín, ktorý zabezpečuje amplifikáciu a tým aj ďalšiu propagáciu koagulačných reakcií s výslednou mohutnou aktiváciou F Xa, generáciou trombínu a formáciou fibrínu. Zatiaľ čo F Xa má kľúčový význam v generácii trombínu, trombín má okrem prokoagulačného účinku aj ďalšie účinky: antikoagulačný (väzbou na receptor endotelových buniek trombomodulín aktivuje inhibičný systém proteínu C), antifibrinolytický (pri dostatočnej koncentrácii trombín aktivuje TAFI – thrombin activatable fibrinolysis inhibitor) a prozápalový (podporuje adhéziu a chemotaxiu leukocytov, bunkovú proliferáciu a angiogenézu). Rozsah aktivácie koagulácie kontrolujú fyziologické inhibítory, ako sú TFPI – tissue factor pathway inhibitor, antitrombín a systém proteínu C,zahrňujúci trombín, trombomodulín a proteíny C a S [6].

Nové antitrombotiká sú namierené proti špecifickému stupňu koagulačnej reakcie, prípadne konkrétnemu koagulačnému faktoru (obr. 2) [7]. Faktor Xa predstavuje jeden z najvýhodnejších cieľov pre inhibičný zásah perspektívnych antitrombotických liekov, keďže jedna molekula F Xa spôsobí generáciu 1 000 molekúl trombínu. Ukazuje sa, že inhibícia F Xa znižuje potenciál endogénneho trombínu účinnejšie ako priame inhibítory trombínu, pričom zachovaná tvorba malého množstva trombínu stačí na aktiváciu systému proteínu C. Nízke dávky priamych inhibítorov trombínu potláčajú aktivitu trombínu, ale nebránia jeho zvýšenej generácii, keďže neinhibujú predchádzajúce stupne koagulácie, t.j. fázu iniciácie a propagácie. Z pohľadu pôsobenia rôznych koncentrácií týchto 2 dôležitých enzýmov koagulácie sa zdá, že nové antitrombotiká s anti‑Xa účinkom by mohli mať širší terapeutický potenciál, ako majú inhibítory trombínu [8,9].

Nové antitrombotiká by mali spĺňať nasledovné požiadavky:

1. predvídateľný účinok
2. vyššiu bezpečnosť, najmä pri dlhodobom užívaní
3. nižšie riziko krvácania
4. perorálnu aplikáciu
5. jednoduché dávkovanie bez potreby monitorovania a 
6. v konečnom dôsledku by mali znížiť reziduálny výskyt VTE

Vývoj antitrombotík s anti‑Xa účinkom

V širšom slova zmysle historickým základom pre vývoj prvých selektívnych antitrombotík s anti‑Xa účinkom bolo už objavenie heparínu v roku 1916 a neskoršie objasnenie jeho antikoagulačného účinku, viazaného na prítomnosť kofaktora, antitrombínu [10]. Mechanizmus interakcie heparínu a antitrombínu bol opísaný koncom 70. rokov minulého storočia Rozenbergom a Lamom [11] a Lindhalom et al [12], ktorí odhalili závislosť inaktivácie trombínu a faktora Xa na dĺžke molekuly he­parínu. Klasický nefrakcionovaný heparín (UFH) je heterogénnou zmesou polysacharidových reťazcov s priemernou molekulovou hmotnosťou 15 000 D (3 000–30 000 D) a reťazcami o dĺžke 45 monosacharidov; 1/3 reťazcov obsahuje vysoko-afinitnú pentasacharidovú sekvenciu. Špecifická väzba heparínu na lyzínové miesto antitrombínu (AT) vedie ku konformačným zmenám jeho reaktívneho centra. Antitrombín rýchlo a ireverzibilne inaktivuje trombín a ďalšie koagulačné enzýmy (F Xa, F IXa, F XIa a F XIIa, a dokonca aj F VIIa). Pre inaktiváciu F Xa stačí väzba pentasacharidu na AT, zatiaľ čo pre inhibíciu trombínu je okrem väzby pentasacharidovej sekvencie potrebné aj premostenie medzi trombínom a AT pomocou heparínových reťazcov dlhších ako 18 monosacharidov [13].

