Personalizovaná antibiotická terapie na chirurgické jednotce intenzivní péče − přehled současných znalostí a výsledky observační kinetické studie

Souhrn

Úvod:
Současné úsilí intenzivistů zaměřené na individuální antibiotickou léčbu septických pacientů nás inspirovalo k plánu provedení otevřené prospektivní studie věnované vztahu mezi retencí tělesných tekutin (>10 litrů/24 hod.) a účinností hydrofilních time-dependent antibiotik podávaných pacientům v kritickém stavu, a to v průběhu rozvoje i reparace patologického stavu. Polytraumata a břišní katastrofy jsou nejčastější příčinou syndromu systémové zánětové odpovědi (SIRS). Následná retence tělesných tekutin je považována za jednu z patofyziologických kovariát modifikujících farmakokinetiku (PK) i farmakodynamiku (PD) hydrofilních, time-dependent antibiotik (betalaktamy a karbapenemy). Není to pouze retence tělesných tekutin, ale také změny renální klírens, které jsou považovány za odpovědné při selhání nastavení cílového vztahu PK/PD, nezbytného pro účinnou antimikrobiální aktivitu. Popsat důležitost zmíněných patologických kovariát pro individuální kinetické parametry modelového antibiotika (piperacilin) je primárním cílem této observační studie.

Materiál a metody:
Do observační studie byli zařazeni 3 pacienti s polytraumaty a známkami SIRS. Pacienti byli hospitalizováni na JIP Chirurgické kliniky Fakultní nemocnice v Hradci Králové a docházelo u nich k významné retenci tělesných tekutin (>10 litrů). V rámci standardního protokolu byli zajištěni kombinací piperacilinu 4 g/tazobactamu 0,5 g v jednohodinové i. v. infuzi každých 8 hodin. Série krevních vzorků byly odebírány 1, 2,5 a 5 hod. po skončení infuze. Sběr moči probíhal během 8 hod. dávkovacího intervalu a po dobu 24 hod. Piperacilin byl stanovován metodou HPLC validovanou v předcházejících cyklech. Individuální kinetické parametry byly odhadnuty nonkompartmentovou kinetickou analýzou. Retence tekutin byla vypočtena jako rozdíl mezi jejich příjmem a výdejem. Renální funkce byla hodnocena pomocí klírens endogenního kreatininu. Stupně dosažení cílového PK/PD byly hodnoceny metodou dle Carliera (2013).

Výsledky:
U tří pacientů s polytraumaty v kritickém stavu a se známkami SIRS byly zaznamenány interindividuální a intraindividuální rozdíly v expanzi extravaskulárního objemu, charakterizovaného kumulovanou retencí tělesných tekutin 20–30 litrů a také změnami renální funkce. U 2/3 pacientů tyto patofyziologické změny spolu s klinickou léčbou vedly ke zvýšení jak klírens piperacilinu, tak distribučního objemu (>20 litrů) s maximem dosaženým ve 2.–8. dni antibiotické léčby. U těchto subjektů léčených standardní dávkou piperacilinu byla dosažena pouze minimální úroveň PK / PD (50 % ft >MIC). Opakem byl pacient s renální dysfunkcí, u kterého bylo dosaženo jak minimálního, tak maximálního cílového PK/PD.

Závěr:
Patofyziologické změny navozené vlivem polytraumat a následného SIRS u tří pacientů v kritickém stavu významně ovlivnily klíčové kinetické parametry piperacilinu: klírens a distribuční objem. Důsledkem byla variabilita v dosažení cílového vztahu mezi farmakodynamikou a farmakokinetikou piperacilinu, nezbytného pro time-dependent antibakteriální účinek tohoto antibiotika. Bez individuální titrace dávky léčiva mohou být pacienti se zvýšenou hodnotou klírens piperacilinu ohroženi selháním antibiotické léčby, eventuálně vývojem bakteriální rezistence. Následná klinická studie bude mít za úkol popsat zásady individualizované kineticky řízené (personalizované) antibiotické léčby.

