N-terminální peptid pro-BNP a endotelin u hemodialyzovaných nemocných - editorial

Ludka O et al. Variabilita plazmatických hladin big endotelinu a NT-proBNP u nemocných se srdečním selháním v chronické hemodialyzačním programu. Vnitř Lék 2007; 53(11): 1177–1181.

Natriuretický peptid typu B (brain natriuretic peptide - BNP) je nejvýznamnější ze skupiny natriuretických peptidů, jejichž hlavním účinkem je zvýšení natriurézy a diurézy, a to vlivem na glomerulární filtraci a tubulární exkreci sodíkových iontů.

BNP je secernován především kardiomyocyty levé srdeční komory. Vzniká v nich jeho prekurzor proBNP, který je štěpen na účinný hormon BNP o 32 aminokyselinách (molekulová hmotnost 3,4 kDa) a neúčinnou N-terminální část, NT-proBNP, složenou ze 76 aminokyselin (molekulová hmotnost 8,5 kDa). Oba peptidy jsou secernovány do krve při objemovém přetížení levé srdeční komory [1] a liší se svým chováním v krevním oběhu. Zatímco BNP má biologický poločas asi 20 min a je z krevního oběhu odstraňován vazbou na specifické clearancové receptory NPR-C a zčásti i proteolýzou působením neutrální endopeptidázy, je poločas NT-proBNP 60-120 min; vylučován je především glomerulární filtrací [2].

Protože převodnění a kardiální insuficience často doprovázejí terminální fázi onemocnění ledvin (end-stage renal disease - ESRD), není překvapením, že vysokou plazmatickou koncentraci obou peptidů nacházíme právě u dialyzovaných nemocných.

Endotelin 1 (ET-1) je peptid složený z 21 aminokyselin, produkovaný buňkami endotelu z prekurzoru o 39 aminokyselinách. Endotelin je považován za nejsilnější dlouhodobě působící vazokonstrikční látku [3]. Jeho tvorbu stimuluje mj. angiotenzin II, antidiuretický hormon (ADH), trombin, cytokiny či volné radikály (resp. oxidační stres); na druhé straně jeho uvolnění inhibuje prostacyklin a oxid dusnatý.

V cílových tkáních se ET-1 váže na receptory; rozeznáváme 2 typy: ET_A a ET_B. Vazba ET-1 na oba typy receptorů je spojena se signální cestou zahrnující Gq-protein, fosfolipázu C a inozitoltrisfosfát s následným uvolněním kalciových iontů ze sarkoplazmatického retikula hladkých svalových buněk, což vede k vazokonstrikci. Zatímco hladké svalstvo cévní stěny obsahuje oba typy receptorů, stimulace ET_B receptorů na povrchu endotelových buněk vede k tvorbě oxidu dusnatého (NO) a přechodné vazodilataci. Stimulace ET-1 receptorů v srdci vyvolá zvýšení kontraktility srdečního svalu a srdeční frekvence. K dalším účinkům ET-1 patří stimulace sekrece aldosteronu, snížení průtoku krve ledvinami i glomerulární filtrace.

Biologický poločas ET-1 je velmi krátký: 1,4^-3,6 min; předpokládá se 2kompartmentový proces eliminace, neboť vazokonstrikční účinek ET-1 je prolongovaný a přetrvává několik hod.

Zvýšená produkce ET-1 s může podílet na vzniku systémové hypertenze, plicní hypertenze, či dokonce srdečního selhání.

Pokud se týká vztahu BNP (NT-proBNP) a ET-1 k hemodialýze (HD), vyvstávají následující problémy:

• Je stanovení BNP, resp. NT-proBNP využitelné k vyloučení srdečního selhání i u nemocných v terminálním stadiu selhání ledvin? Jestliže ano, platí stejné rozhodovací limity jako u osob s normální funkcí ledvin?
• Má výše hladiny BNP (NT-proBNP) prognostický význam vzhledem k celkové úmrtnosti resp. úmrtnosti z kardiálních příčin?
• Jak ovlivňuje hladinu BNP (NT-proBNP) a ET-1 dialýza? Závisí přitom na typu membrány a také na druhu očišťovací procedury?

