Význam předoperačně zjištěné extramurální vaskulární invaze v léčbě karcinomu rekta

Souhrn

Úvod:
Extramurální vaskulární invaze (EMVI) je spojována s negativní prognózou pacientů s karcinomem rekta. Pacienti s prokázanou vaskulární invazí mají kratší dobu přežití i kratší dobu do progrese onemocnění (PFS). Dosud byla angioinvaze zjištěna především patology z resekátu, dnes je možné ji rozpoznat i při stagingovém vyšetření na magnetické rezonanci (MRI) již předoperačně. Naše studie měla za cíl ověřit vliv předoperačně prokázané EMVI na dobu do progrese onemocnění (PFS) po provedené resekci a porovnat tento interval (PFS) se skupinou pacientů s angioinvazí potvrzenou patology ve vyšetřeném resekátu.

Metody:
Do souboru byli zařazeni pacienti operovaní na našem pracovišti s adenokarcinomem rekta v letech 2012−2016, u kterých byl po operaci sledován výskyt lokální recidivy či systémové progrese onemocnění. Medián doby sledování byl 36 měsíců. V tomto souboru jsme následně retrospektivně zhodnotili MR EMVI a současně byla zjišťována přítomnost nádorové vaskulární invaze z hodnocení resekátu. Byla porovnána souvislost obou těchto prognostických markerů s dobou do progrese onemocnění (PFS).

Výsledky:
Angioinvaze zjištěná patology, stejně jako pozitivní extramurální vaskulární invaze zjištěná předoperačně měly v našem souboru statisticky významně negativní vliv na dobu do progrese onemocnění v porovnání se skupinou bez prokázané angioinvaze.

Závěr:
Pozitivní extramurální vaskulární invaze zjištěná na MRI při stagingu karcinomu rekta je jedním z prognosticky negativních faktorů, tito pacienti by měli být pečlivě dispenzarizováni, protože i po provedené radikální resekci s negativní resekční linií je u nich riziko časné progrese onemocnění.

Klíčová slova:
karcinom rekta − extramurální vaskulární invaze – doba do progrese

ÚVOD

Karcinom rekta je jednou z nejčastějších příčin mortality při onemocnění zhoubnými nádory. V České republice se na ní podílejí 4,4 % dle údajů NOR, přestože jeho incidence každoročně mírně klesá [1,2,3]. Základem indikace správného léčebného postupu je přesný staging a podle něj pak navazující léčba vztažená ke klinickému stadiu v době stanovení diagnózy. Radikální chirurgická resekce je jednou z podmínek úplného vyléčení. K posouzení radikality plánované resekce je právě přesný staging, který vychází především z klinického vyšetření a vyšetření transrektálním ultrazvukem v časných stadiích, v pokročilých pak vyšetřením na magnetické rezonanci s vysokým rozlišením (MRI).

Obraz získaný vyšetřením MRI se velmi blíží mikroskopickému vyšetření na úrovni histopatologického vyšetření resekátu [4]. Vyšetření tak zhodnotí lokální pokročilost nádoru T staging, ale také postižení lymfatických uzlin v oblasti mezorekta a v malé pánvi, zhodnotí radiální resekční linii a vzdálenost nádorových buněk od této linie. S vysokou senzitivitou a specificitou lze zjistit i prognostické markery, jako jsou extramurální vaskulární invaze (EMVI) a vzdálenost vitálních nádorových buněk do cirkulární resekční linie (CRM) [5,6].

Na základě těchto informací je možno zhodnotit riziko lokální recidivy, ale také vzdálené diseminace a stanovit optimální léčebný postup.

Extramurální vaskulární invaze (EMVI) je definována jako infiltrace cév nádorovými buňkami zevně od lamina muscularis propria, v resekátu je popisována jako infiltrace endotelu cév nádorovými buňkami, což vede k zesílení jejich stěny [7]. Extramurální nádorová invaze na MRI (mrEMVI) je tak definována jako shodná intenzita nádorového signálu s intenzitou v oblasti cév zasažených nádorovou infiltrací (Obr. 1). EMVI je důležitý prognostický faktor nezávislý na stadiu onemocnění a nezávislý na CRM pozitivitě [8]. Zatímco TNM klasifikace vychází z hloubky invaze vlastního nádoru a postižení lymfatických uzlin, 25–30 % pacientů umírá na metastatické postižení, což podtrhuje význam extramurální vaskulární invaze, je to nezávislý prognostický faktor lokální recidivy i vzdálené diseminace onemocnění.

