Podiel GD komplikácií vo vzťahu k liečbe NSA vo Slovenskej republike. Ročná prospektívna štúdia.

Souhrn

Cieľom ročného prospektívneho sledovania bolo zistiť podiel nesteroidových antiflogistík (NSA) na vzniku symptomatických gastroduodenálnych vredov, gastrointestinálneho krvácania a perforácie (PVK - perforácia, vred, krvácanie) v geograficky ohraničenej oblasti Slovenskej republiky. V skupine 326 pacientov s PVK podiel NSA dosiahol 60 %. Počet komplikovaných gastroduodenálnych vredov a gastroduodenálnych (GD) komplikácií bol preukazne vyšší ako počet nekomplikovaných gastroduodenálnych vredov (χ² = 4,59, p = 0,032). Z celkového počtu 194 pacientov, u ktorých NSA boli v príčinnom vzťahu s PVK, tvorila kyselina acetylsalicylová 49 %, nesalicylové NSA 38 % a kombinácia kyseliny acetylsalicylovej s nesalicylovými NSA 13 %. Z toho nízke dávky kyseliny acetylsalicylovej užívané z dôvodu prevencie kardiovaskulárnych chorôb boli príčinou PVK u 21 % (68/326) pacientov. Výskyt GD-vredov a ich komplikácií stúpal úmerne s vekom a bol častejší u pacientov starších ako 60 rokov (χ² = 35,2, p = 0) a u žien (χ² = 7,59, p < 0,005).

Kľúčové slová:
nesteroidové antiflogistiká - peptický vred - gastrointestinálne krvácanie - gastropatie - reumatické choroby - epidemiológia

Úvod

Nesteroidové antiflogistiká (NSA) patria medzi najčastejšie predpisované lieky a ich gastrointestinálna (GI) toxicita výrazne dominuje medzi ich nežiadúcimi prejavmi. GI nežiadúce účinky NSA môžu postihovať ktorúkoľvek časť GI traktu, najčastejšie žalúdočnú a dvanástnikovú sliznicu, ktoré sú pri perorálnej aplikácií týchto liekov najviac exponovanými oblasťami. Gastroduodenálne (GD) slizničné lézie sa u chorých užívajúcich NSA môžu komplikovať GI-krvácaním alebo perforáciou. Prevažná väčšina týchto prípadov vzniká bez varovných príznakov [1]. Slizničné abnormality v tráviacom trakte spojené s užívaním NSA charakterizuje nedostatočná korelácia medzi GI-klinickými príznakmi a endoskopickým nálezom. Zistilo sa, že rôzne druhy NSA vykazujú rozličný stupeň gastrotoxicity [2]. Preskripčné zvyklosti týkajúce sa NSA môžu byť v jednotlivých krajinách ovplyvnené viacerými faktormi, medzi ktoré možno zaradiť aj počet registrovaných účinných látok z tejto skupiny, ich dostupnosť, a tiež stupeň úhrady príslušnými zdravotnými poisťovňami. V dôsledku toho podiel NSA na vzniku symptomatických komplikovaných a nekomplikovaných GD vredov a GD komplikácií nemusí byť v jednotlivých krajinách úplne identický.

Cieľom našej práce bolo prostredníctvom prospektívneho ročného sledovania v geograficky dobre ohraničenej lokalite Slovenskej republiky zistiť podiel NSA na vzniku symptomatických komplikovaných a nekomplikovaných GD vredov (v práci označovaných skratkou PVK - perforácia, vred, krvácanie, čo zodpovedá skratke PUB - perforation, ulcer, bleeding uvádzanej v zahraničnej literatúre) a zároveň skúmať vybrané faktory, ktoré môžu ovplyvňovať tento patologický proces.

Súbor chorých a metóda

V ročnej prospektívnej štúdií sa v období medzi 20. januárom 2001 a 19. januárom 2002 na území okresu Trenčín sa u všetkých pacientov s endoskopicky potvrdeným GD peptickým vredom, GD-krvácaním alebo GD perforáciou vyšetrovala spotreba NSA v posledných 7 dňoch pred príhodou. Za vred sa považoval GD-slizničný defekt s priemerom minimálne 3 mm alebo väčším. Akútne GD-krvácanie sa definovalo v súlade s klasifikáciou podľa Forresta et al od stupňa Ia po stupeň IIc [3]. Všetky prípady perforácie boli potvrdené a riešené chirurgicky. U každého pacienta s uvedenými diagnózami sa za asistencie lekára a zdravotnej sestry a s pomocou zdravotnej dokumentácie chorého zaznamenali všetky NSA, vrátane voľnopredajných, ktoré užíval 7 dní pred príhodou. Štatistická analýza sa urobila použitím χ² testu.

