Vyvážené použití ESA a intravenózního železa u onkologických pacientů

Souhrn

Krevním transfuzím je třeba se pokud možno vyhýbat. U pacientů s anémií vyvolanou chemoterapií zlepšuje intravenózní železo odpověď na léčbu ESA nezávisle na vlastnostech i.v. železa. Přidání i.v. železa redukuje vzrůst počtu krevních destiček vyvolaný podáváním ESA. V současné době se i.v. železo používá zcela nedostatečně. U onkologických pacientů může být použito ke korekci pravého nebo funkčního nedostatku železa.

Klíčová slova:
látky stimulující erytropoézu (ESA), intravenózní železo, anémie onkologických pacientů.

U onkologických pacientů bychom se měli krevní transfuzi vyhýbat

Krevní transfuze jsou podávány u 14 až 25 % onkologických pacientů. Snížení tohoto procenta je možné dosáhnout podáváním látek stimulujících erytropoézu (erythropoietic stimulating agents, ESA) a železa. Protože se krev také stává vzácnou, měla by být vyhrazena pro použití jen tehdy, když jsou alternativy méně vhodné nebo nedostupné. Navíc se rizika spojená s krevními transfuzemi stále vyskytují, jak o tom referují zkušenosti z celého světa (1-3).

Kiefmann et al. dokazují, že červené krvinky způsobují hypoxický plicní zánět, a to tvorbou reaktivních forem kyslíku (reactive oxygen species, ROS), které difundují do endoteliálních buněk přilehlých cév. Tak mohou přispívat ke vzniku syndromu TRALI (=Transfusion Related Acute Lung Injury) a mohou být specifickým rizikem transfuze červených krvinek, které jsou déle skladovány a jsou v nich snížené hladiny antioxidantů (4). Ve skladované krvi je také vyčerpána bioaktivita oxidu dusnatého (NO), což má za následek narušenou vazodilatační reakci na hypoxii (5).

Zvláště u onkologických pacientů je důležité omezit používání krevních transfuzí pouze na absolutně nezbytné případy. Zhodnocení 504 208 onkologických pacientů hospitalizovaných v USA mezi lety 1995 a 2003 ukázalo, že 70 542 (14 %) pacientů dostalo nejméně jednu transfuzi červených krvinek, a tyto transfuze byly nezávisle spojeny se zvýšeným rizikem

• venózního trombembolismu (7,2 %),
• arteriálního trombembolismu (5,2 %), 
• se zvýšenou mortalitou (11,9 % u transfuze červených krvinek a 23,1 % u transfuze krevních destiček).

V současné době se hodně diskutuje o možných nežádoucích účincích ESA a výsledky této studie jasně ukazují, že krevní transfuze mají také svoje významná rizika, která nejsou menší než rizika po-užití ESA (6).

ESA – schůdná alternativa léčby anémie onkologických pacientů?

ESA mohou být při léčbě anémie onkologických pacientů velmi užitečné, ale až 50 % pacientů na léčbu nereaguje. Rezistence na ESA léčbu je tedy nejvážnějším problémem úspěšné léčby anémie vyvolané chemoterapií (7, 8).

Tato proměnlivá účinnost společně s podezřením, že ESA působí u onkologických pacientů závažné nežádoucí účinky včetně zvýšené mortality, vedly k omezení jejich použití v onkologii. To lze dokumentovat odkazem na metaanalýzu provedenou v roce 2008 Benenettem, který porovnal ESA s placebem nebo standardní léčbou anémie u onkologických pacientů. Tato metaanalýza zahrnovala 51 studií a 13 611 pacientů. Zkoumala data o přežívání pacientů a odhalila 8 172 pacientů s trombembolickou příhodou. Onkologičtí pacienti, kteří dostávali ESA, měli zvýšené riziko venózního trombembolismu (venous thromboembolism, VTE) 7,5 % oproti 4,9 % v kontrolní skupině (1, 57 násobné zvýšení rizika) a zvýšené riziko úmrtí (1,10 násobné) (9).

Ve Spojených státech se u onkologických pacientů používají trojnásobné objemy ESA k dosažení odpovídajících hodnot hemoglobinu (Hb) ve srovnání s pacienty s chronických renálním selháním. To má následující důsledky:

• vyšší dávky jsou spojeny se zvýšeným výskytem nežádoucích účinků,
• vyšší dávky potřebné k dosažení podobné cílové hladiny Hb ruinují zdravotní finance,
• může to ukazovat na zásadní zanedbání zhodnocení stavu železa během léčby ESA.

Farmakologie i.v. železa

Všechny formy i.v. železa působí podobně. Karbohydrátové komplexy železa se po podání mísí s plazmou a jsou fagocytovány v retikuloendoteliálním systému (RES). Zde je železo ze sloučeniny uvolněno a je buď uloženo v intracelulárních zásobách, nebo přeneseno do extracelulárního transferinu. Transferin uvolňuje železo na transferinových receptorech na povrchu erytroidních prekurzorů, a tak zajišťuje železo pro syntézu hemoglobinu.