Klíčová slova:
time-dependentní antibiotický účinek − personalizovaná antibiotická terapie − sekvestrace tekutin – SIRS − dosažení cílového PK/PD

Úvod

Myšlenka, že koncentrace podávaných léků nemocným při dramatických změnách jejich vnitřního prostředí vlivem patofyziologických kovariát nemusí dosahovat terapeutických koncentrací, se stále aktuálněji promítá do klinické praxe. Není jistě nová, ale stanovení individuálního dávkování léčiva u konkrétního nemocného při jeho závažné změně vnitřního prostředí – personalizovaná terapie – je v současnosti velmi aktuální a začíná výzkum terapie antibiotiky u pacientů s významnou sekvestrací tekutin. Evropská léková agentura (EMA) mj. vybízí, aby jí doporučené postupy byly průběžně aktualizovány dle nových nálezů v rámci dalších klinických studií (postregistrační studie IV) osudů léčiv v lidském organismu při nestandardních a významných celkových patofyziologických stavech. Nelze v úvodu pominout sdělení, která se zabývají indikací konkrétních antibiotik ve stavech zánětové reakce organismu na infekci či na závažný úrazový stav s rizikem infekční komplikace. Typickými etiologickými stavy jsou perforace tlustého střeva [1−4]. Jsou ale publikovány i studie zabývající se dávkováním antibiotik při poruše stěny horního trávicího traktu (GIT) včetně jejuna [5]. Nelze opomenout ani etiologii iatrogenní, kdy k poškození stěny GIT dochází v rámci provádění gastrointestinální chirurgie [6,7]. Pooperační infekční komplikace jsou noční můrou kolorektálních chirurgických specialistů (incidence dle různých zdrojů 1–40 %) a sepse je dosud jednou z nejčastějších příčin úmrtí na jednotkách chirurgické intenzivní péče (JIP). Včasná diagnóza a efektivní terapie sepse, nebo její léková prevence, jsou zásadní pro úspěšný klinický výstup [8,9]. S těmito těžkými infekcemi jde velmi často ruku v ruce dlouhá hospitalizace, vysoká morbidita a letalita [3,10]. Vše ztěžuje i fakt, že 50 % závažných infekcí po chirurgickém výkonu se manifestuje až po propuštění z nemocnice. Proto je nutná adekvátní následná péče − follow up [11] související se zvolenou metodou terapie těchto nemocných obecně. Navíc je doloženo, že nemocní, kteří prodělají závažnou infekční komplikaci během hospitalizace, vyžadují všestranně náročnější zdravotnickou péči (medicínsky, a tedy i ekonomicky) než ti, kteří touto komplikací neprošli [12]. Celý problém dále komplikují rizikové faktory, které lze obecně rozdělit na faktory závislé na léčbě (chirurgický výkon, typ podaných léků, objemy transfuzí krve a jejích přípravků) a faktory závislé na nemocném (věk, komorbidita, stav nutrice) [2,7,9,13]. Nemocní s vážným zraněním mají navíc vyšší riziko nozokomiálních infekcí [14]. Z biologických materiálů těchto nemocných jsou nejčastěji izolovány mikroorganizmy anaerobní (Bacteroides, Bifidobacterium i aerobní Enterobacteriacae, Pseudomonas, Klebsiella) včetně kmenů produkujících širokospektré betalaktamázy a též Staphylococcus aureus včetně jeho meticilin-rezistentní formy (MRSA) [9,15]. Při hlubším zkoumání bylo zjištěno, že 21,5 % z izolovaných gramnegativních mikrobů může produkovat širokospektré betalaktamázy [16]. Nelze pochybovat, že antibiotika přinášejí nemocným postiženým infekcí prospěch. Přesto však včasné