Profylaxe a léčba tromboembolické nemoci v onkologii

Souhrn

V článku jsou formulována doporučení pro klinickou praxi:
1. V pooperační profylaxi venózního tromboembolizmu (VTE) lze použít nízkomolekulární he­pa­riny (LMWH), nefrakcionovaný he­pa­rin (UFH) 3krát denně 5 000 U nebo fondaparinux. V našich podmínkách jsou preferovány LMWH. Po velkých onkologických operacích je doporučena profylaxe po dobu 4 týdnů. Pro nemocné s vysokým rizikem krvácivých komplikací je rozumnou alternativou intermitentní pneumatická komprese. 2. U pacientů se zhoubným nádorem (ZN) upoutaných na lůžko nebo hospitalizovaných pro akutní onemocnění je doporučena profylaxe LMWH. U pacientů s mnohočetným myelomem je doporučena profylaxe LMWH během indukční terapie zahrnující nejméně 2 trombogenní léky (thalidomid, lenalidomid, dexametazon, prednison, antracykliny). U ostatních pacientů se ZN není indikována paušální farmakologická profylaxe VTE, tato by měla být zvažována zejména při pozitivní anamnéze VTE nebo při nakupení dalších rizikových faktorů VTE. 3. Pacienti se ZN a VTE by měli být léčeni LMWH po dobu 6 měsíců – 1. měsíc plnou antikoagulační dávkou, dalších 5 měsíců dávkou představující 2/3–3/4 původní dávky. Po 6 měsících by mělo být rozhodnuto o další léčbě (LMWH nebo warfarin) na základě komplexního zhodnocení stavu nemocného. V léčbě by mělo být pokračováno dlouhodobě, pokud není nádorové onemocnění vyléčeno nebo se neobjeví významné kontraindikace.

Klíčová slova:
zhoubný nádor – venózní tromboembolizmus – nízkomolekulární he­pa­riny – tromboprofylaxe – terapie

Úvod

Pacienti se zhoubnými nádory (ZN) mají oproti osobám bez malignity asi 7krát vyšší riziko venózního tromboembolizmu (VTE) [1]. Ně­kte­ré mechanizmy vzniku trombózy souvisejí bezprostředně s nádorovým onemocněním jako takovým [2–4], jiné s odpovědí imunitního systému nebo s protinádorovou léčbou [5,6]. Kromě toho se uplatňují i mechanizmy s nádorovým onemocněním nesouvisející [7]. VTE může být prvním projevem ZN nebo komplikací již pokročilého nádorového onemocnění, riziko VTE je vyšší při výskytu vzdálených metastáz [8]. Trombotické komplikace pak mohou zásadním způsobem ovlivnit kvalitu života pacientů a mohou vést i k jejich úmrtí. Z toho vyplývá snaha adekvátními profylaktickými opatřeními riziko VTE u pacientů s ZN snížit. K tomuto účelu je možno využít fyzikálních metod (kompresní punčochy, intermitentní pneumatická komprese) a metod farmakologických, spočívajících v ovlivnění různých mechanizmů hemostázy. Nejčastěji používanými léky jsou nízkomolekulární he­pa­riny (LMWH), nefrakcionovaný he­pa­rin (UFH) a fondaparinux. Farmakologická profylaxe VTE je ve většině případů účinnější než fyzikální prostředky, je však provázena zvýšeným rizikem krvácivých komplikací. Očekávaný přínos farmakologické profylaxe je tedy třeba vždy hodnotit v kontextu rizika krvácení.

Pro klinickou praxi jsou důležité odpovědi na následující otázky:

1. Jaká tromboprofylaxe by měla být použita v pooperačním období po operaci pro ZN?
2. U kterých pacientů se ZN je indikována tromboprofylaxe i mimo pooperační období?
3. Jak léčit VTE u pacientů se ZN?

Jaká tromboprofylaxe by měla být použita v pooperačním období po operaci pro ZN?

Pacienti se ZN mají v pooperačním období asi 2násobné riziko VTE oproti pacientům bez nádoru, podstupujícím stejný chirurgický výkon [9]. V řadě studií byla porovnávána účinnost a bezpečnost UFH a LMWH v pooperačním období s nejednoznačnými výsledky [10,11]. V metaanalýze těchto studií [12] byl zachycen statisticky nevýznamný trend ve prospěch LMWH v ovlivnění mortality [RR 0,89; 95% confidence interval (CI) 0,61–1,28], symptomatického VTE (RR 0,73; 95% CI 0,23–2,28), výskytu plicní embolie (RR 0,60; 95% CI 0,22–1,64), malého krvácení (RR 0,88; 95% CI 0,47–1,66) a velkého krvácení (RR 0,95; 95% CI 0,51–1,77). LMWH byly statisticky významně účinnější v profylaxi všech žilních trombóz (RR 0,72; 95 % CI 0,55–0,94). Při porovnání 2 různých LMWH (nadroparin 2 850 IU vs enoxaparin 4 000 IU) [13] byla u pacientů po operaci pro kolorektální karcinom zjištěna vyšší efektivita – méně symptomatických VTE (0,2 % vs 1,4 %) – i bezpečnost – méně velkých krvácení (7,3 % vs 11,5 %) ve prospěch nadroparinu.

