Léčba MODY v ordinaci praktického lékaře

Therapy of MODY in general practitioner’s surgery

Maturity-onset Diabetes of the Young (MODY) is autosomal dominant-inherited, yet clinically heterogeneous type of diabetes. In case of prognostically benign GCK-MODY no specific antidiabetic treatment is required (with pregnancy as an exception). However, in MODY of transcription factors, especially HNF1A-MODY, but also in less common HNF4A-MODY, the therapy, traditionally based on sulphonylurea derivatives (alternatively on glinides), is necessary. In case of failure of this therapy (usually after the long duration of HNF1A-MODY and HNF4A-MODY) initiation of insulin therapy is required. Insulin is also the first drug of choice in HNF1B-MODY. Use of other hypoglycaemic agents is yet experimental and the promising effects of particularly incretin therapy and gliflozins (probably rather in combination) will be needed to verify in larger studies. This review summarizes current available information about therapeutical options in MODY patients.

KEYWORDS:

MODY – oral hypoglycaemic drugs – insulin – treatment

Autoři: L. Brunerová ¹; J. Urbanová ¹; J. Brož ²
Působiště autorů: Diabetologické centrum II. interní klinika 3. LF UK a FNKV, Praha Přednosta: prof. MUDr. Michal Kršek, CSc. ¹; Interní klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha Přednosta: prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc., MBA ²
Vyšlo v časopise: Prakt. Lék. 2018; 98(5): 200-202
Kategorie: Z různých oborů

Souhrn

Maturity-onset Diabetes of the Young (MODY) je autozomálně dominantně dědičnou, klinicky ovšem heterogenní skupinou diabetu. V případě prognosticky příznivějšího GCK-MODY není žádná specifická antidiabetická léčba (s výjimkou období těhotenství) zapotřebí. Léčba, tradičně založená na derivátech sulfonylurey (alternativně též glinidech), je však nutná u MODY transripčních faktorů, tj. zejména HNF1A-MODY a též vzácnějšího HNF4A-MODY. Při selhání této terapie (obvykle po delší době trvání HNF1A-MODY a HNF4A-MODY) je nezbytné zahájit inzulinoterapii. Inzulin je také lékem volby u HNF1B-MODY. Použití ostatních antidiabetik u MODY je zatím experimentální a slibné účinky zvlášť inkretinové léčby a gliflozinů (pravděpodobně spíše do kombinační léčby) bude třeba ověřit v rozsáhlejších studiích. Tento přehledový článek shrnuje současné dostupné informace o léčbě pacientů s MODY.

KLÍČOVÁ SLOVA:

MODY – perorální antidiabetika – inzulin – léčba

ÚVOD

MODY (Maturity-onset Diabetes of the Young) je specifická, autozomálně dominantně dědičná, klinicky ovšem heterogenní skupina diabetu. Z hlediska klinického průběhu, léčebného přístupu a prognózy je vhodné rozdělit MODY do dvou skupin na základě typu mutace, která způsobuje příslušný typ MODY – skupinu tzv. glukokinázového diabetu s jedním zástupcem: GCK-MODY (MODY s mutací genu kódujícího enzym glukokinázu) a rozsáhlejší, v současnosti čtrnáctičlennou skupinu tzv. MODY transkripčních faktorů (např. MODY způsobený mutací v genech kódující např. hepatocytární nukleární faktory (HNF) 1α, 4α, 1β atd.) (1).

Do objevu MODY v roce 1974 (2) odpovídala léčba těchto pacientů jejich mylnému zařazení mezi diabetiky 1. typu (inzulin) či 2. typu (perorální antidiabetika/PAD). Třída antidiabetika byla volena opět na základě fenotypu – diabetikům s výrazněji vyjádřenými znaky metabolického syndromu byly preferenčně podávány biguanidy, diabetikům bez těchto znaků byly indikovány spíše deriváty sulfonylurey (3), jiné třídy v té době k dispozici nebyly.

Současné možnosti diagnostiky MODY nyní umožňují jejich identifikaci a přesnou klasifikaci a tím i optimalizaci léčby spojenou často se zlepšením kompenzace a zvýšením kvality života (4). V tomto článku jsme se pokusili shrnout dostupné informace pro potřebu praktických lékařů, u kterých je dispenzarizován velký počet těchto pacientů.