léčení nemocných v sepsi správně indikovanými antibiotiky někdy nezabrání letalitě (dle různých zdrojů až v 60 % případů)! Při zvýšené propustnosti kapilár v důsledku SIRS unikají hydrofilní antibiotika do extracelulární tekutiny a ve formě tranzudátu do tělesných dutin („třetí prostor“). Vytvářejí se tak otoky v podkoží, ve stěnách trávicího traktu a výpotky v dutinách peritoneální a pleurální. Stanovení koncentrací antibiotik v tranzudátech získaných drenáží zmíněných prostorů v podmínkách ustáleného stavu (Css) prokáže rozsah změny distribuce antibiotika a eventuálně i její dynamiky. Rozvoj a ústup tohoto patofyziologického děje vyžaduje klinické monitorování přesunu tělesných tekutin. Monitorování rychlosti renální exkrece poskytne důležitou informaci týkající se účinnosti (rychlá exkrece a riziko selhání léčby) a bezpečnosti antibiotické léčby (riziko vzestupu plazmatické koncentrace antibiotika na základě jeho kumulace). Klinicky bude studie zaměřena i na kvalitu funkcí ledvin obecně a celkovou a renální klírens antibiotika a na expozici antibiotika (AUC-plocha pod křivkou plazmatických koncentrací v čase po podání).  Dávkování antibiotik vychází z citlivosti mikroorganizmu na ně. Je založeno na vztahu farmakokinetiky (PK) a farmakodynamiky (PD). Mikroorganizmus je považován za citlivý na antibiotikum, jestliže jeho plazmatické koncentrace in vivo (PK) odrážejí hodnotu minimální inhibiční koncentrace (MIC) stanovené in vitro (PD). Musí být splněn též předpoklad, že zároveň vyhovují bezpečnosti antimikrobiální léčby (PD) [17]. Cílem správného dávkování je co nejobjektivněji odhadnout cílový vztah PK/PD [18]. V praxi však tento statický parametr nestačí. Ukazuje se, že výsledek terapie antibiotikem může být vysvětlen farmakokinetickou variabilitou. Klinické studie jsou prováděny za účasti zdravých dobrovolníků nebo non-critical nemocných. V praxi při širokém spektru nemocných je však nutné brát v úvahu maturační, růstové a závažně patofyziologické stavy (kovariáty), které často významně ovlivňují PK i PD antibiotika (patří sem např.: věk, zralost, retence tekutin, porucha eliminačního orgánu etc.) [19, 20]. Ještě je třeba zmínit jejich dvě vlastnosti, které se mohou uplatnit: vazebnost na plazmatické bílkoviny a postantibiotický efekt (PAE). Vazebnost na plazmatické bílkoviny určuje podíl (%) nevázaného antibiotika, který je dostupný jak pro distribuci antibiotika z krevního řečiště do cílové tkáně, tak pro jeho eliminaci z organizmu. Z tohoto důvodu je nutno při hodnocení PK/PD vyšší vazebnost zohlednit [21−23]. PAE je definovaný jako inhibice růstu mikrobů po určitou dobu (řádově hodiny) po vysazení antibiotika [24]. U betalaktamových antibiotik je tento efekt zanedbatelný, je ale významný ve skupinách aminoglykozidů a u metronidazolu a je třeba pamatovat i na bezpečnost léčby. Nemocní s traumaty jsou ohroženi dokonce dvojnásobným rizikem nežádoucích účinků léků, jak bylo popsáno u analgetik a opiátů [15]. Volba antibiotik a jejich dávkování pro řešení septických komplikací vychází z doporučení národních nebo nadnárodních odborných a regulačních autorit (SÚKL, EMA) ve formě souhrnných údajů o léku (Summary of Product Characteristics-SPC) a také doporučení odborných lékařských společností. 