Kromě prokázaného vlivu na snížení rizika VTE se zdá, že přinejmenším u ně­kte­rých ZN může i krátkodobé profylaktické podání LMWH snížit mortalitu ve vzdálenějším horizontu. Při porovnání certoparinu s UFH u pacientek po operaci pro gynekologický nádor byla po 650 dnech zjištěna redukce mortality [14]. V dalších ojedinělých studiích byly zkoumány i jiné profylaktické postupy. U pacientek po operaci pro gynekologický nádor byla porovnávána účinnost LMWH s intermitentní pneumatickou kompresí [15], byla zjištěna stejná antitrombotická účinnost v krátkodobém sledování. Při porovnání dalte­pa­rinu a fondaparinuxu ve skupině pacientů s rizikovou abdominální operací byla zjištěna nevýznamně vyšší účinnost fondaparinuxu a zároveň nevýznamně lepší bezpečnost dalte­pa­rinu [16].

Vzhledem k přetrvávání rizika trombózy v pooperačním období i po propuštění z hospitalizace byl zkoumán přínos extendované profylaxe, obdobně jako u velkých ortopedických operací. Pacienti po břišní operaci pro maligní nádor byli randomizováni ke standardní léčbě 40 mg enoxaparinu po dobu 6–10 dní nebo k extendované profylaxi stejnou dávkou po dobu dalších 21 dní [17]. Mezi 25. a 31. dnem byla provedena bilaterální venografie. Byla prokázána významná redukce incidence VTE (12 % vs 4,8 %) ve skupině s extendovanou profylaxí, tento efekt přetrvával i při kontrole 3 měsíce po operaci (13,8 % vs 5,5 %).

V souladu s doporučením 8. ACCP konference [18] lze tedy konstatovat, že v pooperační profylaxi VTE u pacientů se ZN je možno podat LMWH nebo UFH v dávce 3krát denně 5 000 U nebo fondaparinux (gr. 1A). V našich podmínkách je při zvážení kvality života pacienta i ekonomických aspektů optimální použití LMWH. Po rozsáhlých operacích pro ZN je doporučena prodloužená profylaxe po dobu 4 týdnů (gr. 2A). Pro nemocné s vysokým rizikem krvácivých komplikací představuje možnou alternativu použití intermitentní pneumatické komprese (gr. 1A), po odeznění rizika krvácení by mělo být pokračováno ve farmakologické profylaxi.

U kterých pacientů se ZN je indikována tromboprofylaxe i mimo pooperační období?

Na podávání farmakologické tromboprofylaxe je možno nahlížet ze dvou hledisek. Jedním hlediskem je ovlivnění výskytu trombózy, druhým hlediskem je případný protinádorový efekt he­pa­rinů, který se projevuje snížením celkové mortality.

V několika studiích byla zkoumána účinnost tromboprofylaxe u hospitalizovaných pacientů.

Ve studii MEDENOX [19] bylo zjištěno, že u pacientů hospitalizovaných pro akutní interní onemocnění (srdeční nebo respirační selhání, infekce, revmatické onemocnění a zánětlivé střevní onemocnění) s již bazálně zvýšeným rizikem VTE (chronická srdeční nebo respirační insuficience, vysoký věk, imobilita, ZN, anamnéza VTE) dochází při léčbě enoxaparinem ke snížení incidence VTE, konkrétně v podskupině pacientů se zhoubným nádorem o 50 %.

Důležité je vytvoření dobře fungujícího lokálního nemocničního systému profylaxe VTE. U neoperovaných hospitalizovaných pacientů se zhoubnými nádory vedlo použití standardizovaného protokolu profylaxe VTE ke snížení výskytu symptomatického VTE z 9,6 % na 0 [20]. Přitom adekvátně vedená tromboprofylaxe vedla ke snížení nákladů na hospitalizaci [21].

Probíhající chemoterapie je rovněž rizikovou situací pro vznik VTE. Např. neoadjuvantní a adjuvantní chemoterapie zvyšuje riziko pooperační trombózy [22]. Chemoterapie zvyšuje též riziko trombotických komplikací, je‑li přidána k terapii tamoxifenem [5], tamoxifen sám o sobě zvyšuje riziko VTE 2,26krát [23]. Významnými faktory, zvyšujícími riziko VTE během chemoterapie jsou: počet trombocytů nad 350 × 109/l, anémie nebo podávání erytropoetinu, podávání G‑CSF a lokalizace nádoru (plíce, žaludek, lymfomy) [24].