METODY

Soubor pacientů

Do souboru byli zařazeni pacienti léčení na Chirurgické klinice FN Brno pro karcinom rekta v letech 2012–2016, u kterých byl pooperačně sledován výskyt lokální recidivy či systémové progrese onemocnění. V tomto souboru pacientů byla vyhodnocena přítomnost angioinvaze v resekátu a retrospektivně vyhodnocena přítomnost EMVI dle vstupního MRI. V případě, že byla pacientům podána neoadjuvantní léčba, bylo hodnoceno vyšetření po proběhlé léčbě. V rámci dispenzarizace po operaci byl sledován výskyt lokální recidivy či systémové progrese onemocnění, medián doby sledování byl 36 měsíců. Porovnávána byla souvislost obou těchto prognostických markerů s dobou do progrese onemocnění PFS.

Do sledovaného souboru bylo zařazeno 120 pacientů, medián doby sledování v našem souboru byl 36 měsíců, minimum 6 měsíců, maximu 60 měsíců,  šlo o pacienty ve II.–IV. klinickém stadiu onemocnění. Stručná charakteristika souboru je uvedena v Tab. 1.

Nejčastější lokalizace tumoru byla do 5 cm od anu − 50 pacientů, v úrovni středního rekta – 42 pacientů a v orálním rektu − 28 pacientů. Bylo provedeno 101 radikálních chirurgických resekcí, 12x amputace rekta a 3x extralevátorová resekce. Celkem 48 % pacientů podstoupilo neoadjuvantní léčbu, 9 pacientů mělo primárně ošetřenu jaterní metastázu, 4x byla provedena radiofrekvenční ablace jaterní metastázy, 2x primárně resekce jaterní metastázy – liver first a 3x synchronní resekce rekta s resekcí metastázy.

Statistické hodnocení

K posouzení vlivu EMVI a angioinvaze stanovené patologem na progresi onemocnění jsme využili Kaplan-Mayerových křivek po dichotomizaci proměnných. Porovnávali jsme křivky doby přežití do progrese (Progression Free Survival, PFS). K výpočtu signifikancí rozdílů mezi křivkami jsme použili jak Mantel-Coxův test, tak Gehan-Breslow-Wilcoxonův test. Pro porovnání vzájemného vztahu proměnných jsme použili Fisherův exaktní test. Pro statistické výpočty jsme použili program GraphPad Prism, USA.

VÝSLEDKY

Angioinvaze byla v závěru patologů zhodnocena v 91 případech (76 %) našeho souboru. Pozitivní angioinvaze byla zaznamenána u 19 (21 %) pacientů. Předoperačně byla mrEMVI posouzena u 58 pacientů z našeho souboru, pozitivní EMVI byla u 17 (29 %) vyšetřených.

Průměrná doba do progrese onemocnění byla 24 měsíců. Lokální recidivu jsme zachytili v 16 případech, systémovou progresi onemocnění u 26 pacientů a současně lokální i systémovou progresi onemocnění v 6 případech. Zemřelo celkem 26 pacientů, 17 při progresi základního onemocnění, 6 z jiných příčin: kardiální, cévní mozková příhoda, renální selhání.

Pro posouzení prognostického vlivu angioinvaze a mrEMVI jsme využili statistického vyhodnocení s využitím Kaplan-Mayerových křivek po dichotomizaci proměnných. Statistické ověření vlivu EMVI na PFS: znázorněno v Grafu 1. Statistické ověření vlivu agioinvaze na PFS: znázorněno v Grafu 2.

