Sexuální dysfunkce: nejdůležitější zprávy z AUA 2008

ÚVOD

V oboru léčby sexuálních poruch je třeba si připomenout desáté výročí zavedení inhibitorů fosfodiesterázy-5 (PDE). Sildenafil (Viagra, Pfizer, Inc., New York, NY) byl uveden na trh 28. března roku 1998. Uvedení orálních preparátů pro léčbu erektilní dysfunkce (ED) změnilo způsob diagnostiky i léčby sexuální dysfunkce. Úspěchy byly zaznamenány také v dalších oblastech sexuální medicíny; nejnovější výzkumy se zabývají studiem léčby sexuálních poruch na molekulární a farmakologické úrovni.

Hlavním tiskovým představitelem Sexual Medicine Society of North America (AMSNA) a International Society of Sexual Medicine (ISSM) je Journal of Sexual Medicine (JSM). V roce 2003 rezignovali členové redakční rady na pozici v hlavním periodiku zabývajícím se léčbou impotence a zahájili publikaci vlastního periodika, které vlastní a spravuje ISSM. Usilovná práce členů redakční rady (většina z nich je taktéž členy AUA) zajišťuje JSM vysokou úroveň. První číslo JSM vyšlo v červenci roku 2004. Po několika málo letech existence periodika dosáhl jeho první impakt faktor v červnu 2007 hodnoty 4,676 (nejvyšší impakt faktor ze všech periodik v oblasti sexuální medicíny) a zařadil tak JSM mezi prvních pět peer-reviewed (recenzovaných) urologických/ nefrologických periodik. V současné době vychází JSM jednou za měsíc a každoročně je zasláno k publikaci více než 600 rukopisů. Předpokládaný impakt faktor pro červen 2008 je ³ 6. Tento koeficient nejlépe reflektuje pokroky v oblasti sexuální medicíny a vysokou vědeckou úroveň čtenářů i přispěvatelů JSM.

ZÁKLADNÍ VĚDECKÉ STUDIE TÝKAJÍCÍ SE EREKTILNÍ FUNKCE

Navzdory zdokonalení nervy šetřících technik radikální prostatektomie představuje i nadále erektilní dysfunkce (ED) častou pooperační komplikaci. Při operačním zákroku dochází k neurogennímu poškození, pro něž je typická atrofie a fibróza kavernózní tkáně a ztráta obsahu buněk hladké svaloviny penisu. První vědecko-výzkumná sekce uvádí více než šest prezentací poranění kavernózního nervu (CNI) na krysím modelu erektilní funkce. Autoři francouzské studie rozpracovali hypotézu, že hormony štítné žlázy se podílejí na maturaci centrálního i periferního nervového systému [1]. Cílem této práce bylo hodnocení účinnosti neuroregenerace a lokální aplikace trioodothyroninu (T3) na poraněné ischiadické nervy. Na krysím modelu autoři prokázali, že T3 zlepšuje neuroregeneraci i rekonvalescenci erektilní funkce.

Další studie zabývající se CNI testovala vliv VEGF (vaskulárního endoteliálního růstového faktoru) na zlepšování obsahu kavernózní hladké svaloviny [2]. Skupina newyorských vědců se snažila identifikovat dráhu apoptózy erektilní funkce po CNI [3]. Autoři této studie prokázali, že CNI vyvolává apoptózu prostřednictvím aktivace dráhy kaspázy [3,6,8]. Yan a Wang studovali v rámci projektu texaské univerzity účinnost upraveného vakuové-ho erektilního zařízení při rehabilitaci penisu po CNI na krysím modelu [4]. Vědci z Johns Hopkins univerzity studovali efekt bilaterální CNI, oxidu dusného a signální dráhy Rho-kinázy na krysím modelu s ED po radikální prostatektomii [5]. Výsledky této studie prokázaly snížení syntetázy oxidu dusného, PKG a PDE5. Autoři se domnívají, že zachování nervů je nezbytné pro udržení normální vaskulární homeostázy penisu a že CNI způsobuje její rychlé zhoršení. Studie ze San Franciska hodnotila snížení in vivo exprese BDNF závisející na věku v reakci na CNI [6]. Autoři této studie prokázali, že stárnutí podmiňuje benefit aplikace BDNF po CNI a že snížení hladiny BDNF zjištěné u stárnoucích zvířat pravděpodobně přispívá ke zhoršení regenerace periferních nervů a neurální ochrany po CNI.

