Klinická aplikace projektu Early Prostate Cancer Program

V programu Časný karcinom prostaty (Early Prostate Cancer Program) je zkoumán význam přidání 150 mg bicalutamidu ke standardní léčbě lokalizovaného či lokálně pokročilého nemetastazujícího karcinomu prostaty. Jak vyplynulo ze třetí analýzy výsledků tohoto programu, která se uskutečnila po uplynutí doby sledování s mediánem 7,4 roku, bicalutamid neprospívá pacientům s lokalizovaným onemocněním, ovšem výrazně zlepšuje přežití bez progrese onemocnění u pacientů s lokálně pokročilým karcinomem, a to bez ohledu na podávanou standardní léčbu. U pacientů podstupujících radioterapii pro lokálně pokročilé onemocnění snižoval bicalutamid v dávce 150 mg významně – o 35 % – riziko úmrtí. Tento přínos vychází z porovnání s účinkem léčby podobné populace agonistou luteinizing hormone-releasing hormone = LH-RH a je velmi příznivý. Bicalutamid v dávce 150 mg představuje pro pacienty s lokálně pokročilým onemocněním, kteří se chtějí vyhnout vedlejším účinkům kastrace, alternativu zmíněného výkonu.

Mezi standardní léčebné postupy užívané u mužů s nemetastazujícím karcinomem prostaty patří radioterapie, radikální prostatektomie a vyčkávací strategie založená na pečlivém sledování (watchful waiting). U některých mužů, zejména s lokálně pokročilým onemocněním, však mohou být výsledné stavy týkající se progrese onemocnění a přežití suboptimální. Pacientům podstupujícím radioterapii pro lokálně pokročilé onemocnění bývá často podávána adjuvantní léčba agonistou luteinizing hormone-releasing hormone = LH-RH, což je postup vycházející z řady důkazů získaných v randomizovaných ověřovaných studiích, podle nichž goserelin (ZoladexTM) v těchto podmínkách prodlužuje přežití. Zlepšení celkového přežití bylo zjištěno také v návaznosti na adjuvantní kastraci (podávání goserelinu či oboustrannou orchiektomii) pacientů s pozitivitou lymfatických uzlin, která byla zjištěna během radikální prostatektomie indikované pro klinicky lokalizované onemocnění. Léčebné metody založené na kastraci jsou ovšem spojeny s ovlivněním kvality života ve smyslu snížené sexuální aktivity a fyzické výkonnosti, poklesu denzity kostních minerálů, metabolického syndromu, kardiovaskulárních onemocnění a zhoršení kognitivních funkcí, čímž může být využití daných metod u některých pacientů omezeno.

Bylo prokázáno, že nesteroidní antiandrogen bicalutamid (CasodexTM) v monoterapii zlepšuje celkové přežití pacientů s lokálně pokročilým nemetastazujícím onemocněním podobně jako kastrace, přičemž mužům, kteří chtějí žít nadále aktivním životem, nabízí jasné výhody týkající se kvality života. Dosud největší program vztahující se k léčbě karcinomu prostaty – program Časný karcinom prostaty (Early Prostate Cancer = EPC) – byl zahájen v srpnu 1995. Jeho cílem bylo posoudit význam přidání 150 mg bicalutamidu ke standardní léčbě (radioterapii, radikální prostatektomii nebo vyčkávací strategii založené na pečlivém sledování = watchful waiting) u mužů s lokalizovaným nebo lokálně pokročilým nemetastazujícím karcinomem prostaty.

Jak vyplynulo z prvních dvou analýz programu EPC podle protokolu, u nichž medián uplynulé doby sledování dosahoval v případě první analýzy hodnoty 3,0 roku a v případě druhé analýzy hodnoty 5,4 roku, přínos léčby bicalutamidem v dávce 150 mg byl z hlediska objektivního PFS prokázán zejména u pacientů s lokálně pokročilým onemocněním. Třetí analýza programu EPC založená na dlouhodobějším sledování (s mediánem 7,4 roku) nabízí významnější nálezy ve vztahu k přežití. Čtvrtá a poslední analýza programu EPC je plánována na konec roku 2008.