Tato první pilotní studie je observační kinetickou fází, která má za úkol upozornit na interindividuální a intraindividuální změny v kinetice modelového antibiotika podávaného pacientům se SIRS. Za první antibiotikum byl vybrán piperacilin, následovat budou zástupci karbapenemů a aminoglykozidů. Jako modelový projev patologického stavu je monitorován farmakologický děj – distribuce, eliminace a příslušné kinetické parametry – distribuční objem (Vd) a klírens (Cl). Následující plánovaná klinická studie bude vycházet z výsledků fáze observační a bude zaměřena na individuální dávkování antibiotik [25].

Důvody volby modelových antibiotik: 1. Jsou hydrofilní, distribuované do extracelulární tekutiny (V_d = 0,2 − 0,3 l/kg), vylučované převážně ledvinami v metabolicky nezměněné formě a jsou na JIP často indikovány. V případě piperacilinu se na exkreci podílejí glomerulární filtrace i tubulární aktivní sekrece za účasti transportéru (organic acid transporter-OAT). 2. Z pohledu farmakodynamiky jde o antimikrobní léčiva s time-dependentním účinkem (piperacilin, karbapenemy), případně i závislým na vrcholové koncentraci léčiva (Cpeak – aminoglykosidy). Kritériem farmakodynamiky time-dependentní je časový úsek (fraction- f) dávkovacího intervalu (T), který je zabezpečen koncentrací antibiotika vyšší než MIC in vitro (% fT >MIC). Minimálním požadavkem je 50 % fT >MIC, který je nutno zvýšit podle některých autorů na 100 % fT >MIC a dokonce až na 100 % fT >4x MIC s eradikačním efektem [26,27]. Byla popsána alarmující interindividuální variabilita v dosažení cílového vztahu PK/PD pomocí těchto kritérií u nemocných v kritickém stavu [27]. Není však známo, jak se PK/PD vyvíjí intraindividuálně , tj. u pacienta v kritickém stavu při začátku, kulminaci a ústupu patologického stavu organizmu (autorům tohoto sdělení není znám žádný pramen informací). V dosud publikovaných sděleních s podobnou tématikou je vesměs konstatováno, že vlivem patofyziologických kovariát je účinek antibiotik dávkovaných podle doporučení (on label- drug use) nejasný, až nepředvídatelný [28−35].

Konečným cílem celého projektu je formulace doporučení, jak individualizovat dávkování hydrofilního antibiotika při SIRS s přihlédnutím k výsledkům observační kinetické fáze studie. Projekt vychází z kineticky řízeného dávkování modelových antibiotik na základě individuálních plazmatických koncentrací a farmakokinetických parametrů (terapeutické monitorování − TDM).

Materiál a metodika

V roce 2014 byla realizována observační farmakokinetická fáze plánované postregistrační studie zaměřená na aktuální koncentrace piperacilinu (Piperacillin/Tazobactam, výrobce Fresenius Kabi) v tělesných tekutinách po jeho podání. Do studie byli zařazeni tři nemocní hospitalizovaní na JIP Chirurgické kliniky FN v Hradci Králové, kteří byli léčeni pro polytrauma s rozvojem SIRS, rizikem infekčních komplikací a významnou sekvestrací tekutin. Tito nemocní dosáhli v prvních dvou až čtyřech dnech terapie sekvestraci tekutin v objemu 20–30 litrů, hodnocenou kumulovanou bilancí tekutin pacientem přijatých a vydaných za 24 hod. Diagnóza SIRS byla dána naplněním doporučených standardních kritérií [35] a k jeho rozvoji došlo vždy v prvních 24 hod. hospitalizace. Monitorování koncentrací piperacilinu v ustáleném stavu (c_ss) v séru, moči a dutinových výpotcích probíhalo po podání doporučené dávky 4,0 g piperacilinu (4,5 g piperacilinu/tazocinu) každých 8 hod. i. v. infuzí trvající jednu hodinu. Série odběrů krve (0,5 hod. před podáním dávky a 1, 2,5 a 5 hod. po jejím podání) byly provedeny ve dnech, kdy kulminovala a poté ustupovala hodnota kumulované bilance tekutin. Tomu předcházela série vyšetření, která umožnila následně vypracovat finální protokol studie. Jeho principy byly schváleny Etickou komisí LFUK a FN v Hradci Králové dne 27. 6. 2012.

