Možnosti léčby a profylaxe recidivujících infekcí dolních močových cest

Souhrn

Recidivující infekce dolních močových cest (IMC) jsou v ženské populaci, včetně mladých a jinak zdravých žen, časté a jsou spojeny s významnou morbiditou a finančními náklady na léčbu. V éře stoupající rezistence na antibiotika může být navíc jejich léčba problematická. Článek poskytuje souhrnnou informaci o různých způsobech prevence recidivujících IMC, konkrétně behaviorálních změnách, užívání probiotik, brusinek, imunoprofylaxi a antibiotické profylaxi. Jednotlivá preventivní opatření jsou shrnuta v doporučení pro každodenní praxi.

Klíčová slova:
recidivující infekce, dolní močové cesty, profylaxe

Úvod

Recidivující infekce dolních močových cest (IMC) jsou v ženské populaci poměrně časté. Významnou skupinu těchto pacientek tvoří mladé, jinak zdravé ženy v reprodukčním věku. Až u 27 % mladých pacientek se s první infekcí objeví kultivačně prokázaná recidiva v průběhu šesti měsíců od iniciální infekce a u 2,7 % se objeví druhá recidiva ve stejném časovém období [1]. Každá epizoda akutní IMC u premenopauzální ženy je přitom spojena v průměru se 6,1 dne příznaků, 2,4 dne omezené aktivity, 1,2 dne nepřítomnosti v práci nebo ve škole a půldnem proleženým v posteli [2]. U mladých a zdravých mužů jsou naopak recidivující IMC raritní. Kromě signifikantní morbidity a nákladů na léčbu je třeba vzít v úvahu i stoupající rezistenci bakterií na antimikrobiální léky. Léčba recidivujících IMC proto může být problematická. Většina recidiv jsou reinfekce, nikoli relapsy, lze je tedy léčit krátkodobým antibiotickým režimem a zvláštní urologické vyšetřování není obecně doporučované – tyto ženy mají normální anatomii i fyziologii močových cest [3]. Recidivující IMC definujeme jako tři a více kultivačně prokázaných nekomplikovaných IMC v průběhu 12 měsíců nebo dva a více v průběhu šesti měsíců [2].

Rizikové faktory

U mladých, sexuálně aktivních žen je nejdůležitějším rizikovým faktorem recidivujících IMC pohlavní styk, resp. jeho frekvence [4]. Dalšími rizikovými faktory jsou používání spermicidních látek, nový se­xuální partner v uplynulém roce, první epizoda IMC před patnáctým rokem a pozitivní rodinná anamnéza (matka s recidivujícími IMC). Mezi faktory, u kterých se předpokládá vliv na rekurenci IMC (ale nebyl zatím jasně ve studiích prokázán), patří nízký příjem tekutin, oddalování močení (včetně oddalování močení po pohlavním styku), způsob otírání po defekaci, sprchování a nošení přiléhavého spodního prádla [5]. U žen po menopauze se uplatňují jako rizikové faktory močová inkontinence, anamnéza recidivujících IMC před menopauzou, nonsekrece antigenů krevních skupin do tělesných tekutin, cystokéla či přítomnost postmikčního rezidua a ani v této věkové kategorii však nelze opomenout pohlavní styk [6].

Diagnostika

Recidivující IMC jsou diagnostikovány na základě pozitivní kultivace moči [7]. Další vyšetřovací metody jako vylučovací urografie, cystografie či cystoskopie nejsou rutinně doporučovány [8].

Léčba

Kultivačně prokázaná recidiva by měla být léčena v krátkodobém ATB režimu v souladu s platnými doporučeními pro léčbu akutní nekomplikované cystitidy (tab. 1).

Trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX)

Je nejvíce studovaným lékem v této indikaci. Je ekonomicky výhodný a stále je považován za standardní léčbu. Přestože je používán již dlouhou dobu, je stále pozorovaná vysoká účinnost. Míra rezistence E. coli na TMP-SMX se však v různých zemích výrazně liší a přibývá regionů, kde je > 10–20 % a v těchto oblastech se pro empirickou terapii nedoporučuje. Nevýhodou může být gastrointerstinální intolerance a výskyt kožního exantému (za nežádoucí účinky je zodpovědná zejména SMX komponenta). Samotný TMP se jeví jako srovnatelně účinný s menším výskytem NÚ.

Fluorochinolony

Doporučují se flourochinolony s převahou renální exkrece. Ve srovnání s TMP-SMX jsou dražší, ale eradikační efekt na bakteriurii je vyšší. U řady fluorochinolonů jsou po perorálním podání sérové koncentrace stejné jako po aplikaci intravenózní. Díky vysoké účinnosti, výhodným farmakokinetickým a farmakodynamickým vlastnostem a nízkému počtu nežádoucích účinků patří mezi oblíbená antibiotika používaná k léčbě infekcí nejrůznějšího druhu. Pro jejich vysokou účinnost u život ohrožujících infekcí a TBC by však měly být uchráněny před zbytečným používáním v banálních indikacích. Z hlediska vzniku rezistence patří fluorochinolony k vůbec nejrizikovějším skupinám léčivých látek. Rezistence k nim vzniká velmi rychle, někdy už v průběhu léčby, a je většinou zkřížená mezi všemi zástupci skupiny. Proto ztrácejí své postavení léku pro úvodní léčbu většiny infekcí. Podle stanoviska SKAP jsou fluorochinolony léky rezervní, indikované jen v situacích, kde jsou jiná antibiotika neúčinná nebo nevhodná z důvodu toxicity nebo vedlejších účinků, proto je nutné vázat jejich preskripci na souhlas antibiotického střediska. Rozhodnutím SÚKL z července 2012 byla omezena úhrada norfloxacinu na předchozí schválení ATB střediska, u ciprofloxacinu a ofloxacinu není vzhledem k nižšímu potenciálu pro vznik rezistence preskripce pro ambulantní podání souhlasem ATB střediska podmíněna.

Nitrofurantoin

Antibakteriální aktivita je omezena na močový trakt kvůli nízkým sérovým koncentracím a jeho rychlé exkreci. Navzdory dlouholetému používání nedošlo k výraznějším změnám v rezistenci, která se udržuje pod 10 %. Je vhodný pro léčbu i profylaxi nekomplikovaných IMC. Výrazně neovliv­ňuje střevní a poševní flóru. Proteus, Pseudomonas a Acinetobacter jsou téměř vždy rezistentní. Vzácně je jako nežádoucí účinek při dlouhodobém užívání popisována plicní fibróza.

Fosfomycin trometanol

V minulosti limitovalo použití fosfomycinu špatné vstřebávání, což bylo odstraněno použitím soli trometanolu. Jeho nízká toxicita umožňuje použití i v graviditě. Díky dlouhému biologickému poločasu se používá jednodenní léčebné schéma („­single-dose“ podání). Není dosud registrován v ČR.

Pivmecillinam

Patří mezi betalaktamová antibiotika (ester ampicilinu s lepším vstřebáváním dosahující vyšší plazmatické koncentrace než ampicilin). Zkušenosti jsou zatím limitované, v ČR není dostupný.

Prevence recidivujících IMC

Před nasazením antimikrobiální profylaxe se doporučuje nejprve vyzkoušet nonantimikrobiální způsoby prevence s ohledem na možné vedlejší účinky antimikrobiální léčby (vyrážka, nauzea, průjmy, vaginální kandidóza), ale především na riziko selekce rezistentních bakteriálních kmenů.

Behaviorální modifikace

Omezení sexuální aktivity je účinným, ale často nevyhovujícím či nerealizovatelným způsobem prevence. Omezení používání spermicidních látek se u nás týká pouze malého procenta žen. Přínosné může být poučení pacientek o významu správného otírání anogenitální oblasti po mikci/defekaci a o časném vymočení po pohlavním styku [5].