UFH je vysoko účinné antikoagulans, má však viacero nevýhodných vlastností. Má nízku bioavalabilitu (30 %) a krátky biologický polčas závislý na dávke (30–150 min). Jeho väzba na plazmatické proteíny, vrátane doštičkového faktora 4 (PF4) a bunky (endotel, makrofágy) zapríčiňuje variabilitu jeho antikoagulačného účinku a u niektorých pacientov je príčinou fenoménu „rezistencie na heparín“ [13]. K biologickým limitáciám heparínu patrí imunologicky podmienená heparínom-indukovaná trombocytopénia (HIT), osteoporóza ako výsledok heparínovej supresie osteoblastov a aktivácie osteoklastov a kožné alergické reakcie. Liečba heparínom, tak ako aj inými antikoagulanciami, prináša so sebou aj riziko krvácavých komplikácií.

Vývoj nízkomolekulových heparínov (LMWH) v 80. rokoch minulého storočia vychádzal z pozorovaní dobrej účinnosti heparínu po jeho podkožnej aplikácii s predpokladanou rezorbciou kratších reťazcov [14], ako aj z pozorovania, že LMWH majú podstatne nižší anti‑IIa účinok v porovnaní s anti‑Xa pôsobením. V experimentoch na zvieratách bol významným pozorovaním nižší výskyt krvácavých komplikácií, ako má UFH pri rovnakom anti­trombotickom efekte [15].

Nízkomolekulové heparíny pripravované z UFH chemickou alebo enzymatickou depolymerizáciou, majú molekulovú hmotnosť 4 000–5 000 D s priemerným obsahom 15 monosacharidov v reťazci. Rovnako ako UFH aj LMWH inhibujú koaguláciu nepriamo, prostredníctvom interakcie s antitrombínom, pričom ich antikoagulačný efekt zabezpečuje vysoko-afinitná pentasacharidová sekvencia. Menší rozsah inaktivácie trombínu vyplýva z neschopnosti malých fragmentov viazať sa súčasne na antitrombín aj trombín, pričom inaktivácia faktora Xa je rovnako účinná ako s veľkými molekulami heparínu.

LMWH majú oproti UFH mnohé výhody:

1. vysokú bioavailabilitu (80–98 %) po s.c. aplikácii
2. lepšie predvídateľnú odpoveď a dlhšíbiologický polčas (4–5 hod) v dô­sledku podstatne nižšej väzby LMWH na iné proteíny a bunky
3. monitorovanie liečby nie je nutné
4. nižší výskyt krvácavých komplikácií
5. možnosť účinnej a pritom bezpečnej ambulantnej a domácej tromboprofylaxie a liečby VTE

V súčasnosti sú dostupné viaceré typy LMWH, ktorých farmakokinetický a antitrombotický profil sa mierne líši v dôsledku rôznych metód depolymerizácie molekúl. Napriek tomu sa všetky LMWH považujú za účinné a bezpečné lieky na prevenciu a liečbu VTE, so širokým využitím v chirurgických aj internistických odboroch, vrátane liečby pacientov s akútnym koronárnym syndrómom [13,16]. Nevýhodou LMWH je ich inkompletná neutralizácia protamínom. Riziko nežiadúcich účinkov klasického heparínu je pri použití LMWH podstatne redukované, ale nie je úplne eliminované (osteoporóza, alergické reakcie a hepa­rínom indukovaná trombocytopénia). Z parenterálneho podávania vyplývajú ďalšie limitácie týkajúce sa compliance pacienta, najmä pri potrebe neohraničenej, resp. celoživotnej tromboprofylaxie.

Heparínom-indukovaná trombocytopénia predstavuje závažnú komplikáciu liečby heparínom, ktorá sa objavuje na 5.–14. deň liečby a je podmienená heparín-dependentnými protilátkami (najčastejšie IgG) namierenými proti komplexu heparín/PF4. Väzba komplexov IgG/heparín/PF4 na trombocyty spôsobuje ich aktiváciu a masívnu agregáciu s klinickými prejavmi život, prípadne končatinu ohrozujúcich arteriálnych a venóznych trombóz. Incidencia HIT je 3–7,5 % pri liečbe UFH, riziko sa zvyšuje s dĺžkou a stupňom sulfatácie heparínových reťazcov [17]. Napriek nízkej incidencii HIT pri liečbe LMWH (0,5 %) stále širšie použitie týchto liekov spôsobuje, že sa s touto komplikáciou stretávame stále častejšie. Pri terapeutickom použití UFH je medzi 4. a 14. dňom liečby potrebné monitorovanie počtu trombocytov ob deň, pri tromboprofylaxii a použití LMWH raz za 3 dni [1]. Typickým prejavom HIT je pokles počtu trombocytov o viac ako 50 % východiskovej hodnoty, výskyt novej trombózy v priebehu liečby heparínom a úprava trombocytov po jeho vynechaní, preto je prvou zásadou liečby HIT zastavenie akejkoľvek he­pa­rinoterapie. Vzhľadom na skutočnosť, že až 53 % chorých vyvinie trombózu aj po vysadení heparínu, odôvodňuje naliehavú potrebu alternatívnej antikoagulačnej liečby (lepirudín argatroban, danaparoid sodný), kumaríny sú kontraindikované, pokiaľ počet trombocytov nie je normalizovaný (hrozí riziko trombózy pre deficit inhibítorov proteínu C a S). LMWH majú až 100% skríženú reaktivitu s protilátkami séra pacientov s HIT, čo vylučuje možnosť ich použitia v liečbe tejto komplikácie [18].