Stanovení koncentrací antibiotika ve výše uvedených tělesných tekutinách bylo prováděno kapalinovou chromatografií (HPLC s hmotnostní detekcí trojitého kvadrupólu neboli LC-MC) na zařízení LCMS (Tandemový hmotnostní spektrometr Agilent 6490, kapalinový chromatograf UHPLC Agilent, 1290 Infinity, výrobce Agilent Technologies, USA) v Ústavu klinické biochemie a diagnostiky FN v Hradci Králové (úseky farmakologie a toxikologie) ve vzorcích o objemu 3 ml, které byly bezprostředně po odběru dopravovány v chlazeném prostředí do příslušné analytické laboratoře. Naměřené koncentrace piperacilinu byly použity k vyhodnocení kinetického profilu v postinfuzním období a k výpočtu odhadu jeho kinetických parametrů: distribuční objem (Vd), celková klírens (Cl_tot) a plocha pod křivkou plazmatických koncentrací v čase po jeho podání (AUC). Ze sběru moči za 24 hod. byla vypočítána klírens endogenního kreatininu (Cl_kr). K výpočtům byly využity standardní metody dle odborné literatury [36,37]. Hodnocení PK/PD proběhlo stanovením času, kdy hodnota breakpoint (50 % fT >MIC a 100 % fT >MIC) [26, 27] pro Pseudomonas aeruginosa −16 mg/l (dle EUCAST) protnula individuální regresní přímku profilu plazmatických koncentrací. Kinetický profil plazmatických koncentrací piperacilinu byl vyjádřen regresní přímkou určenou 3–5 body v semilogaritmické síti souřadnic vypočítané metodou nejmenších čtverců se spolehlivostí proložení bodů (plazmatické koncentrace piperacilinu v odběrových časech dávkovacího intervalu) R² >0,996. Vrcholová koncentrace (C_peak) byla určena pomocí směrnice regresní přímky na ose Y (Y-intercept). Údolní koncentrace (C_trough) odpovídající hodnotě plazmatické koncentrace piperacilinu 30 min. před podáním jeho další dávky byla vypočítána podle rovnice regresní přímky. Klírens piperacilinu v hrudním nebo břišním výpotku nebyla zatím interpretována vzhledem k jejich nedostatečným objemům u většiny sledovaných pacientů. Souběžně probíhalo sledování sérových koncentrací základních elektrolytů, ukazatelů jaterních a ledvinných funkcí, zánětu a monitorování standardních hemodynamických ukazatelů, oxygenace, diurézy a měření objemu moči a odpadů tekutin do dutinových drénů.

Výsledky

Pacient 01 − žena, věk 61 let, polytrauma pádem z výšky 10 m – pronikající rány v obličeji, tenzní pravostranný pneumotorax, fraktury obratlů L1-2 a L4-S1, oboustranné krvácení do psoatů, hematom v podjaterní krajině, otevřená zlomenina stehenní kosti vpravo a zavřená vlevo, lacerace měkkých tkání pravého stehna.

V prvních 24 hod. terapie se rozvinul SIRS a došlo k progredující sekvestraci tělesných tekutin (Graf 1). Kinetické parametry piperacilinu prokázaly velký distribuční objem, který postupně klesal společně s hodnotami kumulovaných bilancí objemů tělesných tekutin sledovaných ve 24 hod. obdobích (Tab. 1). Sérové koncentrace piperacilinu byly monitorovány 4., 6. a 8. den terapie. Byla nalezena progresivní změna strmosti přímky profilu plazmatických koncentrací piperacilinu s nárůstem C_peak a poklesem C_trough v závislosti na dnech terapie. Bylo dosaženo pouze minimálního cílového PK/PD, který se progresivně snižoval mezi 4. a 8. dnem terapie  v mezích 75−50 % fT >MIC (Graf 2).

Pacient 02 − žena, věk 60 let, pád z výše 7 m v ebrietě alkoholem, polytrauma – traumaticko-hemoragický šok III. st., fraktury krčních obratlů – nosiče a čepovce bez neurologických komplikací, hemoperitoneum při rupturách sleziny (provedena splenektomie), močového měchýře (ošetřeno suturou jeho stěny) a mezenteria (což bylo ošetřeno resekcí terminálního ilea a provedením jejunoascendentoanastomózy), zlomenina pánve typu C (primárně stabilizovaná zevním fixátorem), retroperitoneální hematom při ruptuře tepen iliolumbální a horní gluteální vpravo (řešeno embolizací spirálkami a lepidlem a embolizací obou vnitřních pánevních tepen Spongostanem), zlomenina distálního předloktí vpravo (provedena repozice a naložena sádrová fixace).