LÉČBA GCK-MODY

Průběh onemocnění je asymptomatický pouze s mírnou hyperglykemií, bez zvýšeného rizika mikrovaskulárních i makrovaskulárních komplikací, proto není u tohoto typu MODY medikamentózní léčba (s případnou výjimkou gravidních žen k prevenci fetopatie) obvykle nutná a není doporučována (5). Ani u pacientů, kteří byli často i z důvodu chybné diagnózy léčeni PAD či inzulinem, nedošlo po ukončení této léčby ke zhoršení kompenzace (6).

Léčba těhotných pacientek s GCK-MODY závisí mj. na genetice a růstu plodu a patří do gesce specializovaného pracoviště.

LÉČBA MODY TRANSKRIPČNÍCH FAKTORŮ

Deriváty sulfonylurey

Pro nejčastěji se vyskytující MODY transkripčních faktorů (HNF1Α-MODY a HNF4Α-MODY) je typická snížená sekrece inzulinu z důvodu porušené signalizační kaskády (7). Tento defekt však deriváty sulfonylurey obcházejí (8) a dlouhodobě udržují dobrou inzulinovou sekreci (9, 10). Pacienti s těmito typy MODY jsou obvykle k derivátům sulfonylurey velmi citliví, léčbu proto zahajujeme nízkou dávkou a zvyšujeme ji opatrně. Řadou prací byla prokázána dlouhodobá účinnost, bezpečnost, zvýšení kvality života i lepší com- pliance po převedení pacientů s HNF1Α-MODY (např. 10–12) i HNF4A-MODY (13) z inzulinu na deriváty sulfonylurey, které se tak v nízké dávce (např. 20–50 mg gliklazidu denně nebo glibenklamid 2,5–5 mg denně) staly preferovanou medikací pro naprostou většinu těchto pacientů. Primární selhání derivátů sulfonylurey se u těchto pacientů vyskytuje extrémně vzácně; k sekundárnímu selhání s rozvojem absolutní inzulinopenie dochází v širokém rozmezí 3–25 let v závislosti na délce trvání diabetu a jeho kompenzaci (14). Deriváty sulfonylurey nejsou účinné u pacientů s HNF1B- -MODY, u nichž léčba deriváty sulfonylurey poměrně rychle po stanovení diagnózy selhává a více než 2/3 pacientů musí být léčeny inzulinem (15).

U jedinců s molekulárně geneticky potvrzeným HNF1Α-MODY a HNF4Α-MODY, kteří byli doposud léčeni inzulinem pod chybnou diagnózou jiného typu diabetu, by měl být učiněn pokus o převedení na deriváty sulfonyurey, a to i u starších pacientů léčených inzulinem mnoho let (16). Vynechání inzulinu v těchto případech nevede ke vzniku diabetické ketoacidózy (10). Tento převod patří do rukou zkušeného diabetologa, který zajistí stanovení hladiny C-peptidu a monitoraci glykemie a ketolátek v průběhu změny léčby a v následujících týdnech.

Glinidy

Glinidy (nesulfonylureová sekretagoga inzulinu) vykazují u pacientů s HNF1Α-MODY srovnatelnou účinnost (větší efektivitu na postprandiální hyperglykemie) a dobrou toleranci s referenčními deriváty sulfonylurey, s lepším bezpečnostním profilem (nižším rizikem hypoglykemií). Nevýhodou této skupiny je nutnost podávání třikrát denně před hlavními jídly (17).

Metformin

Účinnost metforminu byla při testování významně nižší ve srovnání s deriváty sulfonylurey (16) a standardně doporučován není. Metformin však lze s výhodou využít u obézních MODY pacientů se známkami inzulinorezistence.

Inkretiny (perorální inhibitory dipeptidylpeptidázy-4/gliptiny a subkutánní analoga receptoru pro glukagon-like peptid-1)

Inkretinová léčba byla zatím zkoušena u pacientů s MODY transkripčních faktorů pouze v několika malých studiích. Agonista GLP-1 receptoru liraglutid byl u HNF1Α-MODY ve srovnání s referenčním glimepiridem v zásadě srovnatelně účinný, ale významně bezpečnější (s nižším rizikem hypoglykemií) (18). Kazuisticky byla popsána také účinnost přidání gliptinů (vildagliptinu a sitagliptinu) do kombinační léčby dvou pacientů s HNF1Α-MODY (19, 20).