U anémie chronických onemocnění (anaemia of chronic disease, ACD), včetně anémie onkologických pacientů, je recyklace železa cestou RES makrofágů blokována hepcidinem. Podání intravenózního železa tento blok překlenuje a dovoluje transferinu přenášet železo a dodávat ho pro erytropoézu (10). Tento účinek byl pozorován bez ohledu na to, zda se jedná o podání železa v jedné infuzi, nebo opakovanými bolusy (11) a bez ohledu na počáteční hladinu saturace transferinu (transferrin saturation, TSAT). Hedenus et al. ukázali, že i. v. železo podané samostatně může u pacientů nasycených hepcidinem zvýšit hladinu Hb o 20 g/l nebo více za méně než 20 týdnů, a tím se vyhnout krevní transfuzi (12).

Role i. v. železa v léčbě anémie onkologických pacientů

Důležitost současného podávání železa s ESA byla poprvé publikována již v roce 1987 u onemocnění ledvin (13). Bez současného podávání železa je erytropoéza oslabena. Podobně je tomu u onkologických pacientů, a poukázal na to v roce 2009 Glaspy et al. Pro zvýšení hladiny Hb dostávali pacienti na chemoterapii vysoké dávky ESA. Z 50 pacientů zařazených do studie s hladinou Hb pod 110 g/l dostalo stále ještě 24 % krevní transfuzi (14). Význam železa je zdůrazněn ve studii, ve které byla celá dávka samotného železa podána v jedné infuzi. To snížilo potřebu transfuzí u 85,2 % léčených pacientů (15).

Stav železa v organismu se u pacientů často nezjišťuje. Shord a Cuellar (2008) našli v retrospektivní studii, že ukazatele železa byly stanoveny pouze u 20 % pacientů léčených ESA. Jen 20 pacientů (40 %) dosáhlo cílové hladiny Hb 120 g/l. Z nich 14 (70 %) bylo kandidáty k suplementaci železa, ale jen u 3 bylo předepsáno železo (perorální, ne intravenózní). Celkem 12 pacientů z 50, tj. 24 %, následně dostalo krevní transfuzi (16).

Je známo, že chudokrevnost onkologických pacientů má známky anémie chronických onemocnění (ACD), zvláště funkční nedostatek železa. U anémie chronických onemocnění, a nyní také u nádorů, byla rozpoznána úloha hepcidinu navozená nádorem a mikrocytózou, a doplnění železa intravenózním železem se prokázalo jako efektivní (17–19).

Intravenózní železo zlepšuje účinnost ESA

O vlivu železa na zlepšení účinnosti ESA léčby referoval v roce 2008 ve své studii Pedrazzoli. Cílem léčby bylo zvýšení hladiny Hb o 20 g/l a dosažení cílové hladiny Hb 120 g/l. U pacientů, kteří dostávali samotné ESA, byla zaznamenána účinnost 61,8 %, zatímco ti, kteří dostávali kombinaci ESA+železo, dosáhli cíle léčby v 76,7 %. Úspěšné dosažení cílů léčby vzrostlo na 92,5 % u těch, kteří dostali i.v. železo 4 a vícekrát (20).

Zlepšení účinnosti ESA léčby při současném podávání i.v. železa se prokázalo u pacientů s anémií vyvolanou chemoterapií také v další studii. Cílových hodnot bylo dosaženo v 86 % u těch, kteří navíc k ESA dostávali i.v. železo, oproti 73 % v kontrolní skupině (p =0,011). Ve skupině, kde pacienti dostávali také i.v. železo, byla podána krevní transfuze jen 9 % pacientů, ve srovnání s 20 % ve skupině, která dostávala ESA bez i.v. železa (21).

Beguin a kol. sledovali pacienty, kteří podstoupili transplantaci kostní dřeně a kteří byli anemičtí, a znovu potvrdili užitek přidání i.v. železa k podávání ESA. Pacienti byli sledováni 1 500 dní. U pacientů, kteří dostávali i.v. železo, se neobjevila žádná známka zhoršení přežití nebo úmrtnosti ve srovnání jak s těmi, kteří nebyli nijak léčeni, tak s těmi, kteří dostávali samotné ESA (22).

Příznivých důkazů pro současné po-dávání ESA s i.v. železem stále přibývá. Nyní existuje devět studií, které všechny ukázaly, že i.v. železo zlepšuje odpověď na ESA u onkologických pacientů, a to bez odporujících si odlišností. Do těchto studií bylo zahrnuto téměř 1 200 pacientů. V žádné studii nebyla pozorována žádná klinicky významná toxicita. Dodatečnou výhodou současného podávání i.v. železa je také snížení dávky ESA, což může z nákladů na ESA ušetřit 100 US dolarů týdně na pacienta (23).