Selektívne anti‑Xa antitrombotiká

Poznatky o mechanizme pôsobenia a výhodách LMWH boli dôležitým východiskom pre vývoj ďalšej generácieantitrombotík so selektívnym anti‑Xaúčinkom. V súčasnosti existujú viaceré selektívne antitrombotiká s anti‑Xa účinkom, ktoré inhibujú F Xa nepriamo prostredníctvom väzby na antitrombín (fondaparinux, idraparinux) alebo priamo blokujú aktívne miesto F Xa a jeho interakcie so substrátmi (tab. 1). Do skupiny priamych inhibítorov F Xa patrí parenterálny prípravok DX-9065a a orálne lieky rivaroxaban, apixaban, betrixaban, razaxaban, LY-517717, BMS-56247 a DU-176b.

Fondaparinux

Fondaparinux (Glaxo Smith Kline) je prvý biosyntetický selektívny inhibítor F Xa, registrovaný pre klinické použitie od roku 2001 [19]. Zloženie fondaparinuxu vychádza z chemickej štruktúry prirodzeného pentasacharidu prítomného v heparíne a v LMWH, pričom odlišná sulfatácia ešte viac potencuje jeho vysokú afinitu ku antitrombínu. Molekula fondaparinuxu je príliš malá na premostenie AT a trombínu, preto neinhibuje trombín, ale inaktiváciou F Xa brzdí generáciu trombínu. Komplex fondaparinux/AT sa kovalentne viaže na F Xa, z tejto väzby sa fondaparinux uvoľňuje a reutilizuje v inhibícii ďalšieho F Xa. Výhodami fondaparinuxu sú:

1. vysoká bioavailabilita (100%) a predvídateľný antikoagulačný účinok
2. liek nie je metabolizovaný a vylučuje sa obličkami v nezmenenej forme
3. neviaže sa na plazmatické proteíny a bunky
4. dlhý biologický polčas(17–21 hod) umožňuje aplikáciu lieku v 24hodinovom intervale
5. nie sú známe žiadne liekové interakcie
6. neprechádza placentou
7. v terapeutických dávkach neovplyvňuje koagulačné testy, liečbu nie je potrebné monitorovať

Profylaktická dávka fondaparinuxu je 2,5 mg a terapeutická dávka pri VT a PE je 7,5 mg. U pacientov s poškodením obličiek je potrebná adjustácia dávky a liek by sa nemal používať u chorých s renálnym zlyhaním. Nedávno sa v literatúre objavili ojedinelé správy o použití fondaparinuxu počas dialýzy. Problémom je však kumulácia lieku medzi dialýzami, preto sa liek musí rezervovať len pre pacientov, ktorí potrebujú antikoagulačnú liečbu aj v období medzi dialýzou [20]. V Európe je fondaparinux registrovaný pre liečbu VTE a PE, prevenciu VTE v internej medicíne, brušnej a ortopedickej chirurgii (totálna artroplastika kolena a bedra a fraktúra femuru), pričom po operácii fraktúry femuru je registrovaný pre prolongovanú trombo­profylaxiu v trvaní 25–35 dní. V prevencii VTE v ortopedickej chirurgii sa prvá dávka fondaparinux podá najskôr za ≥ 6 hod po uzavretí rany pri potvrdenej hemostáze. Incidencia veľkého krvácania pri pooperačnej tromboprofylaxii je 2,8 % [20]. Fondaparinux nemá špecifické antidótum. V prípade krvácania a nutnosti urgentnej reoperácie sa výhoda dlhšieho biologického polčasu fondaparinuxu stáva nevýhodou. Pri krvácaní je nutné okamžite prerušiť ďalšiu aplikáciu lieku, hľadať lokálnu príčinu krvácania a zabezpečiť chirurgickú hemostázu. Čiastočný hemostatický účinok možno očakávať od podania r-F VIIa. V prípade nutnosti reoperácie je nutné zvážiť jej urgentnosť, opakovaná intervencia je však možná najskôr za 24 hod, prípadne až za 36 hod po poslednej aplikácii lieku. Pri nutnosti skoršej reoperácie sa odporúča podať r-F VIIa v dávke 90 μg/kg [21,22].