Topická léčba estrogeny

Estrogeny zmírňují atrofii vaginální a uretrální sliznice u starších žen. Deficit estrogenů vede ke zvýšení původně kyselého pH a kolonizace vulvovaginální oblasti laktobacilem je nahrazována kmeny enterobakterií. Na rozdíl od perorálních estrogenů, které riziko incidence IMC u postmenopauzálních žen prokazatelně nesnižují, u estrogenů podaných vaginálně byl prokázán benefit jak ve snížení rizika IMC, tak v obnovení vaginální flóry [9], podobný efekt jako vaginální tablety má i vaginálni kroužek uvolňující estradiol. Z preparátů dostupných u nás lze zmínit Ortho-Gynest, Ovestin nebo Gynoflor (navíc s obsahem Lactobacillus acidophilus). Výhodné může být perorální podávání estradiolu se současnou aplikací intravaginálně.

Doporučení: vaginální estrogeny lze doporučit postmenopauzálním ženám s recidivujícími IMC [3].

Brusinky

Účinnou látkou odpovědnou za inhibici P fimbrií E. coli, a tím zabránění adherence E. coli k urotelu, je proantokyanidin A (PAC-A). Původní představa o acidifikaci moči účinkem fruktózy obsažené v brusinkách potvrzena nebyla; fruktóza způsobuje pouze minimální a tranzientní acidifikaci moči a inhibuje pouze fimbrie typu 1. Pouze jeden ze tří druhů brusinek, Vaccinium macrocarpon, obsahuje PAC-A. PAC typu B, který je obsažen ve většině druhů ovoce, nemá schopnost inhibice P fimbrií. Studovanou dávkou PAC-A je 36 mg denně, což odpovídá 300 ml brusinkového džusu. Tato dávka vede k signifikantní redukci adherence E. coli ve srovnání s placebem. Vzhledem k vysoké míře přerušení léčby (až 55 %) kvůli nepraktické formě byly vyvinuty kapsle a tablety, problémem je však chybějící standardizace a často směsi různých druhů brusinek včetně neověřených forem. Proto není možné srovnání dávek [10].

Doporučení: přes nedostatek farmakologických údajů a malý počet slabých klinických studií existují důkazy o efektu brusinek (Vaccinium macrocarpon) na snížení počtu IMC u žen. Pro každodenní praxi lze doporučit užívání brusinkových produktů s obsahem denní dávky PAC-A minimálně 36 mg [7].

Probiotika

Laktobacily jsou hlavními nonpatogenními mikroorganizmy osídlujícími pochvu. Obsahují komponenty, díky kterým jsou schopny usmrtit nebo inhibovat růst uropatogenů nebo narušovat jejich adhezi a šíření. Deplece laktobacilů koreluje s nástupem lokalizované infekce (bakteriální vaginózy) a vznikem IMC [11]. Lactobacillus acidophilus, L. rhamnosus GR-1 a L. reuteri RC-14 (a možná L. crispatus CTV05) eliminují urogenitální patogeny, a snižují tak riziko IMC. Podání laktobacilů perorální nebo vaginální cestou navíc nemá žádný vliv na vznik rezistence bakterií na antibiotika. V recentní studii srovnávající efekt preventivního podávání laktobacilů a anti­mikrobiální profylaxi ciprofloxacinem nebyl prokázán signifikantní rozdíl ve výskytu recidiv [12]. Perorálně lze podat kapsle s L. rhamnosus nebo vaginální kapsle s L. reuteri RC-14 (užití per os, u nás nejsou dostupné). Dostupnými preparáty jsou Lacidofil (perorální L. rhamnosus GR-1) nebo Fermalac vaginal (vaginální L. rhamnosus GR-1).