Práce Ludky et al, zveřejněná v tomto čísle [4], se dotýká některých zmíněných otázek a snaží se najít na ně odpověď. Se stanovením těchto peptidů v diagnostice kardiálního selhání dialyzovaných nemocných mají již autoři zkušenosti [5]. Vycházejí z toho, že na ovlivnění hladin NT-proBNP a endotelinu dialýzou není jednotný názor a výsledky různých autorů se liší; přitom změny cirkulujícího krevního objemu a tlaku v průběhu dialýzy by mohly ovlivňovat sekreci a tedy i hladiny uvedených látek.

Různí autoři popsali zvýšení koncentrace BNP u dialyzovaných ve srovnání s osobami s normální funkcí ledvin 6krát [6], či dokonce až 40krát [7]. Podobná zvýšení byla popsána i v případě hladin NT-proBNP. Leowattana et al [8] či Sommer et al [9] nalezli zvýšenou koncentraci NT-proBNP v plazmě 100 % dialyzovaných pacientů a podle těchto autorů tento peptid nemůže být užit jako ukazatel srdečního selhání u chronicky dialyzovaných nemocných, aniž by byl stanoven jiný rozhodovací limit (cut-off hodnota). Autoři článku prezentovaného v tomto čísle [4] nalezli, stejně jako my v podobné studii [10], NT-proBNP u všech dialyzovaných přesahující hodnotu, považovanou za rozhodovací limit pro diagnózu srdečního selhání; v případě BNP to v naší studii bylo 94 %.

Mnozí autoři studovali chování BNP během HD. Podle Ishikury et al [11] plazmatická koncentrace BNP během HD významně neklesá. Kohse et al [6] pozoroval lehký pokles koncentrace BNP (o 1,5 pmol/l, tj. 9,3 %). Nitta et al [12] a Clerico et al [13] získali podobné výsledky - pokles hladiny BNP během HD byl 10 %, resp. 16 %. Jiní výzkumníci naproti tomu popsali mnohem výraznější pokles hladin BNP: o 47 % [7] a 67 % [14]. Clerico et al [13] nalezl významný vzestup koncentrace NT-proBNP v průběhu HD, a to o 9,5 %. Nevýznamnou tendenci k poklesu pozorovali Ludka et al [4]. Hladina BNP v naší studii poklesla o 17,5 %, zatímco NT-proBNP stoupl o 15,4 % [10].

Protože HD může být prováděna pomocí membrán o různé velikosti pórů, dá se očekávat, že přechod jednotlivých peptidů přes membránu bude záviset na kvalitě membrány (high-flux a low-flux). Protože NT-proBNP má větší molekulu než BNP, prochází low-flux dialyzační membránou hůře a hemodialýza, vedoucí obvykle ke zmenšení cirkulujícího objemu, vede k vzestupu plazmatické koncentrace tohoto peptidu. Menší BNP však i touto membránou prochází, proto tedy pokles jeho koncentrace pozorovaný v řadě studií včetně naší. Užijeme-li k dialýze high-flux membránu s větší velikostí pórů, je pokles koncentrace BNP výraznější a mírně klesá i NT-proBNP, neboť tato membrána je i pro tuto větší molekulu prostupná. K tomuto závěru dospěla nejen naše studie [10], ale i závěry Wahla et al či Dutina et al [14,15].