Specifickou skupinu tvoří pacienti s mnohočetným myelomem, kteří jsou ohroženi především během indukční chemoterapie, pokud tato obsahuje nejméně 2 z následujících látek: thalidomid, lenalidomid, dexametazon, prednison, antracykliny. Podání LMWH u těchto pacientů významně snižuje riziko VTE [25,26].

Z uvedeného vyplývají následující doporučení pro klinickou praxi:

U pacientů se ZN, kteří jsou upoutáni na lůžko nebo hospitalizovaní pro akutní interní onemocnění, je indikována tromboprofylaxe LMWH (gr. 1A). U pacientů s mnohočetným myelomem je indikována profylaxe LMWH během indukční terapie zahrnující nejméně 2 trombogenní léky (thalidomid, lenalidomid, dexametazon, prednison, antracykliny) (gr. 1C).

U ambulantních pacientů se ZN není indikována paušální farmakologická profylaxe VTE, tato by měla být zvažována individuálně, zejména při výskytu VTE v anamnéze nebo při nakupení dalších rizikových faktorů VTE.

Jak léčit VTE u pacientů se ZN?

VTE je obvykle léčen zpočátku UFH nebo LMWH, současně je zahájeno podávání warfarinu a po dosažení terapeutické hodnoty INR po dobu nejméně 2 dnů je he­pa­rin vysazen. Výjimku tvoří pacienti s rozsáhlou plicní embolií, která kompromituje hemodynamiku, u nichž je doporučováno zahájení léčby podáním trombolytika [27]. Mnoho studií se zabývalo porovnáváním efektivity a bezpečnosti LMWH a UFH v úvodu léčby VTE. V metaanalýze těchto studií [28] byl zjištěn pokles mortality po 3 a 6 měsících při léčbě LMWH, který byl podmíněn především nižší mortalitou pacientů se ZN (16,7 % vs 25,9 %). Snížení mortality u pacientů se ZN, léčených vstupně LMWH oproti UFH (RR = 0,71, 95% CI 0,52–0,98) bylo prokázáno i v další metaanalýze [29]. Během následné léčby warfarinem jsou pacienti se ZN ohrožení významně vyšším rizikem krvácivých komplikací (21,6 % vs 4,5 %) včetně velkého krvácení (5,40 % vs 0,9 %) [30]. Protože LMWH představují přinejmenším stejně bezpečnou alternativu warfarinu v sekundární prevenci VTE [31], byly provedeny 3 randomizované studie, porovnávající oba přístupy u pacientů se ZN. V první z nich [32] byli pacienti randomizováni k 3měsíční léčbě warfarinem nebo enoxaparinem v dávce 1,5 mg/kg 1krát denně. Při léčbě eno­xaparinem byl zaznamenán trend k nižšímu výskytu rekurence trombózy + velkého krvácení a k nižší mortalitě, rozdíly však nebyly statisticky významné. Ve druhé studii [33] byli pacienti randomizováni k 6měsíční léčbě warfarinem nebo k léčbě dalte­pa­rinem v dávce 200 IU/kg 1krát denně 1. měsíc, následně pak 150 IU/kg 1krát denně po dobu dalších 5 měsíců. Léčba dalte­pa­rinem vedla ke snížení rekurence trombózy (9 % vs 17 %, P = 0,002), současně byl pozorován statisticky nevýznamný trend ke snížení rizika krvácení (14 % vs 19 %) a ke zvýšení rizika velkého krvácení (6 % vs 4 %). Při následné analýze [34] bylo zjištěno, že pacienti, kteří neměli v době randomizace metastázy, měli nižší roční mortalitu při léčbě dalte­pa­rinem oproti pacientům léčeným warfarinem (20 % vs 36 %, P = 0,03). Ve třetí studii [35] byli pacienti randomizováni k léčbě tinzaparinem nebo warfarinem, léčba tinzaparinem vedla ke snížení rekurence VTE z 16 % na 7 % (P = 0,44). V metaanalýze [36] byla potvrzena redukce rekurence VTE při léčbě LMWH oproti léčbě warfarinem (RR = 0,47, 95% CI 0,32–0,71), nebyl potvrzen vliv na mortalitu.

Na základě výše uvedených výsledků je možno formulovat následující doporučení:

Pacienti se ZN a VTE by měli být léčeni LMWH po dobu 6 měsíců – 1. mě­síc plnou antikoagulační dávkou, dalších 5 měsíců dávkou představující 2/3–3/4 původní dávky (gr. 1A). Po 6 měsících by mělo být rozhodnuto o další léčbě (LMWH nebo warfarin) na základě komplexního zhodnocení stavu nemocného. V léčbě by mělo být pokračováno dlouhodobě, pokud není nádorové onemocnění vyléčeno [27] (gr. 1C) nebo se neobjeví významné kontraindikace.

Doručeno do redakce: 1. 2. 2009

prim. MUDr. Petr Kessler

www.hospital-pe.cz

e‑mail: pkessler@hospital-pe.cz