Resekce jater pro metastázy kolorektálního karcinomu – současnost a perspektivy

Souhrn

Jaterní metastázy kolorektálního karcinomu (JMKRK) se u jeho IV. stadia vyskytují až v 80 % případů a u 40 % nemocných pak postihují pouze jaterní parenchym. Jaterní resekce je zlatým standardem jejich léčby nabízející nemocným kvalitní dlouhodobé přežívání. Nicméně stále jen 20−25 % nemocných je primárně operovatelných. Sekundární resekabilitu pak lze dosáhnout řadou etapových postupů s využitím moderní onkologické léčby, embolizace větve portální žíly, metodami aplikace kmenových buněk, ALPPS (Associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy), vícedobými resekcemi, chemo, nebo radioembolizací či kombinací termoablačních metod s resekcemi jater. U primárně resekabilních JMKRK je v současnosti obecně doporučována perioperační onkologická léčba. Prognóza nemocných závisí na biologické aktivitě JMKRK, která je sledována na základě řady sérových a histopatologických ukazatelů. Resekabilní mimojaterní ložiska již nejsou nadále kontraindikací jaterní resekce. Resekce primárního kolorektálního karcinomu a JMKRK v jedné době je možná tam, kde jeden z výkonů je jednoduchý a časově nenáročný. Metodu „liver first“ resekce je výhodné využít u nemocných s hraničně resekabilními JMKRK, kde hrozí prodlení, pokud by se JMKRK resekovaly až v druhé operační době. U 55−60 % nemocných dochází po radikální jaterní resekci k recidivě JMKRK, která je však v řadě případů resekabilní, nebo je ji možné řešit termoablačními technikami.

Klíčová slova:
resekce jater − metastázy kolorektálního karcinomu

Kolorektální karcinom v současnosti představuje třetí nejčastější malignitu. V roce 2012 byl celosvětově zaznamenán výskyt 1,4 milionu nových případů, přitom ročně je v České republice diagnostikováno na 8000 nových případů. Jaterní parenchym představuje nejčastější lokalizaci metastáz. U IV. stadia kolorektálního karcinomu se jaterní metastázy vyskytují až v 80 % případů, z nichž 40 % postihují pouze játra jako jediný cílový orgán [1,2].

Jaterní metastázy kolorektálního karcinomu (JMKRK) se vyskytují synchronně s kolorektálním karcinomem u 14−25 % nemocných, u více než 60 % nemocných se pak vyvinou kdykoli po jeho resekci. Chirurgická léčba – jaterní resekce – je doposud jedinou známou radikální léčbou, která společně s léčbou onkologickou v tzv. multimodální léčbě v současnosti dosahuje 5 a 10leté přežívání v 25−74 %, resp. 9–50 % případů v závislosti na řadě prognostických faktorů. Bez jaterní resekce nemají nemocní s JMKRK šanci na 5leté přežívání. Přitom současná mortalita jaterních resekcí v centrech, která se zabývají jaterní chirurgií, je menší než 1 % [3,4].

Abychom mohli hovořit o indikačních a prognostických faktorech jaterních resekcí, musíme definovat resekabilitu JMKRK. V současnosti považujeme za resekabilní JMKRK takové, u kterých můžeme multimodálními postupy splnit radikalitu resekce a přitom zachovat dostatečný objem zbytkové jaterní tkáně (tzv. future liver remnant volume – FLRV). Toho dosahujeme u 20−25 % nemocných s JMKRK. Hovoříme přitom o JMKRK typu M1b (metastázy resekabilní) a M1c (metastázy potenciálně resekabilní) dle kritérií Evropské společnosti pro léčbu jaterních metastáz kolorektálního karcinomu.