Jak je vidět při porovnání jednotlivých křivek PFS, při pozitivní angioinvazi i pozitivní EMVI je doba do progrese onemocnění výrazně kratší, statisticky významný rozdíl byl prokázán na hladině významnosti p=0,008 v případě vaskulární invaze a p=0,016 při pozitivitě EMVI, přičemž medián doby do progrese onemocnění byl 19 měsíců, nejkratší doba do progrese onemocnění 2 měsíce, maximum 44 měsíců.

Provedli jsme také korelaci angioinvaze prokázané patology s EMVI ve vztahu k rekurenci onemocnění v jednotlivých stadiích onemocnění. Shoda prokázané angioinvaze v resekátu s následnou progresí onemocnění byla 67 %, průměrná shoda EMVI s progresí onemocnění byla 79 %. Viz Tab. 2.

DISKUZE

Dle výsledků publikovaných studií je 5−15 % pacientů po resekci rekta s totální mezorektální excizí ohroženo vznikem lokální recidivy [9].

Hlavní příčinou lokální recidivy karcinomu rekta je pozitivní resekční linie (CRM), hranice ≤2 mm je spojena s rizikem lokální recidivy v 16 % oproti 5,8 % při CRM větší než 2 mm, (p<0,0001). Pacienti s resekční linií ≤1 mm mají navíc vyšší riziko vzniku metastáz (37,6 % vs. 12,7 % a také kratší interval přežití [10,11]. CRM je nezávislý prediktor rizika lokální recidivy bez ohledu na TNM stadium [6,12].

Lokální recidivu a systémovou progresi onemocnění můžeme zaznamenat ale i po provedení totální mezorekální excize při negativní CRM. Jednou z možných příčin jsou známky nádorové angioinvaze. V našem souboru pacientů se EMVI v 79 % shodovala s prokázanou progresí karcinomu rekta, ať už lokální či systémovou, je tedy zřejmé, že na průběh dalšího onemocnění má negativní vliv. Je udáváno, že pouze 30 % pacientů se vstupně popsanou extramurální vaskulární invazí dosáhne na PFS 36 měsíců [5], což odpovídá i průběhu naší křivky PFS s prokázanou EMVI. Podle tabulky shody EMVI a angioinvaze s progresí onemocnění v jednotlivých klinických stadiích je EMVI prognostickým faktorem nejen v pokročilých, ale i časných stadiích onemocnění, o to potřebnější je tedy záznam tohoto údaje při vstupním stagingovém vyšetření. Bohužel ne všichni pacienti měli vstupně provedeno MRI vyšetření, protože před 5 lety ještě nebylo vždy dostupné, stejně nebyla vždy hodnocena angioinvaze v popisu patologů, proto jsou nyní zavedena jednotná vyšetřovací schémata nejen pro patology, ale i pro radiology [6]. Angioinvaze však není jediný prognosticky negativní faktor, dalšími rizikovými faktory jsou nízký grading nádoru a pozitivní resekční linie. Je nutné v dalších studiích prozkoumat i tyto souvislosti ve vztahu k EMVI a průběhu onemocnění.

Přesto při prokázané EMVI při vstupním vyšetření je nutné na riziko lokální rekurence a časné progrese pomýšlet. Dnes je onkology při prokázané nádorové angioinvazi indikována adjuvantní léčba, na prokázanou EMVI bychom měli myslet ve všech stadiích onemocnění i při provedené RO resekci a negativní CRM.

ZÁVĚR

Pozitivní extramurální vaskulární invaze zjištěná na MRI při stagingu karcinomu rekta je jedním z prognosticky negativních faktorů, tito pacienti by měli být pečlivě dispenzarizováni, protože i po provedené radikální resekci s negativní resekční linií je u nich riziko časné progrese onemocnění bez ohledu na klinické stadium.

Podpořeno z programového projektu Ministerstva zdravotnictví ČR s reg. č. 16-31765A.

Konflikt zájmů

Autoři článku prohlašují, že nejsou v souvislosti se vznikem tohoto článku ve střetu zájmů a že tento článek nebyl publikován v žádném jiném časopise.

MUDr. Beata Hemmelová

Chirurgická klinika, FN Brno Bohunice

Jihlavská 20

625 00 Brno

e-mail: hemmelova.beata@fnbrno.cz