Syntetický pentasacharid nespôsobuje tvorbu protilátok a nereaguje so sérom pacientov s HIT a ani neaktivuje trombocyty v prítomnosti HIT protilátok (tab. 2) [23,24]. V literatúre sa objavili správy o úspešnom použití fondaparinuxu vo viac ako 40 prípadoch HIT [25,26]. Pri nedostupnosti alternatívnych antikoagulancií sme fondaparinux úspešne použili (dávka 7,5 mg počas 14 dní) aj na našom pracovisku u pacientky so sérologicky potvrdenou HIT a hlbokou žilovou trombózou (obr. 3) [27]. Fondaparinux však nie je zahrnutý do skupiny liekov odporúčaných pre liečbu HIT a jeho použitie pri zlyhaní alebo nedostupnosti alternatívnej liečby HIT spočíva na individuálnom rozhodnutí a zodpovednosti lekára [18]. V roku 2007 bol publikovaný prvý prípad syndrómu trombocytopénie s trombózou po liečbe pentasacharidom [28]. Keďže išlo o jediný dokumentovaný prípad HIT na viac ako 1,04 miliónov použití fondaparinuxu do roku 2006 (riziko < 1 : 1,105–106) a zatiaľ nebola stanovená jednoznačná kauzálna súvislosť medzi liečbou fondaparinuxom a HIT, FDA ani EMEA pri liečbe fondaparinuxom nenariadili potrebu monitorovanie trombocytov.

Idraparinux

Idraparinux (Sanofi-Aventis/Organon) je parenterálny, viac sulfátovaný derivát fondaparinuxu, ktorý s vysokou afinitou viaže AT, čo spôsobuje, že jeho biologický polčas sa takmer rovná T1/2 antitrombínu a umožňuje pohodlnú s.c. aplikáciu lieku 1krát týždenne. V II. fáze klinických skúšok, porovnávajúcich efekt liečby idraparinuxom a warfarínom počas 12 týždňov, sa pri dávke 2,5 mg idraparinuxu pozoroval nižší výskyt krvácavých komplikácií ako pri použití warfarínu [29]. Nevýhodou lieku, podobne ako pri fondaparinuxe, je absencia antidóta, komplikujúca situáciu v prípadoch traumy a potreby urgentnej chirurgie. V III. fáze klinických skúšok „van Gogh“ a „Amadeus“ sa sledoval farmakokinetický profil idraparinuxu pri dávke 2,5 mg a u jedincov s renálnym poškodením (kreatinínová klírens < 30 ml/kg/hod) po iniciálnej dávke 2,5 mg a pri udržiavacej dávke 1,5 mg. Výhodné vlastnosti idraparinuxu – rýchly nástup účinku a dlhotrvajúci antikoagulačný efekt – predstavujú sľubné východisko pre ďalší liek vo vývoji, idrabiotaparinux, reverzibilnú biotinylovanú formu indraparinuxu [30].