SIRS se rozvinul během prvních hodin hospitalizace a s ním došlo k rozvoji významné sekvestrace tekutin (Graf 3). Sledované kinetické parametry piperacilinu opět prokázaly velký distribuční objem, který postupně klesal společně s hodnotami kumulovaných bilancí objemů tělesných tekutin za 24 hod. (Tab. 2). Opět byl zaznamenán intraindividuální rozdíl v plazmatických koncentracích piperacilinu a jejich profilu se vzestupem C_peak a poklesem C_trough (Graf 4) a bylo dosaženo pouze minimálního cílového PK/PD snižujícího se progresivně v probíhajícím čase terapie v rozmezí 60−45 % fT >MIC.

Pacient 03 − muž, věk 32 let, autohavárie s polytraumatem – sériová zlomenina žeber vlevo, pneumotorax vlevo, ruptura bránice vlevo, ruptura sleziny (provedena splenektomie), avulze levé ledviny (provedena levostranná nefrektomie), kontuze jater s centrálním hematomem, hemoperitoneum, otřes mozku, kominutivní zlomenina distálního rádia vlevo (řešeno dlahovou osteosyntézou), traumaticko-hemoragický šok, umělá plicní ventilace po dobu 7 dní.

Diagnostikován SIRS v prvních hodinách hospitalizace s rozvojem významné retence tělesných tekutin hodnocené kumulovanou bilancí tekutin za 24 hod. (Tab. 3, Grafy 5 a 6). Analýza PK/PD ukázala, že ztráta jedné ledviny a postupná kompenzace vylučování tekutin obsahujících piperacilin zbývající ledvinou ovlivnily jeho plazmatické koncentrace do té míry, že při standardním dávkování antibiotika bylo dosaženo minimálního i maximálního cílového PK/PD (50 % fT >MIC a 100 % fT >MIC). Kumulovaná bilance tělesných tekutin klesala velmi pomalu.

Diskuze

Dosavadní v zahraničí publikované studie informují poměrně zřídka o dosažení cílového PK in vivo/PD in vitro. Často je v nich konstatováno, že stav antibiotické léčby je v takových případech nepřehledný a nepředvídatelný [28−35]. Zatím zůstaly nepopsány intraindividuální rozdíly v profilech plazmatických koncentrací užitých antibiotik, tedy v průběhu léčby u téhož jedince. Je známo, že Vd piperacilinu u zdravých osob se pohybuje mezi 12 a15 litry [38]. U našich pacientů dosahoval Vd několikanásobně vyšších hodnot, protože: standardní stav (12−15 litrů) + sekvestrace tekutin (15−30 litrů).

Dosažení cílového PK in vivo/PD in vitro je základem pro odhad dávkování antibiotik. Koncentrace antibiotik v místě infekce musí nejen inhibovat růst a replikaci mikroorganizmů, ale eventuálně vést k jejich eradikaci. Musí také zůstat pod úrovní toxické koncentrace pro pacienta. Pokud je vyhověno oběma požadavkům, je mikroorganizmus považován za citlivý vůči účinku antibiotika. Dosažitelné sérové koncentrace antibiotika in vivo řídí selekci „breakpoint“ pro označení mikroorganizmů za citlivé nebo rezistentní testem „in vitro“ [17]. Tento postup slouží k odhadu výběru antibiotik a jejich dávkování. U antibiotik s time-dependentním účinkem se posuzuje vztah mezi dávkovacím intervalem a MIC in vitro.