Za standard pro studium obnovy kavernózního nervu po radikální prostatektomii se v současné době považuje CNI na krysím modelu (aplikace těchto studií na člověka zůstává doposud diskutabilní). Mezi kontroverzní otázky spojené s tímto výzkumem patří metoda CNI a nejvhodnější doba pro hodnocení obnovy nervu. Všechny uváděné studie jsou bohužel nekonzistentní a postrádají standardizaci metodologie. Jak již bylo uvedeno, zachování nervů je nezbytné pro normální vaskulární homeostázu. Dále je nutné zhodnotit vaskulární poškození, k němuž dochází během radikální operace prostaty. Krysí model CNI však prozatím zůstává nejvhodnějším zvířecím modelem pro studium této významné pooperační komplikace.

KLINICKÁ APLIKACE VÝZKUMU EREKTILNÍ DYSFUNKCE

Vědci identifikovali celou řadu komorbidit podílejících se na vzniku ED – stárnutí a následující chronická onemocnění: hypertenze, diabetes, kardiovaskulární choroby a deprese. Bylo prokázáno, že erektilní funkce odráží stav cévního systému (tj. zejména celkový stav endotelu). Muže, u nichž dojde k nástupu ED v mladším nebo středním věku, je třeba na tyto rizikové faktory upozornit a zhodnotit stav kardiovaskulárního systému.

Jedním z hlavních zdravotních problémů západní společnosti jsou obezita a metabolický syndrom. Výzkumníci ze severovýchodní oblasti USA hodnotili sexuální dysfunkci u 95 morbidně obézních mužů [7]. Index tělesné hmotnosti (BMI) 51,2 u těchto mužů odpovídal hmotnosti 160–180 kg. Počáteční BSI (Brief Sexual Inventory) prokázala vyšší incidenci sexuální dysfunkce ve srovnání se skupinou mužů odpovídajícího věku (Olmstead County) (p < 0,001). V průběhu devatenáctiměsíčního sledování došlo u pacientů ke zvýšení libida, zlepšení erektilní funkce, ejakulace a uspokojení ze sexuálního aktu. Úbytek hmotnosti umožnil predikovat stupeň zlepšení sexuální funkce (po 67% úbytku nadměrné hmotnosti bylo BMI obézních pacientů a kontrolní skupiny srovnatelné). Tato studie prokazuje, jaký benefit poskytuje bariatrická operace u morbidně obézních mužů.

SUBSTITUCE ANDROGENŮ

Substituce mužských hormonů představuje u mužů nejčastější důvod k vyhledání urologické péče. V rámci studia poklesu hladiny androgenů v souvislosti s přibývajícím věkem byl u tisíce po sobě jdoucích pacientů ambulantní kliniky (Brazílie) proveden rozbor ranního vzorku krve s cílem stanovení hladiny volného a celkového testosteronu (měřeno pomocí radioimunoeseje) a DHEA-S (měřeno pomocí chemiluminescence) [8]. Muži byli rozděleni do skupin na základě věku, průměrný věk pacientů byl 56,3 let (rozmezí 15–90 let). Průměrná a standardní odchylka byly 518 (104) ng/dl u celkového testosteronu, 15,3 (6,7) pg/ml u volného testosteronu a 141 ng/dl u DHEA-S. Za abnormální byla považována hladina celkového testosteronu < 300 ng/dl, hladina volného testosteronu < 12,4 pg/ml a hladina DHEA-S < 80 ng/ml. Výsledky této studie prokázaly progresivní snížení tvorby androgenu a odpovídající hladiny energie v závislosti na přibývajícím věku.

Testosteron se podílí na celé řadě tělesných funkcí. Často je mylně pokládán za pouze pohlavní hormon, testosteron však ovlivňuje nejenom růst penisu, spermatogenezi a růst i funkci prostaty, ale také objem svalové hmoty, stimuluje tvorbu erythroproteinu, podporuje náladu a vnímání, celkový vzrůst a uzavření epifýzy. Nedostatečná hladina testosteronu má za následek snížení obsahu minerálů ve skeletu. U stárnoucích mužů trpících hypogonadismem je častější výskyt zlomenin, což se může projevit zvýšením nákladů na péči o stárnoucí populaci.