Priame inhibítory faktora Xa

Rivaroxaban (Xarelto^®, Bayer), derivát oxazolidinonu, je prvý orálny selektívny priamy inhibítor F Xa, ktorý sa viaže priamo na aktívne miesto F Xa (Ki 0,4 nM). Inhibuje F Xa voľný, viazaný na fibrín aj protrombinázovú aktivitu. Liek má vysokú biologickú dostupnosť (80 %), rýchly nástup účinku a predvídateľnú farmakokinetiku a farmakodynamiku. Biologický polčas rivaroxabanu je 5–9 hod, u starších jedincov 11–13 hod. Užíva sa vo fixnej dávke 10 mg denne, bez potreby adjustácie podľa hmotnosti pacienta a bez potreby laboratórneho monitorovania. Rivaroxaban môžu užívať aj pacienti liečení acetylsalicylovou kyselinou, nesteroidnými antireumatikami, LMWH a clopidogrelom. Na základe rozsiahlych klinických skúšok v súbore viac ako 12 500 pacientov podrobujúcich sa ortopedickým operáciám bol liek registrovaný pre trombopro­fylaxiu po totálnej artroplastike bedrového (THR) a kolenného kĺbu (THR). Štúdie RECORD1 (rivaroxaban 10 mg vs enoxaparín 40 mg podávané 35 ± 4 dní) a RECORD2 (rivaroxaban 10 mg 35 ± 4 dní vs enoxaparín 40 mg 12 ± 2 dní) potvrdili signifikantne vyšší efekt rivaroxabanu v prevencii VTE u pacientov po THR [31,32]. Podobne ďalšie dve štúdie vykonané u pacientov po TKR, RECORD3 (rivaroxaban 10 mg 12 ± 2 dní vs enoxaparín 40 mg 12 ± 2 dní) a RECORD4 (rivaroxaban 10 mg 12 ± 2 dní vs enoxaparín 2krát 30 mg 12 ± 2 dní) potvrdili superioritu rivaroxabanu oproti LMWH v redukcii výskytu celkového aj symptomatického VTE, pri porovnateľne nízkom riziku celkových a veľkých krvácavých komplikácií [33,34]. V súčasnosti prebieha III. fáza klinických skúšok v prevencii VTE v internej medicíne (štúdia MAGELLAN, rivaroxaban vs enoxaparín), v prevencii mozgových príhod pri fibrilácii predsiení (štúdia ROCKETAF, rivaroxaban vs warfarín), v liečbe venóznej trombózy a pľúcnej embólie (EINSTEIN, rivaroxaban 20 mg vs štandardná liečba) a II. fáza klinických skúšok u pacientov s akútnym koronárnym syndrómom (ATLAS, rivaroxaban ako doplnok štandardnej liečby – aspirín a clopidogrel).

Apixaban (Bristol-Myers Squibb) je ďalší potentný selektívny, reverzibilný orálny inhibítor F Xa, ktorý má významný antitrombotický efekt a priaznivé farmakologické vlastnosti. V súčasnosti sa vyhodnocujú výsledky II. a III. fázy klinických skúšok s liečbou VTE, zahrňujúcich takmer 25 000 pacientov. Prebiehajú aj skúšky u viac ako 20 000 pacientov s akútnym koronárnym syndrómom a pri prevencii mozgových príhod u pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení. Tento liek je najbližšie ku registrácii pre klinické použitie [35].

Betrixaban (Portola Pharmaceuticals), Razaxaban (Bristol-Myers Squibb) a LY517717 (Lilly) sú ďalšie tri orálne selektívne priame anti‑Xa inhibítory, ktoré boli v klinických skúškach porovnávané s enoxaparínom u ortopedických pacientov podrobujúcim sa náhradám kĺbov s porovnateľným výsledným efektom a priaznivým profilom z hľadiska rizika krvácania [36,37]. Ambíciou betrixabanu je aj prevencia VTE a mozgových príhod pri fibrilácii predsiení.

DX-9065a je nepeptidický arginínový derivát na parenterálnu aplikáciu, ktorý sa reverzibilne viaže na aktívne miesto F Xa. Biologický polčas lieku je 45 min po i.v. aplikácii. Priaznivé výsledky I. fázy klinických štúdií u pacientov s koronárnym syndrómom aj II. fázy v randomizovanej štúdii u pacientov s perkutánnou koronárnou intervenciou, kde sa liek porovnával s heparínom, ukazujú, že DX-9065a by mohol byť dobrou alternatívou heparínu. V súčasnosti sa očakávajú výsledky III. fázy klinických štúdií [7].

