Tvorba kostní tkáně v tumorech ledvin – objasnění záhady

Souhrn

Úvod:
Vznik kostní tkáně v tumoru ledviny je velmi vzácný fenomén. Vznik kalcifikací byl zaznamenán v nejrůznějších typech benigních i maligních renálních útvarů, jako jsou např. cystická onemocnění ledviny (s/bez karcinomu), xantogranulomatózní pyelonefritida, Wilmsův tumor, neuroblastom, osteosarkom, chondrosarkom nebo karcinom z přechodných buněk. V tomto přehledovém článku uvádíme různé teorie vysvětlující mechanizmus tvorby kostní tkáně, dále hodnotíme klinický obraz u těchto pacientů a vliv osifikace a tvorby kostní tkáně na celkovou prognózu.

Materiál a metody:
Hodnotili jsme publikace zabývající se vznikem kostní tkáně v tumorech ledviny v databázi PubMed^® a dalších zdrojích publikované od roku 1931 do současnosti a vybrali jsme pouze články, které měly podle našeho názoru největší přínos pro tuto problematiku.

Výsledky:
Podle našich informací bylo v literatuře popsáno přibližně 75 případů vzniku kostní hmoty v tumorech ledviny. Kalcifikace jsou přítomny přibližně u 10 % ledvinných nádorů. Tyto nádory se manifestují podobným způsobem jako karcinom z renálních buněk nebo karcinom z přechodných buněk ledvinné pánvičky. Přibližně 20 % všech kalcifikovaných ledvinných tumorů je maligních. Onemocnění se obvykle projevuje tupou bolestí v boku, bezbolestnou hematurií a renální rezistencí. Ve většině případů se kostní tkáň tvoří v karcinomech z jasných buněk a karcinomech z přechodného epitelu v ledvinné pánvičce, bylo popsáno několik případů osifikace rovněž ve Wilmsově tumoru u dospělých pacientů.

Závěr:
Tvorba kostní tkáně v nádorech ledviny představuje zajímavý, ale doposud neobjasněný fenomén. Abychom získali podrobnější poznatky o tomto jevu, bude zapotřebí provedení multicentrických studií.

Klíčová slova:
nádory ledviny, osteogeneze, prognóza

Úvod

Vznik kostní tkáně v tumoru ledviny je velmi vzácný fenomén. Vznik kalcifikací byl zaznamenán v nejrůznějších typech benigních i maligních renálních útvarů, jako jsou např. cystická onemocnění ledviny (s/bez karcinomu), xantogranulomatózní pyelonefritida, Wilmsův tumor, neuroblastom, osteosarkom, chondrosarkom nebo karcinom z přechodných buněk (transitional cell carcinoma – TCC) [1–5]. V tomto přehledovém článku uvádíme různé teorie vysvětlující mechanizmus tvorby kostní tkáně, dále hodnotíme klinický obraz u těchto pacientů a vliv osifikace a tvorby kostní tkáně na celkovou prognózu.

Teorie vysvětlující podstatu tvorby kostní tkáně

Heterotopická tvorba kostní tkáně in vivo

Na vzniku kostní tkáně v tumoru ledviny se podílejí zejména následující dva mechanizmy: 1. kostní metaplazie a 2. kostní diferenciace.

Teorie kostní metaplazie

Podle jedné z teorií je heterotopická tvorba kostní tkáně vyvolána metaplazií fibroblastů a/nebo pojivové tkáně. Kostní metaplazie může být zapříčiněna ischemií, nekrózou nebo zánětem v tumoru nebo okolní tkáni. Proces heterotopické osifikace mohou stimulovat a ovlivňovat rovněž následující faktory: infekce, iritace, změny pH tkáňové tekutiny, přítomnost kalcia a fosforu v moči a krvi nebo účinek enzymu fosfatázy v urotelu [6]. Během epizod stresu nebo stimulace se mezenchymální buňky mohou přeměňovat na jiné formy buněk pojivové tkáně, jako např. osteoblasty, v důsledku čehož dochází ke vzniku kostní tkáně. V nádorových a mezenchymálních buňkách dochází pravděpodobně k reparační mineralizaci a organizaci vedoucí ke kostní metaplazii.

Bylo prokázáno, že primárním faktorem, který má na svědomí vznik nové kostní tkáně a podílí se na procesu osifikace u některých typů nádorů, je kostní morfogenetický protein (bone morphogenetic protein – BMP) [7]. Bylo zjištěno, že BMP-2 vyvolává diferenciaci osteoblastů pluripotentních kmenových buněk.