Studie zkoumající roli i.v. železa u onkologických pacientů ukazují, že:

• i.v. železo je účinnější než perorální,
• i.v. železo optimalizuje odpověď na léčbu ESA u pacientů s anémií vyvolanou chemoterapií nezávisle na parametrech i.v. železa.

Dalším užitečným efektem přidání i.v. železa k léčbě ESA je jeho vliv na počet destiček. Přidání i.v. železa redukuje vzrůst počtu destiček způsobeného po-dáváním ESA, pokud porovnáme léčbu bez železa, nebo s perorálním železem. To vede k redukci náhlých trombembolických příhod (24).

Co říkají směrnice

Aby byly směrnice přesvědčivé, musí být „evidence-based“ a ne „opinion-based“. Existuje množství národních a mezinárodních směrnic, které odrážejí důkazy publikované v době jejich přípravy. Přezkoumání studií odhaluje množství podobností ve studiích o anémii spojené s nádorovým onemocněním. Pacienti dostávali ESA, studie byly randomizované a srovnávaly buď podávání i.v. železa, podávání perorálního železa, léčbu bez železa, nebo standardní léčbu. Vyskytují se mezi nimi také některé rozdílnosti, např. pacienti měli různé typy nádorů, počet pacientů v jednotlivých ramenech studií se lišil a jen Pedrazzoli měl ve studii jednotná kritéria pro zařazení do skupin. Kontrolní skupiny ve studiích nekorelují s výsledky dřívějších studií s r-HuEPO, pro což může mít následující vysvětlení:

• současné studie se železem mají kratší trvání,
• studie s r-HuEPO byly prováděny na skupinách pacientů, u kterých vstupní kritéria vylučovala nedostatek železa.

Přezkoumání 4 velmi vážených směrnic (ASH/ASCO [American Society of Haematology/American Society of Clinical Oncology]; EORTC; Canadian; NCCN [National Comprehensive Cancer Net-work]) ukázalo, že 3 z nich podporují použití i.v. železa (EORTC uveřejněné v roce 2007 – ještě před tím, než se objevila nová data, navrhly potřebu více studií) (25–28). NICE (National lnstitute for Health and Clinical Excellence), který omezil používání ESA u onkologických pacientů s anémií, nebyl dříve do tohoto přezkoumání zahrnut, ale používání i.v. železa doporučil (29).

Očekávaní budoucích směrnic pro onkologické pacienty s anémií

Na základě současných dostupných údajů se očekává, že budoucí směrnice stanoví, že každý onkologický pacient léčený s ESA by měl současně dostávat i.v. železo. To by mělo zlepšit odpověď na léčbu ESA, snížit potřebu krevních transfuzí a umožnit snížení dávek ESA.

Každý pacient léčený ESA, u kterého je prokázán nedostatek železa, by měl být léčen železem, dokud se zásoby nedoplní. Podávání ESA může být ukončeno během doplňování železa. Přibývá důkazů pro to, že by se měla dávat přednost použití i.v. železa. U pacientů léčených ESA, kteří mají normální zásoby železa, podávání i.v. železa zlepšuje a zrychluje hematopoetickou odpověď.

Je třeba dalších studií k určení toho, zda existuje optimální rozpětí hladiny feritinu (jak je tomu u chronického onemocnění ledvin) a zda současné podávání i.v. železa zlepšuje přežití.

Co mohou přinést směrnice v příštím roce:

• Každý pacient léčený ESA s funkčním nedostatkem železa by měl být léčen současně i.v. železem.
• Každý pacient léčený ESA s pravým nedostatkem železa by měl být léčen perorálním nebo i.v. železem, dokud se zásoby nedoplní. Podávání ESA by se mělo ukončit během suplementace železa.
• U pacientů s normálními zásobami železa, kteří jsou léčeni ESA, i.v. železo zlepšuje a zrychluje hematopoetickou odpověď.

Závěr

Skutečnost, že se vedle známých rizik krevních transfuzí stále objevují nová znepokojivá rizika, ukazuje, že transfuzím je třeba se vyhýbat. ESA jsou v léčbě anémie onkologických pacientů užitečné, ale měly by být podávány v nepříliš vysokých dávkách, aby se předešlo možným nežádoucím účinkům. Hladina železa by se měla vyšetřit vždy před podáním ESA. Přidání i.v. železa k léčbě ESA zlepšuje účinnost ESA a může přispět k snížení dávek ESA a vyhnout se tak krevní transfuzi. Současné podávání železa a ESA může zlepšit a zrychlit odpověď na léčbu dokonce u pacientů s normálními zásobami železa. Je zřejmé, že i.v. železo hraje klíčovou úlohu v léčbě nedostatku železa u onkologických pacientů, a ve spojení s ESA se používá k léčbě anémie vyvolané jejich léčbou.

Dr. med. Josip Slipac
Česká společnost bezkrevní medicíny
Brožíkova 581/19a
638 00 Brno
E-mail: csbmcz@tiscali.cz
www.bloodless.wz.cz