KTERÝM PACIENTŮM TEDY NEJVÍCE PROSPÍVÁ LÉČBA BICALUTAMIDEM V DÁVCE 150 MG?

Lokalizované onemocnění

Pacientům, kteří při zařazení do studie trpěli lokalizovaným onemocněním (n = 5429), nezajistilo přidání 150 mg bicalutamidu ke standardní léčbě žádné významné zlepšení celkového přežití ani objektivního PFS, a to bez ohledu na užitou standardní léčbu. Navíc bylo zjištěno, že pacienti užívající bicalutamid v dávce 150 mg, u nichž by se jinak uplatňovala vyčkávací strategie založená na pečlivém sledování, vykazují statisticky nevýznamný trend ke zhoršení celkového přežití (HR: 1,16; 95% CI: 0,99–1,37; p = 0,07). Zdá se, že nárůst počtu úmrtí při užívání 150 mg bicalutamidu v této podskupině je podmíněn nahromaděním několika drobných výchylek z rovnováhy; pokud jde o různé příčiny úmrtí, nelze ovšem zcela vyloučit ani možnost působení neznámého, hormonálně zprostředkovaného vlivu. Na základě zmíněných údajů lze dospět k závěru, že bicalutamid v dávce 150 mg by u pacientů s lokalizovaným karcinomem prostaty neměl být užíván jako přímá hormonální léčba.

Lokálně pokročilé onemocnění

Pro pacienty s lokálně pokročilým onemocněním bylo obohacení léčby bicalutamidem v dávce 150 mg – na rozdíl od pacientů s lokalizovaným onemocněním – jednoznačným přínosem.

U pacientů trpících lokálně pokročilým onemocněním (n = 2684) bicalutamid v dávce 150 mg významně zlepšoval objektivní PFS (HR: 0,65; 95% CI: 0,57– 0,74; p < 0,001), ačkoli nebylo zaznamenáno významné zlepšení celkového přežití. Z dalších analýz údajů o těchto pacientech, které zohledňovaly užitou standardní léčbu, vyplynulo, že se zlepšení objektivního PFS týkalo podskupiny léčené radioterapií (HR: 0,56; 95% CI: 0,40–0,78; p < 0,001), podskupiny podstoupivší radikální prostatektomii (HR: 0,75; 95% CI: 0,61–0,91; p = 0,004) i podskupiny, v níž byla uplatněna vyčkávací strategie založená na pečlivém sledování (HR: 0,60; 95% CI: 0,49–0,73; p < 0,001). Tři podskupiny s různou standardní léčbou se nicméně navzájem lišily z hlediska celkového přežití.

U pacientů s lokálně pokročilým onemocněním, kteří podstoupili radioterapii (n = 305), adjuvantní léčba 150 mg bicalutamidu v porovnání se samotnou radioterapií významně zlepšovala celkové přežití (HR: 0,65; 95% CI: 0,44–0,95; p = 0,03). Jde o první důkaz ve smyslu zlepšení celkového přežití pacientů s karcinomem prostaty vlivem hormonální terapie nezaložené na kastraci a podávané v rámci adjuvantní léčby.

Toto zjištění sice vyplynulo z podskupinové analýzy, ale z několika důvodů pravděpodobně nejde o náhodný výsledek. Zaprvé – rozdíl v úmrtnosti byl podmíněn tím, že při adjuvantní léčbě bicalutamidem v dávce 150 mg docházelo oproti samotné radioterapii ke snížení rizika úmrtí souvisejících s karcinomem prostaty (16,1 % oproti 24,3 %). Zadruhé – zlepšení přežití bylo provázeno významným oddálením rozvoje metastatického postižení. A konečně platí, že míra zlepšení přežití pozorovaného v této skupině nemocných při podávání 150 mg bicalutamidu (35% pokles rizika úmrtí) numericky odpovídá míře uváděné ve studii Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 85-31 při podávání goserelinu, v níž byl podobný soubor pacientů sledován po dobu se srovnatelným mediánem (7,6 roku). Ve studii RTOG 85-31 adjuvantní léčba goserelinem doplňující radioterapii u pacientů s lokálně pokročilým onemocněním oproti samotné radioterapii významně snižovala riziko úmrtí, a to o 23 % (HR: 0,77; p = 0,001).