Teorie kostní diferenciace

Jiná teorie tvrdí, že proces osifikace je vyvolán lokalizovanou osteogenní dife­renciací epiteliálních neoplastických buněk [8]. Neoplastické buňky se mohou dediferenciovat do ­sarkoma­tóz­ní proliferace, v důsledku čehož může docházet ke vzniku osteosarkomatózní komponenty [9]. V anglicky psané literatuře byl popsán ojedinělý výskyt sarkomatoidní varianty renálního karcinomu (renal cell carcinoma – RCC) s osteogenní diferenciací.

Pro stanovení původu nádorových buněk se doporučuje provedení ultrastrukturálního vyšetření elektronovým mikroskopem [8]. Tannenbaum popsal ultrastrukturální znaky RCC a uvádí následující charakteristické vlastnosti sarkomatoidního RCC: 1. pentalaminární desmozomy, 2. existence bazální membrány, 3. intracytoplazmatická lamina s oslabenou řasinkovou výstelkou. Tyto vlastnosti stojí za schopností buněk transformovat se do podoby modifikovaných epiteliálních buněk [10].

Macke et al zkoumali tkáň vřetenovitých sarkomatoidních buněk (elektronovým mikroskopem), v nichž nebyla patrná bazální membrána, ale zato byly dobře vytvořeny mezibuněčné spojovací plaky. V některých oblastech se mezi mezibuněčnými spojovacími plaky vytvořily mezibuněčné prostory charakteru lumen s mikroklky vyklenujícími se do těchto lumen [8]. Tyto nálezy nasvědčují tomu, že vřetenovité buňky vykazují některé znaky mezenchymálních buněk, jsou odvozeny od maligních epiteliálních buněk RCC a nemají fibroblastický ani osteoblastický původ. Dalo by se tedy předpokládat, že vznik kostní tkáně má metaplastický původ (aberantní diferenciace), spíše než by se jednalo o skutečný sarkom z mezenchymálních buněk.

Tvorba kostní tkáně in vitro

Experimentální studie prokazují, že uroteliální sliznice vykazuje za zvláštních okolností potenciál pro vznik kostní tkáně. Makin ukázal na experimentálním modelu, že transplantace sliznice močového měchýře vyvolává osteogenezi v oblasti pojivové tkáně [11]. Předpokládá se, že tento proces spočívá v uvolnění enzymů nezbytných pro tvorbu kostní tkáně ze sliznice močového měchýře. Při zkoumání histochemie enzymů bylo prokázáno, že urotel vykazuje potenciál pro uvolňování enzymů nezbytných pro vznik kostní tkáně [12,13]. Kagawa prokázal, že osteogenezi může iniciovat rovněž transplantace epitelu z močového měchýře do přední stěny břišní. Autor rozděluje proces osteogeneze na čtyři stadia: 1. regenerační stadium (1.–5. den), 2. vznik cysty (5.–10. den), 3. vznik hyalinu (7.–15. den) a 4. stadium osteogeneze (od 15. dne dále) [13].

Techniky tvorby kostní tkáně v laboratorních podmínkách

Byly učiněny pokusy o vytvoření kostní tkáně v ledvině pomocí různých metod, které lze zařadit do dvou hlavních technik.

První technika spočívá v restrikci krevního zásobení podvazem ledvinné stopky (s/bez přerušení močovodu). Na králičím modelu došlo po podvazu stopky ke vzniku kalcifikace v ledvině. Během několika dnů došlo k rozsáhlé kalcifikaci nekrotické renální tkáně. O několik týdnů později se zejména pod sliznicí ledvinné pánvičky (s výběžky zasahujícími do zbytků ledviny) začala konstantě vytvářet kostní tkáň. Za tento proces je zodpovědný stimulační účinek epitelu ledvinné pánvičky na tvorbu kostní tkáně [11]. Po ligaci renální arterie a/nebo žil dochází k rozsáhlé nekróze renálního parenchymu. Vzhledem k odlišnému cévnímu zásobení tento proces neprobíhá v ledvinné pánvičce ani v močovodu.

Druhá technika spočívá ve schopnosti močových cest osifikovat ostatní tkáně, které se s nimi dostanou do kontaktu. Při pokusu o korekci defektu v močových cestách pomocí tkáně transplantované z fascie, svalu a kůže ze stěny břišní došlo na zvířecím modelu k vytvoření vrstvy kostní tkáně v části štěpu přiléhající k urotelu ledviny [11].