Glifloziny

Mechanismus účinku gliflozinů je nezávislý na přítomnosti inzulinu a proto lze předpokládat možné efektivní použití této lékové skupiny u pacientů s MODY transkripčních faktorů. Dosud však bylo publikováno pouze několik kazuistik úspěšného přidání gliflozinu k derivátu sulfonylurey (21, 22).

SELHÁNÍ LÉČBY ANTIDIABETIKY

Pro progredující dysfunkci β-buněk i přes mnoho let účinné terapie deriváty sulfonyurey nebo glinidy vyžaduje většina pacientů s HNF1Α-MODY a HNF4Α-MODY postupem času léčbu inzulinem (23). Při selhání derivátů sulfonylurey nicméně neexistuje v léčbě HNF1Α-MODY a HNF4Α-MODY žádný doporučený postup ani studie, tak lze teoreticky vyzkoušet kromě inzulinu též jiná perorální antidiabetika (viz výše).

Léčba inzulinem

Většina pacientů je však po selhání jiné léčby postupně převáděna na inzulin. Z počátku je možné aktuální perorální léčbu kombinovat např. s bazálním inzulinem s postupnou intenzifikací terapie přidáním preprandiálního inzulinu.

Specifickou kapitolu představuje léčba inzulinem u těhotných pacientek s HNF1Α-MODY a HNF4Α-MODY. Glibenklamid prochází placentární bariérou a může zvýšit riziko makrosomie plodu a neonatální hypoglykemie (24), proto současná doporučení preferují převedení těhotných pacientek s HNF1Α-MODY a HNF4Α-MODY (i s dobrou glykemickou kontrolou při léčbě deriváty sulfonylurey) na inzulin ještě prekoncepčně či v průběhu II. trimestru s cílem minimalizovat zvýšenou fetální produkci inzulinu (24). Prospektivní studie, která by hodnotila optimální léčbu těchto pacientek v těhotenství, však zatím k dispozici není.

ZÁVĚR

GCK-MODY, nejčastěji se vyskytující typ MODY v České republice, nevyžaduje žádnou specifickou antidiabetickou léčbu. U HNF1Α-MODY a HNF4Α-MODY jsou lékem volby deriváty sulfonylurey. Při výrazných vzestupech postprandiálních hyperglykemií lze u těchto pacientů alternativně použít glinidy s lepším bezpečnostním profilem. Kazuisticky popsaný efekt inkretinů bude třeba zhodnotit rozsáhlejšími studiemi. Vzhledem k mechanismu účinku nezávislému na inzulinu by (spíše do kombinační léčby) měly být účinné glifloziny, jejich efekt však zatím nebyl dostatečně ověřen. Průkaz MODY a jeho typu umožňuje legitimní převedení většiny pacientů léčených inzulinem na perorální antidiabetika s významným zlepšením kvality života. Při selhání léčby perorálními antidiabetiky je naopak na řadě léčba inzulinem, z počátku v kombinaci s bazálním inzulinem, následně s případnou intenzifikací prandiálním inzulinem. Léčba inzulinem je též využívána v některých případech u těhotných pacientek s MODY.

Střet zájmů: žádný.

ADRESA PRO KORESPONDENCI:

MUDr. Ludmila Brunerová, Ph.D.

II. interní klinika 3. LF UK a FNKV

Šrobárova 50, 100 34 Praha 10

e-mail: brunerova@seznam.cz

Zdroje

1. Anık A, Çatlı G, Abacı A, Böber E. Maturity-onset diabetes of the young (MODY): an update. J Pediatr Endocrinol Metab 2015; 28(3–4): 251–263.

2. Tattersall RB. Mild familial diabetes with dominant inheritance. QJ Med 1974; 43: 339–357.

3. Lebovitz HE. Oral hypoglycemic agents. Prim Care 1988; 15(2): 353–369.

4. Brunerova L, Rahelić D, Ceriello A, Broz J. Use of oral antidiabetic drugs in the treatment of maturity-onset diabetes of the young: A mini review. Diabetes Metab Res Rev 2018; 34(1). doi: 10.1002/dmrr.2940

5. Osbak KK, Colclough K, Saint-Martin C, et al. Update on mutations in glucokinase (GCK), which cause maturity-onset diabetes of the young, permanent neonatal diabetes, and hyperinsulinemic hypoglycemia. Hum Mutat 2009; 30: 1512–1526.