Trend ke zlepšení celkového přežití při podávání bicalutamidu v dávce 150 mg byl rovněž pozorován u pacientů s lokálně pokročilým onemocněním, u nichž by jinak byla uplatněna vyčkávací strategie založená na pečlivém sledování (HR: 0,81; 95% CI: 0,66–1,01; p = 0,06). Tento trend týkající se přežití byl podmíněn tím, že při léčbě bicalutamidem 150 mg – v porovnání se samotnou standardní léčbou – klesalo riziko úmrtí souvisejících s karcinomem prostaty. Do značné míry vyplýval také z výsledků studie SPCG-6, která zahrnovala 359 ze 657 pacientů celého souboru nemocných trpících lokálně pokročilým onemocněním a spadajících do podskupiny vyčkávací strategie založené na pečlivém sledování (zbývající pacienti byli účastníky studie 24). Ve studii SPCG-6 bylo u této podskupiny nemocných zaznamenáno významné zlepšení celkového přežití (HR: 0,67; 95% CI: 0,50–0,90; p = 0,007).

Rozdíly mezi studií SPCG-6 a studií 24 ve výsledných stavech týkajících se celkového přežití pacientů s lokálně pokročilým onemocněním, u nichž byla uplatněna vyčkávací strategie založená na pečlivém sledování, lze přičíst skutečnosti, že příslušní účastníci studie SPCG-6 měli horší prognózu (vyšší koncentrace PSA při zařazení do studie) než odpovídající pacienti ve studii 24.

U pacientů s lokálně pokročilým onemocněním, kteří podstoupili radikální prostatektomii (n = 1719), nebylo při adjuvantní léčbě bicalutamidem v dávce 150 mg oproti samotné standardní léčbě zaznamenáno významné zlepšení celkového přežití (HR: 1,09; 95% CI: 0,85–1,39; p = 0,51).

Procentuální podíly úmrtí souvisejících s karcinomem prostaty a úmrtí s tímto onemocněním nesouvisejících byly v obou léčebných větvích podobné. Za těchto podmínek bylo významné zlepšení celkového přežití díky adjuvantní hormonální terapii (goserelin či orchiektomie) prokázáno pouze v jedné randomizované studii. Všichni pacienti v této studii vykazovali pozitivitu lymfatických uzlin, zatímco v programu EPC bylo známé postižení uzlin přítomno pouze u malé menšiny (< 2 %) účastníků.

Účinky bicalutamidu v dávce 150 mg jsou v probíhajícím programu EPC zkoumány na rozsáhlém souboru nemocných, takže zmíněný program nabízí odpovědi na otázku, kterým pacientům s nemetastazujícím karcinomem prostaty může prospívat hormonální léčba. Údaje získané během sledování s mediánem 7,4 roku nasvědčují tomu, že pro pacienty s lokálně pokročilým onemocněním – ne však pro pacienty s onemocněním lokalizovaným – může přidání bicalutamidu v dávce 150 mg ke standardní léčbě znamenat významný klinický přínos. Jde o první důkaz, který potvrzuje významné zlepšení celkového přežití dosažené hormonální léčbou nezaloženou na kastraci u pacientů trpících lokálně pokročilým onemocněním a léčených radioterapií, přičemž míra příznivého vlivu odpovídá míře uváděné pro goserelin ve studii RTOG 85-31. Bicalutamid vzhledem k dobrému profilu snášenlivosti představuje pro muže, kteří si chtějí udržet svůj aktivní životní styl, lákavou alternativu kastrace.