Vědci z Case Reserve (Cleveland) se snažili zjistit, zda s věkem související hypogonadismus je nějakým způsobem svázán se vznikem osteopenie (osteoporózy) [9]. Autoři hodnotili denzitu kostních minerálů u 71 pacientů trpících hypogonadismem pomocí DEXA skenu (duální měření absorpce energie RTG zářením). Mezi další hodnocené údaje patřily věk, rasa, BMI a celá řada dalších faktorů. DEXA sken překvapivě prokázal, že z 52 % hypogonadálních mužů s osteopenií krčku stehenní kosti mělo 2,9 % mužů osteoporózu a z 28 % mužů s osteopenií LS páteře trpělo osteoporózou 3 % mužů. Autoři této studie uvádějí, že nízká hladina testosteronu představuje predikátor abnormální denzity kostních minerálů zejména u mužů s nízkým BMI. Věk ani rasa pacienta tento faktor nijak neovlivňují.

Zajímavá studie Yassana et al srovnává 154 pacientů s nedostatečnou hladinou testosteronu a ED, jimž byl injekčně aplikován depotní testosteron, a 160 eugonadálních mužů s ED [10]. Obě skupiny zahrnovaly muže přibližně stejného věku. Pacienti podstoupili každé 3 měsíce pečlivé DRE, TRUS, měření hladiny PSA a IPSS. Skupina pacientů s hypogonadismem měla na počátku nižší hladinu PSA a objem prostaty ve srovnání s kontrolní skupinou. U pacientů, u nichž bylo prokázáno signifikantní zvýšení PSA velocity (³ 0,75 mcg/l) nebo zvýšení hladiny PSA (> 4 mcg/l), byla provedena TRUS biopsie. Ve skupině pacientů s hypogonadismem bylo provedeno celkem 11 biopsií a detekovány 2 unilaterální tumory (Gleasonovo skóre 3 + 2 a 3 + 3). V kontrolní skupině bylo provedeno 12 biopsií a u 5 pacientů byl v 75% rozsahu vzorku detekován bilaterální tumor prostaty (Gleasonovo skóre 3 + 3 a vyšší). Závěrem autoři uvádějí, že doplňková aplikace testosteronu nemusí nezbytně způsobovat vznik karcinomu prostaty a že ve skupině pacientů užívajících suplementaci T byly detekovány méně diferencované tumory.

Odhaduje se, že v současné době trpí v USA hypogonadismem nebo nízkou hladinou testosteronu 4–5 milionů mužů. V současně publikovaném abstraktu byly prezentovány údaje studie III. fáze testující aplikaci depotního testosteronu undekonátu (Nebido, Indevus Pharmaceutical, Lexington, MA) při léčbě hypogonadismu. Mužům s hladinou testosteronu < 300 ng/dl (před zahájením léčby) bylo po dobu 24 týdnů aplikováno Nebido. Do studie bylo zařazeno celkem 130 hypogonadálních mužů. 750 mg Nebida bylo pacientům aplikováno formou injekcí na počátku léčby, po čtyřech týdnech a po 14 týdnech. Po uplynutí tohoto intervalu byli pacienti sledováni po dobu dalších deseti týdnů. U většiny pacientů bylo možné provádět farmakokinetické hodnocení (117 pacientů z celkových 130). Celkem 94 % pacientů dosáhlo normální hladiny testosteronu, pacienti pozorovali také zlepšení sekundárních výsledných parametrů (zlepšení nálady a sexuální funkce). Tato studie prokázala, že 94 % mužů bylo s touto novou formou testosteronové substituční terapie spokojeno. U pacientů, kteří podstoupili aplikaci Nebida, byly nejčastěji pozorovány následující vedlejší účinky: akné u 4,6 % pacientů, únava u 3,1 % pacientů a bolest v oblasti vpichu u 3,1 % pacientů. Tento preparát je v současné době dostupný v 80 zemích světa a v Evropě se Nebido bezpečně užívá již po dva roky. V současné době bude FDA rozhodovat o schválení a uvedení tohoto agens pro léčbu hypogonadálních mužů na americký trh. Je velmi pravděpodobné, že Nebido projde schválením a stane se tak jednou z metod hormonální substituční terapie pro muže s hypogonadismem.