Phemister zaznamenal totožný výsledek při transplantaci různých typů tkání do urotelu [14]. Huggins prokázal, že epitel ledvinné pánvičky vykazuje speciální osteogenní vlastnosti, což považuje za primární faktor zodpovědný za osifikaci. Autor pozoroval vznik kalcifikací a kostní tkáně u nejrůznějších typů transplantované tkáně. Derivací proudu moči z močového měchýře před transplantací autor dokázal, že výsledná osifikace a kalcifikace nebyla zapříčiněna působením kyselé moči, ale vlastnostmi samotného urotelu [12,15,16].

Klinické důsledky heterotopické tvorby kostní tkáně

V literatuře nebylo popsáno více než 75 případů ledvinných útvarů obsahujících kostní tkáň [17–19]. Tyto nádory se manifestovaly podobným způsobem jako RCC nebo TCC ledvinné pánvičky. Onemocnění se obvykle projevuje tupou bolestí v boku, bezbolestnou hematurií a renální rezistencí [20–22]. Průměrný věk pacientů v době manifestace onemocnění činí 44 let (rozmezí 6–74 let), bez rozdílu mezi oběma pohlavími [22]. Rovněž byly zaznamenány případy oboustranného synchronního RCC projevujícího se bolestí v bedrech na jedné straně a incidentální detekce tumoru na kontralaterální straně s kostní metaplazií [9]. Světlobuněčný renální karcinom (clear cell renal carcinoma – ccRCC) představuje nej­častější histopatologickou variantu, následuje chromofobní RCC a varianta z vřetenovitých buněk se sarkomatoidní diferenciací. Několik publikací uvádí případy kostní metaplazie rovněž u TCC ledvinné pávičky a Wilmsova tumoru u dospělých [23–27].

Kalcifikace jsou přítomny přibližně u 10 % ledvinných nádorů [6,15,18,19]. Na základě radiografické klasifikace byly popsány tři typy kalcifikací: periferní, nonperiferní a kombinovaná [18,19,28,29]. Nejčastěji se uvádí (nonperiferní) kalcifikace. Přítomnost tvrdé kosti uvnitř ledvinného nádoru vede ke vzniku radioopákní oblasti patrné na prostém snímku ledvin a močového měchýře a při ultrazvukovém vyšetření ledviny vytváří akustický stín [20]. Konkrement i tvrdá kost jsou na prostém snímku ledvin a močového měchýře, ultrazvukovém vyšetření ledviny a nativním CT ledviny zaměnitelné, což představuje diagnostické dilema při předoperační diferenciaci [20].

Histopatologická analýza maligních renálních tumorů s kostní metaplazií a kostní diferenciací ukázala, že v 98 % případů se jedná o kostní metaplazii a v 1,5–2 % případů o kostní diferenciaci [8,9,20,30,31].

Diskuze

Přibližně 20 % všech kalcifikovaných ledvinných tumorů je maligních [18]. Roli BMP-2 v rámci osifikace RCC hodnotí Yamasaki et al u pacienta s ccRCC. Byla provedena imunohistochemická analýza s použitím protilátek proti BMP-2 a receptoru BMPr-Ib [32]. Pozitivní barvení BMP-2 bylo pozorováno pouze v cytoplazmě nádorových buněk, ale nikoli ve stromálních buňkách osifikovaného RCC. Autoři prokázali, že vzorky získané od pacientů s RCC bez osifikace vykazují negativní barvení BMP-2 a pozitivní barvení BMPr-Ib. Autoři rovněž naznačují, že osifikace může být způsobena metaplazií pluripotentních kmenových buněk na osteoblasty mechanizmem parakrinní sekrece BMP-2 z nádorových buněk [32].

Haddad et al uvádějí další případ RCC s osifikací vycházející z kapsuly ledviny u pacienta s anamnézou perirenálního hematomu v důsledku traumatu v oblasti bederní krajiny prodělaného před 23 lety. Autoři se domnívají, že uvíznutí několika distálních renálních tubulárních epiteliálních buněk a následná maligní degenerace mohou být příčinou vzniku kostní tkáně, protože nádor byl obklopen lemem kalcifikace a osifikace [30].