Ďalšie antikoagulanciá vedúce k inhibícii tvorby F Xa

V širšom slova zmysle, i keď nepriamo, aktiváciu faktora Xa brzdia aj látky inhibujúce predchádzajúce stupne koagulačnej kaskády:

Iniciálnu fázu koagulácie inhibujú rekombinantný TFPI (tissue factor path­way inhibitor – tifacogin), ktorý inhibuje komplex TF/F VIIa [38], ďalej Faktor VIIai – inaktivovaná forma F VIIa, ktorá slúži ako kompetitívny inhibítor tkanivovej cesty aktivácie F IX a F X, a nakoniec NAPc2, rekombinantná forma antikoagulačného proteínu, pôvodne izolovaného z Ancylostoma caninum, ktorá sa viaže na nekatalytické miesta F X a F Xa, inhibuje F VIIa v komplexe TF/F VIIa, a má teda podobný účinok ako TFPI. Výsledky klinického skúšania prvých 2 prípravkov nesplnili očakávania, a preto boli ďalšie klinické skúšky zastavené [39,40]. Sĺubné sú však výsledky II. fázy klinických skúšok s NAPc2 u pacientov s artroplastikou kolena a v súčasnosti sa vyhodnocujú výsledky skúšok u pacientov s koronárnym syndrómom [7].

Fázu propagácie, ktorá bezprostredne vyúsťuje do aktivácie F Xa, potláčajú inhibítory F IXa a modulátory inhibičného systému proteínu C.

K inhibítorom F IXa patria dva parenterálne prípravky: F IXai s blokovaným aktívnym miestom, ktorý vytesňuje F IXa z inkorporácie do vnútorného tenázového komplexu [41] a monoklonálne protilátky proti F IX/F IXa, ktoré inhibujú aktiváciu F IXa faktorom F Xia [42]. TPP-889 je orálny inhibítor F IXa. Žiaden z vyššie uvedených liekov však nedospel ani do II. fázy klinického skúšania [7].

Modulátory inhibičného systému proteínu C, plazmatický proteín C – Ceprotin (Baxter) a aktivovaný proteín C – drotrecogin α – Xigris (Lilly) podporujú inaktiváciu kofaktorov koagulácie – F VIIIa a F Va, esenciálnych pre propagačnú fázu aktivácie hemostázy. Tieto lieky sa uplatňujú predovšetkým v prevencii a liečbe diseminovanej intravaskulárnej koagulácie a multiorgánového zlyhania pri sepse. Pri ťažkých septických stavoch sa preferuje podanie už aktivovaného proteínu C, nakoľko in vivo môže byť trombomodulínový mechanizmus aktivácie menej funkčný v dôsledku poškodenia endotelu [43,44].

Solubilný trombomodulín (sTM) je rekombinantný analóg extracelulárnej domény trombomodulínu (TM), ktorý podobne ako s membránou viazaný TM viaže trombín a konvertuje ho z prokoagulačného enzýmu na účinný aktivátor proteínu C, a teda prostriedok antikoagulácie. Biologický polčas sTM je 2–3 dni. Po priaznivých výsledkoch II. fázy klinických skúšok u pacientov s DIC [45] a pri prevencii VTE u pacientov s artroplastikou bedrového kĺbu [46] sa očakáva III. fáza klinických skúšok na porovnanie sTM s inými formami tromboprofylaxie, napr. LMWH.

Záver

V súčasnosti je pre klinické použitie registrovaný nepriamy selektívny anti‑Xa inhibítor fondaparinux (Arixtra) a od roku 2008 prvý orálny priamy inhibítor F Xa rivaroxaban (Xarelto), ako aj niekoľko liekov nepriamo potláčajúcich generáciu F Xa (modulátory systému proteínu C). Keďže rivaroxaban bol registrovaný len pre tromboprofylaxiu po výmene bedrových a kolenných kĺbov, a podobne je to aj pri nedávno registrovanom priamom inhibítore trombínu (dabigatran) [47], znamená to, že podstatná časť tromboprofylaxie a liečby arteriálnej a venóznej trombózy ostáva na pleciach klasických antikoagulancií, LMWH a parenterálnych priamych inhibítorov trombínu (lepirudin, argatroban). Pokračuje však vývoj radu nových anti‑Xa preparátov, nie­ktoré sú v štádiu klinických skúšok, a už čoskoro sa očakáva registrácia ďalších liekov, ako sú apixaban a idrabiotaparinux. Ďalej pokračuje aj intenzívne štúdium mechanizmov zrážania krvi a vzájomných interakcií koagulačných enzýmov, ktoré by malo zodpovedať otázku optimálneho cieľového enzýmu alebo stupňa koagulačného mechanizmu pre zásah nových, ideálnych antikoagulancií s optimálnym stupňom účinnosti a bezpečnosti.

Doručeno do redakce: 18. 2. 2009

doc. MUDr. Angelika Bátorová, Ph.D.

www.fnspba.sk

e‑mail: batorova@hotmail.com