Předčasná ejakulace (PE) je u mužů jednou z nejčastěji se vyskytujících sexuálních dysfunkcí. Tuto poruchu lze rozdělit do dvou kategorií – získaná PE a PE, kterou pacienti trpí po celý život. U pacientů, kteří trpí druhým typem PE, se symptomy manifestují již od prvního pohlavního styku a projevují se u styku s prakticky všemi partnerkami. Symptomy získané PE se vyvinou u pacientů, kteří měli jinak normální sexuální život. Turečtí výzkumníci zkoumali ve dvou studiích souvislost mezi hyperthyroidismem a PE [12,13]. V první studii autoři užili krysy kmene Wistar, které rozdělili do tří skupin: 1. krysy trpící hyperthyroidismem, 2. krysy, u nichž byl hyperthyroidismus vyléčen, a 3. kontrolní skupina [12]. Na in vivo ejakulaci (krysí model) autoři monitorovali tlak semenných váčků a elektromyogram m. bulbospongiosus, které představovaly fyziologické markery emisní a vypuzovací fáze ejakulace. Výsledky této studie prokázaly, že emisní i vypuzovací fáze byly mnohem rychlejší u krys s hyperthyroidismem ve srovnání s dalšími dvěma skupinami krys. Druhá studie, provedená v letech 2004–2007, zahrnovala 43 pacientů s hyperthyroidismem [13]. U 30 z těchto 43 (70 %) mužů byla pomocí stopek naměřena IELT (intravaginální latentní doba) < 60 sekund. Po úspěšné léčbě hyperthyroidismu pacienti podstoupili opakované měření (po > 8 týdnech). Průměrná doba IELT se zvýšila ze 75 ±99 na 123 ±100 sekund. Obě studie prokazují, že hyperthyroidismus i PE spolu vzájemně souvisejí a že hyperthyroidismus lze považovat za příčinu PE. Při léčbě pacientů se získanou PE je tedy vhodné zvážit jako potenciální příčinu vzniku této poruchy hyperthyroidismus.

Různé akademické instituce vyvinuly rozdílné definice PE. Absence jakékoliv standardizace je tedy poměrně matoucí a zabraňuje dalším pokrokům v klinickém výzkumu PE. Z tohoto důvodu ustanovila ISSM ad hoc komisi, která měla za úkol vypracovat novou definici PE. Tato komise vytvořila na základě důkazů definici PE pro muže pokoušející se o pohlavní styk, kteří poruchou trpí po celý život. ISSM vyvinula následující tři definice: 1. ejakulace se vždy nebo téměř vždy dostaví před vaginální penetrací nebo maximálně jednu minutu po vniknutí penisu do pochvy, 2. neschopnost oddálit ejakulaci při všech nebo téměř všech vaginálních penetracích, 3. negativní následky v podobě úzkosti, diskomfortu, frustrace a vyhýbání se sexuální aktivitě [14]. Tato nová definice byla otištěna v JSM a British Journal of Urology v červnu 2008. Vzhledem k jednomyslnému schválení všemi světovými specialisty v oblasti PE a absenci komerčních vlivů se tato definice pravděpodobně stane standardem pro hodnocení PE.

Peyronieho onemocnění (PD) se vyskytuje u přibližně 3–9 % mužské populace. Jednou z možností léčby, která vyvolává protichůdné názory, je litotrypse rázovou vlnou (SWT). Autoři zajímavé britské studie prospektivně randomizovali 39 mužů se symptomatickou PD k SWT vs. kontrolní léčbě (6 dob – jednou týdně) a po uplynutí 6 měsíců provedli opakované hodnocení na základě různých validovaných metodologií [15].

Výsledky prokázaly, že terapie rázovou vlnou umožnila zmírnění dorsálního zakřivení o pouhých 0,9 ° a laterálního zakřivení o 0,3 °. V kontrolní skupině bylo zaznamenáno zmenšení dorsálního úhlu o 5,3 ° a zmenšení laterálního úhlu o 3,5 °. V kontrolní skupině byl zaznamenán klinicky nesignifikantní trend ke zlepšení. Mezi muži s PD, kteří podstoupili SWT, a muži v kontrolní skupině nebyl zaznamenán žádný rozdíl v těchto proměnných.

Operační léčba PD s incizí plaku nebo vytvořením štěpu často vyvolává následující otázku: Jaká je incidence a predikátory pro vznik ED po této operaci? Newyorská studie zkoumala 56 pacientů s PD podstupujících incizi a vytvoření štěpu [16]. Průměrný věk pacientů byl 57 let, průměrné zakřivení penisu před operací 52 ° a průměrná doba trvání PD 22 měsíců. Autoři této studie analyzovali celou řadu faktorů. Při hodnocení IIEF skóre před zákrokem a 6 měsíců po operaci autoři zjistili, že u 46 % pacientů došlo ke zhoršení skóre erektilní funkce o ³ 6 (23 až 17). Autoři identifikovali následující predikátory vzniku ED: > 60 ° zakřivení penisu před operací, provedení Egydo geometrické incize vs. standardní incize ve tvaru písmene H, věk > 55 let, výchozí venózní únik. Tyto predikátory mohou být užitečné při informování pacientů o pravděpodobnosti vzniku ED po operační incizi, operaci s vytvořením štěpu a při zvažování implantace penilní protézy.