6. Stride A, Shields B, Gill-Carey O, et al. Cross-sectional and longitudinal studies suggest pharmacological treatment used in patients with glucokinase mutations does not alter glycaemia. Diabetologia 2014; 57: 54–56.

7. Brunerová L, Brož J, Průhová Š, Lebl J, et al. Maturity Diabetes of the Young 3. DMEV, 2006; 9(2): 57–61.

8. Dunne M, Cosgrove K, Shepherd M, et al. Potassium channels, sulphonylurea receptors and control of insulin release. Trends Endocrinol Metab 1999, 10(4): 146–152.

9. Shepherd M, Hattersley A. I don’t feel like a diabetic any more: the impact of stopping insulin in patients with maturity-onset diabetes of the young following genetic testing. Clin Med 2004; 4(2): 144–147.

10. Shepherd M, Pearson E, Houghton J, et al. No deterioration in glycaemic control in HNF-1αMaturity-Onset Diabetes of the Young following transfer from long-term insulin to sulphonylureas. Diab Care 2003; 26(11): 3191–3192.

11. Fajans SS, Brown MB. Administration of sulfonylureas can increase glucose-induced insulin secretion for decades in patients with maturity-onset diabetes of the young. Diabetes Care 1993; 16: 1254–1261.

12. Brunerová L, Treslová L, Průhová S, a kol. Glibenklamid místo inzulinu: nová šance pro pacienty s MODY3 – kazuistika. Vnitř. Lék. 2006; 52(3): 275–279.

13. Pearson ER, Pruhova S, Tack CJ, et al. Molecular genetics and phenotypic characteristics of MODY caused by hepatocyte nuclear factor 4alpha mutations in a large European collection. Diabetologia 2005; 48: 878–885.

14. Yoshiuchi I, Yamagata K, Yang Q, et al. Three new mutations in the hepatocyte nuclear factor-1alpha gene in Japanese subjects with diabetes mellitus: clinical features and functional characterization. Diabetologia 1999; 42(5): 621–626.

15. Pearson ER, Badman MK, Lockwood CR, et al. Contrasting diabetes phenotypes associated with hepatocyte nuclear factor-1alpha and -1beta mutations. Diabetes Care 2004; 27: 1102–1107.

16. Pearson E, Starkey B, Powell R, et al. Genetic cause of hyperglycaemia and response to treatment in diabetes. Lancet 2003; 362(18): 1275–1281.

17. Tuomi T, Honkanen EH, Isomaa B, et al. Improved prandial glucose control with lower risk of hypoglycemia with nateglinide than with glibenclamide in patients with maturity-onset diabetes of the young type 3. Diabetes Care 2006; 29(2): 189–194.

18. Østoft SH, Bagger JI, Hansen T, et al. Glucose-lowering effects and low risk of hypoglycemia in patients with maturity-onset diabetes of the young when treated with a GLP-1 receptor agonist: a double-blind, randomized, crossover trial. Diabetes Care 2014; 37(7): 1797–1805.

19. Katra B, Klupa T, Skupien J, et al. Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors are efficient adjunct therapy in HNF1-A maturity-onset diabetes of the young patients – report of two cases. Diabetes Technol Ther 2010; 12(4): 313–316.

20. Mangrum C, Rush E, Shivaswamy V. Genetically targeted dipeptidyl peptidase-4 inhibitor use in a patient with a novel mutation of MODY type 4. Clin Med Insights Endocrinol Diabetes 2015; 8: 83–86.

21. Hohendorff J, Szopa M, Skupien J, et al. A single dose of dapagliflozin, an SGLT-2 inhibitor, induces higher glycosuria in GCK- and HNF1-A-MODY than in type 2 diabetes mellitus. Endocrine 2017; 57(2): 272–279.

22. Ovsyannikova AK, Rymar OD, Shakhtshneider EV, et al. ABCC8 Related Maturity-Onset Diabetes of the Young (MODY12): Clinical Features and Treatment Perspective. Diabetes Ther 2016; 7(3): 591–600.

23. Thanabalasingham G, Owen KR. Diagnosis and management of maturity onset diabetes of the young (MODY). BMJ 2011; 343: d6044.

24. Shepherd M, Brook AJ, Chakera AJ, et al. Management of sulfonylurea-treated monogenic diabetes in pregnancy: implications of placental glibenclamide transfer. Diabet Med 2017; 34(10): 1332–1339.