Prvním zkoumaným modelovým antibiotikem se zásadním léčebným efektem je piperacilin, následovat budou meropenem a vankomycin. K analýze PK/PD byla použita metoda popsaná Carlierem v roce 2013 [27]. Z předchozího textu vyplývá, že tato metoda nevyužívá ani nástup a maximum antimikrobního účinku, ani nevyžaduje aktuální identifikaci bakterií. Nevyhodnocuje tedy úspěšnost antimikrobní léčby. Tyto aspekty je doporučováno využít v rozsáhlejších klinických studiích. Kromě návrhu dávkování je přínosem metody, že umožní odhad změny kinetiky antibiotika za vlivu definovaných podmínek a doporučí volbu individuálního dávkování založeného na kinetickém principu, tj. na klinicko-farmakologických metodách (TDM). Pozornost je dosud věnována změnám renální klírens piperacilinu označené skupinou intenzivistů z Gentu jako syndrom „akutního zvýšení renální klírens“ [26,27]. Autoři zároveň poukazují na nedostatečné informace o intraindividuálních změnách PK/PD. Je však možné předpokládat, že „kopírují“ vývoj patologického stavu s rizikem kumulace antibiotika v organizmu pacienta při selhání eliminační funkce ledvin. Naopak mohou znamenat riziko selhání antimikrobiální léčby v důsledku vysoké hodnoty klírens a nedostatečné sérové koncentrace léčiva.   

V naší studii byl pozorován takový stav u pacientů 01 a 02. Možnostmi jeho řešení při podávání piperacilinu jsou: zkrácení dávkovacího intervalu, nebo zvýšení jeho dávek, nebo kombinace obou postupů. Nálezy v této observační studii se shodují s nálezy belgických intenzivistů [26,27], kteří se funkcí ledvin v kritických stavech zabývali studiem ARC (augmented renal clearence). Podání piperacilinu dlouhodobou infuzí se jim jako další možné řešení neosvědčilo [27]. Na druhé straně pacient 03 mj. po ztrátě ledviny s vysokou sérovou koncentrací kreatininu piperacilin kumuloval. Takový stav vyžaduje prodloužení dávkovacího intervalu a/nebo titraci dávky léčiva na nižší hodnotu. Závěry výše uvedených belgických studií deklarují ve shodě s našimi prvními pozorováními, že dávkování piperacilinu je nutné v klinické praxi individualizovat podle kinetického principu. Tedy na základě sledování jeho plazmatických koncentrací (therapeutic drug monitoring – TDM). Vliv řady kovariát u novorozenců (včetně stupně jejich zralosti a významné retence tekutin) na kinetiku gentamicinu prezentovaly výsledky klinické studie, která byla provedena na souboru pacientů Dětské kliniky VFN v Praze [39]. Na ni navazuje tento výzkumný projekt cílený na dospělou populaci.

Závěr

Výše uvedená fakta ukazují, že změny koncentrací piperacilinu při rozvoji SIRS jak vlivem retence tekutin při patologické permeabilitě kapilár a intenzivní volumoterapii, tak změnami rychlosti jeho následně zvýšené eliminace při mobilizaci sekvestrovaných tekutin mohou významně negativně ovlivňovat účinnost antibiotické terapie vedené podle doporučených dávkovacích schémat pro piperacilin. U pacientů v tomto kritickém stavu je dosažení cílového PK/PD antibiotika s time-dependentním účinkem variabilní. S prodlužující se dobou terapie se snižuje. Při doporučeném dávkování antibiotika (podle SPC − „on label-drug use“) jak ve fázi sekvestrace, tak mobilizace tekutin bylo dosahováno pouze minimálního cílového PK/PD, ale maximálního cílového PK/PD dosahováno nebylo, pokud nedošlo k poruše eliminační funkce ledvin. Důsledkem může být selhání antimikrobiální léčby, nebo (při dysfunkci ledvin) nežádoucí kumulace antibiotika v organismu. Z uvedených poznatků vyplývá nutnost zabývat se individuální predikcí dávkování zvoleného antibiotika s time-dependentním účinkem při jeho indikaci v léčbě infekčních komplikací kritických stavů generujících kovariáty, které významně ovlivňují jeho kinetiku.

Poděkování

Autoři děkují IGA MZ za podporu tohoto výzkumu v rámci projektu NT 14089-3/2013.

Doc. MUDr. RNDr. Milan Kaška, Ph.D.

Chirurgická klinika FN Hradec Králové

Sokolská 581

500 05 Hradec Králové

e-mail: kaskam@lfhk.cuni.cz