V poslední době vzrůstá zájem o užívání penilních trakčních zařízení při léčbě PD. Princip účinku těchto zařízení spočívá v natahování tkáně v průběhu času. Autoři italské prospektivní studie II. fáze zkoumali 15 pacientů s mírnou nebo žádnou erektilní dysfunkcí a < 50 ° zakřivením penisu [17]. Pacienti měli za úkol užívat extendér (Andropenis, Madrid, Španělsko) ³ 4 hodiny denně po dobu 6 měsíců. Po uplynutí šesti měsíců došlo k průměrnému zmenšení zakřivení z 31 ° na 27 ° a prodloužení délky nataženého penisu průměrně o 1,4 cm. Tento benefit přetrval i po 12 měsících. Všichni pacienti byli překvapivě s léčbou spokojeni, což autoři studie připisují tomu, že užívání penilního trakčního zařízení způsobuje prodloužení penisu.

Prevalence PD v normální populaci se pohybuje mezi 3 a 9 %. Některé publikace uvádějí vyšší incidenci PD u pacientů po radikální prostatektomii. Newyorská studie zahrnující 589 pacientů, kteří byli po radikální prostatektomii sledováni po dobu 2–3 let, uvádí, že po radikální prostatektomii došlo ke vzniku PD u 17 % z mužů [18]. Průměrný věk pacientů byl 62 let, průměrné zakřivení penisu 32 °. Autoři identifikovali následující predikátory pro vznik PD po radikální prostatektomii: nižší věk, bělošská rasa, radikální prostatektomie bez zachování neurovaskulárního svazku. Zajímavým zjištěním je fakt, že u 20 % mužů, u nichž se po radikální prostatektomii rozvine ED, dojde také ke vzniku PD.

Autoři související studie zkoumali příčiny zkrácení penisu a vzniku PD po radikální prostatektomii. Autoři vyvolali bilaterální CNI na krysím modelu a po dobu 12 měsíců monitorovali změny, k nimž dochází v tunice albuginea [19]. Pomocí elektronového mikroskopického vyšetření a běžných barvicích technik autoři prokázali, že navzdory postupné rekonvalescenci erektilní funkce dochází k progresivnímu histologickému poškození tuniky albuginea. Autoři této studie se domnívají, že zkracování penisu a vznik PD může souviset s ultrastrukturálními změnami, k nimž dochází v tunice albuginea, a nikoliv nezbytně se změnami kavernózní tkáně. V této oblasti výzkumu je nezbytné provedení dalších studií.

Rozšířily se ničím neopodstatněné informace o tom, že léčba lokalizovaného karcinomu prostaty pomocí brachyterapie umožňuje zachování sexuální funkce. Francouzská studie se zaměřila na 406 mužů, kteří v letech 2000–2006 podstoupili implantaci zrn 125 I [20]. 29 % z těchto pacientů dále podstoupilo adjuvantní anti-androgenní ablaci (< 4 měsíce). Průměrný věk pacientů byl 66 let, průměrná doba sledování 4 roky. Dotazníky, zaměřené na hodnocení sexuální funkce bez aplikace inhibitorů PDE5, odevzdalo 75 % účastníků studie. Střední doba do nástupu erektilní dysfunkce byla v této skupině 3 měsíce. Zhoršení ED a absenci ejakulace uvedlo přibližně 20 % pacientů. Hlavní predikátory vzniku ED po brachyterapii zahrnují věk pacienta, objem prostaty a absenci erekce před implantací zrn. Problematika týkající se ejakulace vyžaduje další výzkum.

ZÁVĚR

Ve všech oblastech sexuální medicíny dochází v současné době k významným pokrokům. Propojení základního vědeckého výzkumu a klinické aplikace jeho výsledků přispívá k rozšíření našich poznatků v této oblasti a vývoji nových klinických postupů.

Wayne John G. Hellstrom M.D., F.A.C.S.

Professor of Urology, Chief,

Section of Andrology

Department of Urology,

1430 Tulane Ave, SL-42,

New Orleans, LA 70112, USA