Doporučení: tam, kde je léčba komerčně dostupná, lze vyzkoušet perorální podání probiotik s obsahem GR-1 nebo ­RC-14 dvakrát denně. Rovněž lze doporučit intra­vaginální léčbu jednou nebo dvakrát týdně [7].

Imunoprofylaxe

Bakteriální extrakty mohou působit jako stimulátory imunitní odpovědi na podkladě aktivace dendritických buněk odvozených od monocytů (což je případ ­OM-89). Perorální podání stimuluje GALT (­Gut-Associated Lymphoid Tissue) a indukuje generalizovanou reakci celého MALT (Mucosa-Associated Lymphoid Tissue) obsaženého v trávicím, dýchacím a urogenitálním traktu. Následně dochází k cirkulaci a redistribuci lymfocytů ve vysoce imunokompetentních tkáních urotraktu a aktivaci slizniční imunitní reakce [13]. OM-89, známý jako Uro-Vaxom, obsahuje pět různých sérotypů teplem usmrcené uropatogenní E. coli. Preparáty pro intramuskulární nebo intravaginální podání (StroVac, resp. Solco-Urovac – u nás nedostupné) obsahují kromě šesti sérotypů E. coli i Proteus vulgaris, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii a Enterococcus faecalis. Až u 60 % pacientek po léčbě ­OM-89 nevznikne v průběhu šesti měsíců další IMC, ze zbývajících 40 % má více než třetina pacientek méně epizod IMC než placebo [14]. Celkově taková léčba redukuje počet recidiv IMC, a tím i spotřebu antibiotik o 36 %. Preparát Uro-Vaxom se podává po dobu 90 dnů jednou denně. Z vedlejších účinků jsou nejčastější chřipkové příznaky a bronchitida.

Doporučení: účinnost OM-89 byla dostatečně prokázána, doporučuje se proto k imunoprofylaxi u žen s recidivujícími IMC. Efekt u jiných skupin pacientů (muži, děti) a účinnost ve srovnání s antimikro­biální profylaxí zatím nebyly stanoveny. Pro jiné produkty zatím chybí studie fáze III (StroVac, Solco-Urovac) nebo kontrolované studie nejsou dostupné (Urostim, Urvakol).

Obnovení glykosamino-glykanové vrstvy

Snaha o obnovení porušené glykosamino-glykanové (GAG) vrstvy pomocí intravezikální aplikace kyseliny hyaluronové (HA), chondroitin sulfátu (CS) nebo heparinu patří mezi doporučené postupy v léčbě syndromu bolestí močového měchýře a vede ke zmírnění obtíží [15]. Poškození urotelu však může zvyšovat adherenci bakterií, a tím i riziko infekce. V metaanalýze efektu intravezikální HA a kombinace HA s CS na výskyt recidivujících bakteriálních cystitid bylo prokázáno signifikantní snížení četnosti IMC za rok i prodloužení času do první recidivy [16]. Potvrzení tohoto efektu vyžaduje další studie.

Antimikrobiální profylaxe

Je indikovaná u pacientek s přetrvávajícími recidivujícími IMC navzdory nonantimikrobiálním preventivním opatřením. Očekávaný přínos pro individuálního nemocného by měl převážit nad vedlejšími účinky a riziky pro společnost, protože dlouhodobé užívání antibiotik je spojeno s rizikem nárůstu bakteriální rezistence. Indikace ATB profylaxe vychází z poznání, že riziko IMC může být výrazně sníženo podáváním ATB, a to i v subinhibičním dávkování (1/4 až 1/2 denní dávky podaná na noc), které navíc redukuje výskyt vedlejších účinků a způsobuje méně vulvovaginálních dysmikrobií.