Ještě donedávna se diskutovala různá kritéria resekability JMKRK, mezi která patřil počet jaterních metastáz, jejich velikost a lokalizace, mimojaterní postižení, chirurgický okraj jaterní resekce a řada dalších. S rozvojem technik jaterních resekcí, možností etapových, kombinovaných výkonů (s využitím především termoablačních technik) a onkologických postupů došlo v současnosti k většímu uvolnění těchto kritérií. Dnes za hlavní kritérium resekability považujeme celkový stav nemocného (ASA I, II), jeho životní prognózu, kvalitu života, zachování dostatečného FLRV při dobré funkci jaterního parenchymu. Za radikální (R0) resekci pak již považujeme lem zdravé tkáně kolem JMKRK, který je >1 mm. Právě tento okraj může být někdy sporem mezi chirurgem a patologem, který popíše R1 resekci, tedy resekci, kdy nádor v mikroskopickém obraze zasahuje do resekční linie. Nicméně v řadě případů se jedná skutečně o resekce R0, protože v současnosti používaný ultrazvukový disektor, či water jet disektor, bipolární koagulace, vytváří při resekci jaterního parenchymu minimálně dvoumilimetrový lem odstraněné jaterní tkáně kolem nádoru.

Z hlediska optimalizace multimodální léčby je třeba vždy na multioborovém indikačním semináři, který rozhoduje o léčbě těchto nemocných, zvažovat negativní prognostické faktory. K takovým faktorům patří předoperační hladina CEA (>200 ng/ml), velikost a počet JMKRK, přítomnost mimojaterních metastáz, pokročilost primárního nádoru a synchronní JMKRK. K dalším negativním prognostickým faktorům patří nutnost krevních transfuzí v perioperačním období, vznik pooperační infekce snižující protinádorovou imunitu, špatná odpověď na neoadjuvantní onkologickou léčbu dle RECIST kritérií. Z nových histopatologických faktorů, které se dle řady současných prací ukazují jako prognostické, můžeme jmenovat tzv. tumor regression grading score (TRGS), tumor infiltrující leukocyty (TIL), NLR (poměr neutrofily : lymfocyty), KRAS, BRAF mutace a dále vysoké hladiny telomerázy, thymidylát syntázy, faktoru p53, Ki-67 a přítomnost cirkulujících nádorových buněk [5]. Výše uvedené prognostické faktory jsou důležité pro správné nastavení perioperační onkologické léčby a dispenzarizaci nemocných po jaterních resekcích. Nejsou však kontraindikací jaterní resekce jako takové.

Pro chirurga je z hlediska klinické praxe zásadní rozhodnutí, zda operovat resekabilní JMKRK při přítomnosti mimojaterního nádoru. V současnosti platí, že pokud jsou JMKRK a mimojaterní nádor (např. plicní, uzliny první etáže v hepatoduodenálním ligamentu, implantační peritoneální metastázy) radikálně odstranitelné s výjimkou pozitivních uzlin kolem truncus coeliacus a aorty, má resekce jater jednoznačný smysl. Pětileté přežívání u nemocných s resekabilními plicními metastázami je 36–59 %, s resekabilními peritoneálními metastázami 15−30 % a pozitivními uzlinami hepatoduodenálního ligamenta 84−95 % [6,7]. Musíme však počítat s vysokým procentem recidiv u těchto nemocných, jejichž výskyt se pohybuje v rozmezí 84−95 %, z nichž však řada je opět chirurgicky odstranitelných.

Význam neoadjuvantní onkologické léčby je nesporný u potenciálně resekabilních JMKRK v rámci tzv. „downsizingu“ tumorózní masy až do míry její resekability. Jako linie první volby se využívá kombinace 5-fluorouracilu, leukovorinu a oxaliplatiny (FOLFOX), nebo kombinace s irinotecanem (FOLFIRI) – [8]. Intenzivnější kombinací je FOLFOXIRI, která má sice vyšší úspěšnost v sekundární resekabilitě JMKRK, nicméně je zatížena také vyšším procentem toxicity v porovnání např. s FOLFIRI. Studie OPUS, CRYSTAL, CELIM nebo GONO prokázaly významný efekt kombinace cytotoxické a biologické léčby na snížení toxicity a zvýšení sekundární resekability JMKRK [9]. Základem biologické léčby jsou protilátky proti receptoru epidermálního růstového faktoru – cetuximab, panitumumab, jejichž účinnost je vázána na nemutované formy RAS genu [10]. U mutovaných forem lze pak využít další biologické protilátky proti receptoru vaskulárního endoteliálního růstového faktoru – bevacizumabu, afliberceptu či v budoucnu vatalanibu. K dalším metodám patří transarteriální chemoembolizace (TACE) s doxorubicinem, cis-platinou, mitomycinem [11] nebo transarteriální radioembolizace s Y⁹⁰ (TARE). Výše uvedenými postupy lze dosáhnout zvýšení sekundární resekability JMKRK až o 40 %.