Výsledky

Celkove sa PVK zistili u 326 pacientov, 185 mužov a 141 žien s priemerným vekom 59,39 ± 15,18 rokov a s vekovým rozptylom od 17 do 98 rokov. GD-vred zaznamenali u 237 pacientov, akútne GI-krvácanie u 231 a perforáciu u 7 pacientov. Tieto endoskopické nálezy sa u niektorých pacientov navzájom kombinovali. Jednotlivé endoskopické nálezy podrobnejšie ukazuje tab. 1. Komplikované GD-vredy a GD-komplikácie (krvácanie alebo perforácia) počtom prevažovali nad nekomplikovanými GD-vredmi (73 % vs 27 %). NSA boli preukazne častejšie zaznamenané u pacientov s komplikovanými GD-vredmi a ich komplikáciami než u chorých s nekomplikovanými GD-vredmi (63 % vs 49 %, χ² = 4,59, p = 0,032) (tab. 2). Gastrointestinálne krvácanie bolo u 143 pacientov spôsobené vredovou léziou a u 88 chorých sa jednalo o erozívne, alebo difúzne slizničné krvácanie (tab. 2). Podiel NSA u pacientov s GD krvácaním kolísal medzi 62 % - 67 % bez ohľadu na zdroj krvácania (tab. 1).

Celkove užívalo NSA 7 dní pred vyšetrením 194 pacientov (60 %), 82 chorých (25 %) užívalo iné lieky ako NSA a len 50 chorých (15 %) neužívalo žiadne lieky (graf 1). Jednotlivé skupiny účinných látok zo skupiny NSA, ktoré sa podieľali na vzniku PVK, ukazuje tab. 3. Z celkového počtu pacientov užívajúcich NSA sa užívanie samotnej kyseliny acetylasalicylovej (KAS) zaznamenalo v predchorobí u 49 % vyšetrených. Z toho nízke dávky samotnej KAS indikované v prevencií kardiovaskulárnych chorôb (v dávkach KAS ≤ 200 mg denne) užívalo 35 % (68/194) pacientov s NSA, čo z celkového počtu pacientov s PVK predstavovalo 21 % chorých (68/326). Podiel nesalicylových NSA predstavoval 38 % (73/194) z celkového množstva pacientov užívajúcich NSA, zatiaľ čo 13 % (26/194) pacientov užívalo kombináciu KAS s nesalicylovými NSA.

Výskyt PVK a tiež aj výskyt PVK spojených s užívaním NSA stúpali úmerne s vekom s vrcholom v 7. dekáde (graf 2). Potvrdilo sa, že sa PVK po NSA štatisticky významne častejšie zistili u pacientov starších ako 60 rokov (χ² = 7,59, p < 0,005) (graf 3), a tiež u žien (χ² = 37,5, p = 0) (graf 4).

Diskusia

Za hlavné etiologické faktory GD-vredov sa v súčasnosti považujú Helicobacter pylori (Hp) a NSA [4]. Zistilo sa, že pacienti Hp negatívni, ktorí užívajú NSA, majú vyššiu frekvenciu výskytu GD-vredov v porovnaní s chorými užívajúcimi NSA a zároveň s infekciou Hp [5]. Liečba GD-vredov vyžaduje v prvom rade prerušiť aplikáciu NSA a následne aplikáciu antiulceróznych liekov, z ktorých najlepšie výsledky v liečbe vykazujú inhibítory protónovej pumpy, dokonca aj u tých pacientov, u ktorých musí liečba NSA pokračovať [6]. Prevencia bežnými antiulceróznymi liekmi, ako sú antacidá a antagonisti H₂-receptorov, zlyhala v ochrane gastroduodenálnej (GD) sliznice pred gastrotoxickým účinkom NSA [1].