Lze využít tři způsoby profylaxe – kontinuální, postkoitální nebo intermitentní samoléčbu (ve skutečnosti se již nejedná o profylaxi). Výběr antibiotika závisí na citlivosti patogenu a lékových alergiích pacientky. Před zahájením jakéhokoli režimu profylaxe je nutné potvrzení eradikace předchozí IMC negativní kultivací moči s odstupem 1–2 týdnů. Kontinuální profylaxe snižuje počet recidiv IMC až o 95 %, relativní riziko vzniku recidivy je pouze 0,21 % [17]. Ohledně délky profylaxe neexistuje jednoznačná shoda, doporučovaná délka profylaxe je šest měsíců, v případě recidivy lze po jejím přeléčení profylaxi znovu zahájit a pokračovat i delší dobu. V případě nitrofurantoinu je prokázána účinnost i po 12 měsících, u TMP-SMX dokonce i po několika letech. Posouzení optimální délky profylaxe si vyžaduje individuální přístup. Kromě každodenního užívání ATB lze využít i režim podávání ATB několikrát během týdne. Režimy konti­nuální antimikrobiální profylaxe jsou uvedeny v tab. 2.

Postkoitální profylaxe je vhodná pro pacientky, u kterých lze prokázat souvislost symptomů s pohlavním stykem. Obvykle vede k menší spotřebě antibiotik než v případě kontinuální profylaxe (v závislosti na frekvenci sexuální aktivity). Při užívání ciprofloxacinu je účinnost dokonce stejná než u kontinuální profylaxe [18]. Režimy post­koitální profylaxe jsou uvedeny v tab. 3.

Samodiagnostika a intermitentní samo­léčba by měla být rezervovaná pro motivované a dobře spolupracující pacientky, které odmítají dlouhodobé užívání antibiotik. Léčba je zahájena v případě nástupu příznaků IMC. Správnou samodiagnózu lze očekávat až v 92 % a účinnost léčby 86 %. V této indikaci jsou zkušenosti s TMP-SMX a fluorochinolony [19]. Pacientka je vybavena dávkou ATB na tři dny a soupravou ke kultivaci moči. Při propuknutí symptomatické IMC si pacientka odebere moč na kultivační vyšetření a zahájí empirickou ATB terapii, kterou lze upravit podle výsledku kultivace. Pacientky je nutno poučit o tom, že v případě příznaků pyelonefritidy nebo přetrvávání příznaků déle než 48 hodin je nutné kontaktovat lékaře.

Doporučení: zahájení antimikrobiální profylaxe by měly předcházet nonantimikrobiální preventivní postupy. Pokud tyto nejsou úspěšné, doporučuje se kontinuální nebo postkoitální režim profylaxe. U vybrané skupiny pacientek lze zvážit samodiagnostiku a samoléčbu krátkodobým antibiotickým režimem [7].

Shrnutí

Snaha urologa by měla být orientována směrem k efektivním a bezpečným způsobům prevence recidivujících IMC bez používání antimikrobiálních látek. Prvním krokem u všech pacientek by měla být edukace, identifikace rizikových faktorů a behaviorální změny. Ženám po menopauze lze nabídnout topickou léčbu estrogeny. Ohledně užívání brusinek jsou očekávány výsledky relevantních studií, podle zatím dostupných informací je tento způsob prevence efektivní, a lze jej tedy při dodržení stanoveného dávkování doporučit. Data prokazující efektivitu probiotik jsou zatím nedostatečná, předběžné výsledky jsou však slibné a tam, kde jsou preparáty s laktobacily komerčně dostupné, lze doporučit jejich perorální nebo vaginální podání. S jistotou lze doporučit imunoprofylaxi preparátem OM-89. Tato forma profylaxe je dobře zdokumentovaná a již několik randomizovaných studií prokázalo její benefit ve srovnání s placebem. Pro pacientky, které nereagují na výše uvedené způsoby prevence, je vhodná anti­mikrobiální profylaxe. S cílem snížení antimikrobiální expozice se pro vybranou skupinu pacientem jeví jako vhodná volba intermitentní samoléčba.

MUDr. Michal Fedorko, FEBU

Urologická klinika FN Brno

Jihlavská 20, 62500 Brno

michal.fedorko@fnbrno.cz