Přítomnost kostní metaplazie v synchronním bilaterálním RCC popisují rovněž Bielsa et al. Autoři uvádějí, že kostní tkáň se nacházela v blízkosti nádorových buněk (ale nevycházela z nich) a souvisela s metaplazií stromatu nádoru [9]. Fernandez-Conde et al uvádějí, že uroteliální sliznice vykazuje potenciál vytvářet za patologických podmínek kostní tkáň a lokální zánět může osifikační proces dále podporovat [33].

Předkládáme hypotézu, že v počátečních stadiích vzniku tumoru dochází k tzv. uvíznutí malé oblasti urotelu z kalichů. Urotel zachycený uvnitř tumoru může být příčinou vzniku kostní tkáně.

Farrow et al ve svém přehledovém článku popisují tři tumory s oblastmi osteogenního sarkomu a ložisky nádorových buněk na přechodu od karcinomatózních až po pleomorfní sarkomatoidní buňky. Autoři uvádějí, že v tomto případě se jednalo o metaplastickou transformaci karcinomatózních buněk a nikoli o skutečný karcinosarkom, kdy sarkomatoidními prvky byly maligní buňky, které vznikly z nonepiteliální mezodermální tkáně [34].

Macke et al uvádějí případ RCC s osteogenní a sarkomatoidní diferenciací. Autoři popisují výsledky vyšetření pomocí světelného mikroskopu prokazující dvě zřetelná prolínající se uspořádání nádorových buněk. Jedno uspořádání odpovídalo ccRCC s hnízdy nádorových buněk, druhé sarkomatoidu sestávajícího z maligních vřetenovitých buněk s oblastmi dobře formovaného osteoidu a mineralizovaných kostních trámců a ložisek maligně vyhlížející chrupavčité tkáně. Maligní buňky byly vícejaderné s hyperchromatickým jádrem. Tkáň mezi kostními trámci byla tvořena vřetenovitými buňkami a v některých oblastech vykazovala pravidelný vztah, v jiných oblastech však byly buňky zvětšené, hyperchromatické a vícejaderné [8].

Moon et al popisují případ ccRCC (adenokarcinomu) se zřetelnou oddělenou oblastí osteogenního sarkomu. Pomocí světelného mikroskopu nebyl mezi oběma zónami identifikován žádný přechod. Osteogenní oblast byla identifikována jako skutečný sarkom narůstající synchronně, ale nezávisle na ccRCC [24].

Prognóza

Přítomnost kalcifikací a/nebo osifikace a jejich vliv na prognózu je diskutabilní. Ačkoli se osifikace uvádí jako příznivý marker RCC, tento princip zůstává nejasný [34–37]. Bloom et al popisují případ multicystického ccRCC s difuzní kostní metaplazií a zdůrazňují, že tento typ tumoru má dobrou prognózu [26].

Braasch a Griffin naznačují, že kalcifikace v RCC jsou spojeny s příznivou prognózou [1]. Důvodem pro dobrou prognózu může být přítomnost kostní metaplazie mezenchymálních buněk/fibroblastů způsobená hypovaskulární povahou těchto renálních tumorů [17,22]. Hypovaskulární//avaskulární povaha tumoru vyvolává uvnitř nádoru ischemii a infarkt, což vede k mineralizaci mezenchymálních buněk/fibroblastů a metaplastické osifikaci. To se klinicky projeví jako ložiska zatvrdnutí a při radiologickém vyšetření jako kalcifikace. Histopatologické vyšetření vzorků odebraných během nefrektomie ukázalo, že většinu těchto tumorů tvoří ccRCC nebo chromofóbní RCC.

Patterson et al navrhli pravidlo pro predikci prognózy kalcifikovaných renálních tumorů zobrazených pomocí CT. Autoři předpokládají, že 92 % měkké tkáně zasahující mimo kalcifikace může mít maligní povahu [17]. Rozšíření tumoru mimo oblast kalcifikace nepřímo nasvědčuje hypervaskulární a agresivní povaze tumoru.

Macke et al předvídali nejhorší prognózu u tumorů obsahujících kalcifikace. Pravděpodobným vysvětlením může být nepříznivá histopatologická varianta jako např. karcinom z vřetenovitých buněk se sarkomatoidní diferenciací [8].

Závěr

Tvorba kostní tkáně v nádorech ledviny představuje zajímavý, ale doposud neobjasněný fenomén. Abychom získali podrobnější poznatky o tomto jevu, bude zapotřebí provedení multicentrických studií.

Dr. Rahul Janak Sinha

Department of Urology

King George’s Medical University

Lucknow 226003

India

rahuljanaksinha@rediffmail.com