Jak naznačují uváděné údaje, je nesteroidní antiandrogenní terapie bicalutamidem v dávce 150 mg předurčena k tomu, aby v budoucí léčbě lokálně pokročilého karcinomu prostaty hrála stále významnější roli. Uvedené léčivo se může uplatnit také v léčbě pacientů s recidivou zvýšení koncentrace PSA po radikální prostatektomii nebo radioterapii indikované pro klinicky lokalizované onemocnění. O této indikaci se však bude rozhodovat až na základě budoucích klinických studií.

Čtvrtá analýza programu EPC je podle protokolu plánována na konec roku 2008 a po ní bude celý program uzavřen. Analýza bude zaměřena na údaje týkající se přežití a progrese a nebude v ní již hodnocena snášenlivost, neboť údaje o tomto aspektu léčby byly ve všech předchozích analýzách mimořádně konzistentní. Výsledky čtvrté analýzy budou publikovány a nabídnou další upřesnění významu bicalutamidu v dávce 150 mg pro léčbu lokálně pokročilého karcinomu prostaty.

ZÁVĚRY:

• V rámci možností standardní léčby (radioterapie, radikální prostatektomie nebo vyčkávací strategie založené na pečlivém sledování) nemetastazujícího karcinomu prostaty existuje prostor pro zlepšení z hlediska výsledných stavů týkajících se progrese onemocnění a přežití.
• V randomizovaných studiích bylo prokázáno, že metody založené na kastraci uplatňované jako adjuvantní léčba doplňující radioterapii nebo radikální prostatektomii u mužů s lokálně pokročilým onemocněním prodlužují celkové přežití. Metody terapie založené na kastraci jsou nicméně spojeny se sexuálními a fyzickými vedlejšími účinky, jež mohou být pro některé pacienty nepřijatelné.
• V dosud probíhajícím mezinárodním programu Časný karcinom prostaty (Early Prostate Cancer Program) je u 8113 mužů s lokalizovaným nebo lokálně pokročilým nemetastazujícím karcinomem prostaty zkoumán vliv přidání nesteroidního antiandrogenu bicalutamidu v dávce 150 mg ke standardní léčbě.
• Jak ukazují výsledky třetí analýzy tohoto programu, provedené po uplynutí doby sledování s mediánem 7,4 roku, u pacientů s lokalizovaným onemocněním přidání bicalutamidu v dávce 150 mg ke standardní léčbě nenabízí žádný přínos, a může mít dokonce nepříznivé následky.
• U pacientů s lokálně pokročilým onemocněním ovšem bicalutamid v dávce 150 mg významně zlepšoval objektivní přežití bez progrese onemocnění, a to nezávisle na užité standardní léčbě (poměr rizik: 0,65; interval 95% spolehlivosti: 0,57–0,74; p < 0,001).
• U pacientů, kteří pro lokálně pokročilé onemocnění podstoupili radioterapii, adjuvantní léčba bicalutamidem v dávce 150 mg významně zlepšovala celkové přežití (poměr rizik: 0,65; interval 95% spolehlivosti: 0,44–0,95; p = 0,03).
• V tomto případě bylo poprvé prokázáno zlepšení celkového přežití podmíněné jakoukoli hormonální terapií nezaloženou na kastraci a uplatněnou v rámci adjuvantní léčby pacientů s karcinomem prostaty. Přitom je důležité, že míra tohoto příznivého vlivu se podobá té, která byla uváděna pro adjuvantní podávání goserelinu ve studii Radiation Therapy Oncology Group 85-31 (35% oproti 23% snížení rizika úmrtí).
• Na rozdíl od kastrace bicalutamid v dávce 150 mg podle dostupných údajů nijak významně neovlivňuje sexuální ani fyzické funkce; podávání nesteroidních antiandrogenů je ovšem spojeno s výskytem gynekomastie a bolesti prsou, což jsou příznaky, které lze účinně potlačovat.
• Bicalutamid v dávce 150 mg představuje lákavou alternativu kastrace pro muže s lokálně pokročilým onemocněním, kteří se chtějí vyhnout vedlejším účinkům spojeným s kastrací.