V našej práci sme prospektívnym sledovaním zistili, že NSA sa celkove podieľali na vzniku 60 % symptomatických komplikovaných a nekomplikovaných GD vredov. Podobné výsledky popísali v rámci retrospektívneho sledovania Lukáš a Chalupná [7], a to prítomnosť NSA u 59,4 % chorých endoskopovaných pre masívne GI krvácanie do hornej časti tráviaceho traktu [7]. Nižší podiel NSA pozorovali Shostak et al [8] v retrospektívnej analýze endoskopických nálezov, keď zistili užívanie NSA u 16,7 % vyšetrených a u 34,6 % pacientov s akútnym GI-krvácaním [8]. Náchylnosť GD-slizničných lézií spojených s užívaním NSA ku komplikáciám, predovšetkým GI-krvácaniu, je známa a potvrdili sme ju aj v našom súbore pacientov. Podobné pozorovania zaznamenali už ďalší autori ako Wilcox et al [9] a Gutthann et al [10].

Spomedzi NSA sa ako najčastejšia príčina GI-krvácania uvádza kyselina acetylsalicylová (KAS). V dávke vyššej ako 500 mg inhibuje KAS obe izoformy cyklooxigenázy, zatiaľ čo v nízkych dávkach selektívne inhibuje cyklooxigenázu-1 (COX-1), a tým aj tromboxan TX A₄ v trombocytoch . Vzhľadom na svoj kyslý charakter disponuje KAS medzi liekmi tejto skupiny najvyššou mierou lokálnej GI-toxicity a tento účinok sa pri vzniku krvácania kombinuje spolu s antiagregačným pôsobením. Už nízke dávky KAS ≤ 200 mg denne, ktoré sa bežne používajú v prevencii tromboembolickej choroby, sú spojené s vyšším rizikom GI-krvácania. V našom súbore tvorili chorí liečení KAS takmer polovicu (49 %, 95/194) zo skupiny pacientov liečených NSA, pričom pacienti s nízkodávkovanou KAS tvorili až 21 % (68/326) z celkového počtu vyšetrených z PVK.

NSA prostredníctvom inhibície COX-1 oslabujú mechanizmy obranyschopnosti žalúdočnej sliznice. Znižujú sekréciu žalúdočného mucínu a sekréciu bikarbonátu. Zhoršujú odolnosť epitelového bunkového krytu žalúdočnej sliznice a zvyšujú vazokonštrikciu v podsliznicovom tkanive. Popri NSA sa účinnosť mechanizmov obranyschopnosti žalúdočnej sliznice tiež oslabuje v priebehu fyziologického procesu starnutia so stúpajúcim vekom. V našej štúdií sme potvrdili, že frekvencia výskytu PVK aj PVK spojených s užívaním NSA stúpali úmerne s pribúdajúcim vekom až do 7. dekády. Súčasne výskyt PVK spojených s NSA sa štatisticky významne častejšie zaznamenal u pacientov starších ako 60 rokov v porovnaní s mladšími (p < 0,05). Vyšší vek, súčasná liečba glukokortikoidmi alebo antikoagulanciami, vysoká dávka NSA, ťažké obmedzenie kĺbovej funkcie a prítomnosť GI-komplikácií pri liečbe NSA v minulosti sa považujú za hlavné rizikové faktory hospitalizácie a úmrtia u pacientov s reumatoidnou artritídou a GI-komplikáciami vyvolanými NSA [1]. Doteraz neboli publikované rozdiely v mechanizmoch obranyschopnosti žalúdočnej sliznice medzi oboma pohlaviami, ktoré by vysvetľovali vyšší výskyt PVK po NSA u žien. Ale ženy sú 3krát častejšie postihnuté reumatoidnou artritídou, ktorá predstavuje indikáciu pre dlhodobú aplikáciu NSA.

Vysoký podiel NSA medzi predpisovanými liekmi sa prejavuje ich vysokým podielom na vzniku symptomatických komplikovaných a nekomplikovaných GD vredov. Uvedené výsledky majú osobitný význam v súčasnosti, kedy koxiby nesplnili očakávania na nich kladené v prevencií NSA-gastropatie a ukazujú, že problém GI-bezpečnosti pri dlhodobej aplikácií NSA pretrváva. Pozornosť je preto potrebné znovu zamerať nielen na aktuálnu otázku kardiovaskulárnej bezpečnosti koxibov, ale opätovne aj na riešenie základného problému - gastrointestinálnej tolerancie pri dlhodobej aplikácií NSA.

doc. MUDr. Ivan Rybár, Ph.D.

www.nurch.sk

e-mail: rybar@nurch.sk

Doručeno do redakce: 11. 4. 2006