I když se práce Ludky et al [4] nezabývá vztahem výše koncentrace BNP resp. NT-proBNP a prognózy dialyzovaných nemocných, považuji za účelné zmínit se o tomto potenciálním využití stanovení zmíněných peptidů. Tak Zoccali et al popisuje využití stanovení BNP pro předpověď celkové a kardiovaskulární mortality u dialyzovaných nemocných [16], Naganuma et al zmiňují využití BNP v predikci kardiální smrti těchto nemocných [17]. Carr et al popsali význam stanovení NT-proBNP pro předpověď budoucích kardiovaskulárních příhod a celkové mortality dialyzovaných [18]. Sommer et al považují NT-proBNP spolu s kardiálním troponinem T za ukazatele rizikových dialyzovaných nemocných [9], Longhitano et al i Madsen et al našli vztah NT-proBNP k celkové mortalitě těchto pacientů [19,20].

Koyama et al popsali vyšší hladiny endotelinu u dialyzovaných nemocných [21]. Rovněž Seeberger et al nalezli u dialyzovaných nemocných vyšší hladiny ET-1 a big endotelinu 1 [22]; jejich plazmatická koncentrace však v průběhu dialýzy významně klesala. Dialýza s užitím high-flux membrány vedla k většímu poklesu koncentrace ET-1 než při užití low-flux membrány. Naproti tomu Deray et al nepozorovali ve shodě s Ludkou et al [4] žádný účinek dialýzy na hladinu ET-1 [23]. I zde byly hodnoty před dialýzou téměř 3krát vyšší ve srovnání se zdravými kontrolami. Stefanidis et al popsali naopak vzestup plazmatické koncentrace ET-1 z 1,29 ± 0,47 pg/ml před HD na 1,46 ± 0,56 pg/ml po ní (p < 0,05) [24]. Tento vzestup byl výraznější u osob s hypertenzí než u normotenzních pacientů (p < 0,05). Změna krevního objemu a krevního tlaku během hemodialýzy pozitivně korelovala s plazmatickou hladinou ET-1 na konci dialýzy. I zde měli dialyzovaní vyšší koncentraci ET-1 ve srovnání s osobami se zdravými ledvinami (referenční rozmezí 0,3-0,9 pg/ml). Voss et al prokázali nárůst koncentrace BNP s expanzí krevního volumu mezi dialýzami a pokles při ultrafiltraci, zatímco hladina ET-1 se neměnila [25]. Podobně pozorovali vzestup plazmatické koncentrace ET-1 během u hemodialýzy u hypertenzních jedinců i Surdacki et al [26].

Co uvést závěrem? Není sporu o tom, že hladina BNP, NT-proBNP a ET-1 je u dialyzovaných nemocných zvýšena. Na jejich zvýšení se však zcela jistě nepodílí jen objemové přetížení srdce a poškození endotelu, ale i retence nízkomolekulárních peptidů při snížení glomerulární filtrace. Zatímco účinek zvýšení koncentrace BNP se nemůže příliš projevit (cílový orgán, ledviny, jsou významně poškozeny), vysoká hladina ET-1 se může významně podílet na arteriální hypertenzi nemocných. Chceme-li využít stanovení BNP či NT-proBNP pro diagnostiku srdečního selhání, bude nutné určit jiný, vyšší rozhodovací limit. Přestože v průměru se hladiny uvedených peptidů při dialýze příliš nemění, v individuálních případech je třeba počítat s významnými změnami. Je to zejména při užití high-flux membrány, propouštějící větší množství peptidů, při změnách cirkulujícího volumu následkem vyšší ultrafiltrace v průběhu HD, při hypertenzi, poškození endotelu (AV píštěl) či při styku krve s méně biokompatibilní dialyzační membránou (oxidační stres). K podrobnějšímu vysvětlení výše uvedených (a jistě i jiných) vlivů bude třeba provést další studie s větším počtem nemocných, stratifikovaných podle přítomnosti uvedených faktorů.

prof. MUDr. Jaroslav Racek, DrSc.

www.fnplzen.cz

e-mail: racek@fnplzen.cz

Doručeno do redakce: 2. 9. 2007