V současné době je předmětem odborných diskuzí použití neoadjuvantní onkologické léčby u primárně resekabilních JMKRK. Na jedné straně existují studie podporující neoadjuvantní onkologickou léčbu před jaterní resekcí (např. EORTC 40983) – [12], na straně druhé některé práce hovoří o sporném významu předoperační onkologické léčby. Evropská společnost pro léčbu jaterních metastáz kolorektálního karcinomu doporučuje perioperační onkologickou terapii, tj. využití jak neoadjuvantní, tak adjuvantní onkologické léčby ve spojení s radikální resekcí JMKRK. Určitým ukazatelem obecné dlouhodobé prognózy nemocného je biologická aktivita JMKRK [13]. U 5−15 % nemocných dochází k progresi JMKRK i při neoadjuvantní onkologické léčbě, což je špatným prognostickým ukazatelem. Nicméně i u takových nemocných má být provedena radikální resekce jater, která prodlouží nemocnému život. Pokud využijeme neoadjuvantní onkologickou léčbu v určitých specifických případech, pak z hlediska minimalizace pooperační morbidity a mortality by tato léčba neměla přesáhnout šest cyklů. Je nutná pečlivá monitorace efektu neoadjuvantní léčby, neboť cílem není vymizení JMKRK. Operace jater je pak v těchto případech sporná. Každým dalším cyklem navíc se zvyšuje i morbidita, mortalita nemocných po resekcích jater v důsledku poškození jaterního parenchymu chemoterapií.

Pro přesnou předoperační indikační rozvahu je zásadně nutná přesná diagnostika. V multioborovém týmu má dnes nezastupitelné postavení radiolog, specializující se na problematiku nádorů jater. V takovém případě má předoperační ultrasonografie, často s využitím intravenózní aplikace kontrastní látky (contrast enhanced ultrasonography − CEUS) vysokou senzitivitu podobnou multidetektorové výpočetní tomografii – MDCT − (63−97 %, resp. 75–96 %). MDCT s aplikací kontrastní látky zobrazuje JMKRK jako hypovaskulární léze v portální fázi. Magnetická rezonance (MRI) s aplikací hepatospecifické kontrastní látky a při využití zobrazení v akumulační fázi distribuce kontrastní látky dokáže zobrazit léze o průměru <1 cm (senzitivita 80−97 %), nicméně na úkor specificity. 18F-FDG-PET CT (pozitronová emisní výpočetní tomografie s užitím 18F-fluorodeoxyglukózy) je metodou důležitou pro detekci mimojaterních metastáz se senzitivitou 94–98 % [14].

Z hlediska rozsahu jaterních resekcí jsou obecně preferovány výkony šetřící jaterní parenchym. Důvodem je předpoklad recidivy JMKRK a následných reresekcí či termoablační léčby. Nicméně zastánci větších anatomických resekcí (nad 3 jaterní segmenty) argumentují možnou přítomností mikrometastáz v jaterním parenchymu kolem hlavních metastatických ložisek [15]. Pokud tuto možnost připustíme, pak nepochybně adjuvantní onkologická léčba by měla hrát zásadní roli v pooperační péči. Opět zde platí nezastupitelná úloha multidisciplinárního týmu, který by měl určit terapii „šitou na míru“ pro daného pacienta.

V absolutní většině případů následují resekce synchronních JMKRK v druhé době po resekci primárního kolorektálního karcinomu. Jednodobé resekce JMKRK s primárním nádorem jsou dobře možné bez zvýšení pooperační morbidity u nemocných, u kterých je jeden výkon jednoduchý, snadno proveditelný. Pokud postižení jaterního parenchymu metastatickým procesem je natolik rozsáhlé, ale resekabilní, pak bychom měli využít metodu „liver first“, tj. resekovat nejprve JMKRK a ve druhé době primární kolorektální karcinom. Důvodem je případná komplikace po primární resekci kolorektálního karcinomu, která by oddálila jaterní výkon z časového hlediska natolik, že JMKRK by se staly neresekabilními. U těchto nemocných pak může být výhodné využít předoperační neoadjuvantní onkologickou léčbu před resekcí jater. Někteří autoři u tohoto postupu popisují kvalitní dlouhodobé přežívání (46 % po 4 letech) zejména u nemocných s dobrou odpovědí na neoadjuvantní onkologickou léčbu [16,17].

Jak už jsme v úvodu uvedli, jedním z rozhodujících faktorů úspěšné resekce JMKRK je FLRV a předoperační funkce jater. U zdravého jaterního parenchymu požadujeme před resekcí minimálně 20 %, u poškozeného (jaterní cirhózou, chemoterapií atd.) pak minimálně 40 % FLRV. K posuzování jaterní funkce pak slouží např. retenční testy (indocyaninová zeleň), MELD (model for end stage liver disease) skóre, hladina INR, bilirubinu, trombocytů či klasická klasifikace Child-Pugh.

Navýšení nedostatečného FLRV lze řešit tzv. etapovými výkony [18,19]. K základním postupům patří embolizace větve portální žíly na straně JMKRK (PVE), kdy v rozmezí 4−8 týdnů naroste FLRV natolik, že je možná jaterní resekce. Úspěšnost PVE se z tohoto hlediska pohybuje kolem 60 %. Úskalím PVE je v řadě případů dlouhá doba potřebná pro nárůst FLRV, což je z hlediska možné progrese JMKRK či systémových metastáz (po PVE dochází k uvolnění celé řady růstových faktorů z jater do cirkulace) rizikové [20]. Proto se hledají nové metody, jak urychlit nárůst FLRV. Sem patří aplikace hematopoietických či mezenchymálních kmenových buněk daného nemocného do kontralaterálního jaterního laloku po PVE [21]. První klinické výsledky jsou velmi slibné, nicméně z hlediska definitivních závěrů si musíme počkat jednak na větší skupinu nemocných a pak zejména na dlouhodobé výsledky. Další metodou urychlující nárůst FLRV je metoda ALPPS (Associating liver partition nad portal vein ligation for staged hepatectomy), která je velmi slibná v rychlosti nárůstu FLRV (během tří dnů po první fázi výkonu), nicméně stále zatížena poměrně vysokou morbiditou a mortalitou [22]. ALPPS může být využita i po neúspěšné PVE, kdy nedojde k nárůstu FLRV, jako tzv. „rescue“ metoda. K dalším etapovým postupům patří dvojdobé resekce jater, které se využívají zejména při bilobárním postižení jater JMKRK, kdy v první době se odstraní ložiska z méně postiženého laloku a v druhé době po nárůstu FLRV se dokončí resekce druhého laloku. Tyto výkony lze kombinovat s termoablačními technikami.

U 55−60 % nemocných dochází i po radikálním chirurgickém výkonu k recidivě JMKRK, a to nejčastěji do dvou let po jaterním výkonu. I když následná reresekce může být vzhledem ke srůstům po předchozím výkonu technicky náročnější, má být při resekabilitě procesu provedena vzhledem k tomu, že dlouhodobé výsledky reresekcí jsou naprosto srovnatelné s výsledky primárních resekcí [23]. U sekundárních či dalších výkonů na jaterním parenchymu pro recidivu JMKRK lze s výhodou využít i termoablačních metod, zejména RFA [24,25].

Závěrem je třeba konstatovat, že v současné době se opět významně posunuly hranice resekability JMKRK. V rámci multimodálních postupů je radikální chirurgický výkon zatím jedinou nadějí pro dlouhodobé přežívání nemocných s JMKRK. Nové metody, jakými jsou aplikace kmenových buněk či ALPPS, jsou nadějnými metodami, o jejichž plné klinické využitelnosti rozhodne blízká budoucnost.

Prof. MUDr. Vladislav Třeška, DrSc.

U Českého dvora 11

326 00 Plzeň

e-mail: treska@fnplzen.cz