Možnosti FDG PET/CT u tromboembolické nemoci: přehled literatury

Souhrn

Pozitronová emisní tomografie kombinovaná s výpočetní tomografií (PET/CT) je zobrazovací modalitou užívanou především v onkologické diagnostice. Nejčastěji používaným radiofarmakem je 2-deoxy-2-(¹⁸F)fluoro D-glukóza (FDG). Vzhledem k nespecifické povaze své distribuce umožňuje užití i v diagnostice dalších klinických jednotek spojených se zvýšeným metabolickým obratem, zejména zánětu a infekce. Tromboembolická nemoc (TEN) je relativně častým a závažným medicínským problémem. Na její genezi se nemalou měrou podílí právě zánětlivé a jiné hypermetabolické děje. FDG PET/CT nepatří mezi modality rutinně indikované k jejímu průkazu, často se však v praxi při jeho hodnocení setkáváme s přímými či nepřímými projevy TEN. Práce přehledově zpracovává možnosti FDG PET/CT v primární diagnostice TEN, v hodnocení plicní hypertenze, detekci příčiny neprovokované TEN a diferenciaci nádorových trombů.

Klíčová slova:

pozitronová emisní tomografie – PET – PET/CT – tromboembolická nemoc – žilní trombóza – plicní hypertenze

Úvod

Žilní tromboembolická nemoc (TEN) vyjádřená jako hluboká žilní trombóza (HŽT) a plicní embolie (PE) představuje závažný medicínský problém s potenciálně fatálními dopady na osud pacienta. Pro úspěšnou léčbu hraje klíčovou roli včasná a přesná diagnostika. Konvenční zobrazovací metodou volby pro diagnostiku HŽT je Dopplerovská ultrasonografie (USG), pro diagnostiku plicní embolie angioCT plicnice, popř. ventilačně-perfuzní plicní scintigrafie. Tyto modality umožňují trombus/embolus detekovat, ale nepřinášejí dostatečnou informaci k jeho bližší charakterizaci.

Pozitronová emisní tomografie (PET) kombinovaná dnes vždy s výpočetní tomografií (PET/CT), popř. s magnetickou rezonancí (PET/MR), je zobrazovací modalitou užívanou především v onkologické diagnostice. Nejčastěji používaným radiofarmakem je 2-deoxy-2-(¹⁸F)fluoro-D-glukóza (FDG). Vzhledem k nespecifické povaze distribuce umožňuje užití i v diagnostice jiných dějů se zvýšeným metabolickým obratem, zejména zánětu.

TEN nepatří mezi rutinní indikace pro vyšetření pomocí FDG PET a analýz její možné role v této problematice je v literatuře relativně malé množství. V rutinní praxi se s ní setkáváme nejčastěji jako s náhodným nálezem na CT části vyšetření z onkologické indikace, popř. u suspektních nádorových trombů. Tato práce přehledově zpracovává současný stav problematiky použití FDG PET u TEN.

Tromboembolická nemoc

TEN patří mezi časté klinické jednotky. Incidence první HŽT se udává 0,7–1,4 na 1000 obyvatel starších 55 let, až 30 % pacientů umírá během prvního roku po PE. ¹ TEN je zodpovědná až za 15 % úmrtí hospitalizovaných pacientů, avšak pouze ve 30 % těchto případů je diagnostikována před úmrtím. ² TEN může mít typické klinické projevy (jednostranný otok končetiny při HŽT, náhle vzniklá dušnost u PE), její diagnózu nelze stanovit bez zmíněných zobrazovacích, popř. laboratorních vyšetření (vyloučení TEN pomocí stanovení D-dimerů). Doppler USG i angioCT plicnice a ventilačně-perfuzní plicní scintigrafie vykazují pro diagnózu TEN vysokou senzitivitu a specificitu přesahující 90 %. ¹ Význam zobrazování zvyšuje fakt, že u případů s klinickým podezřením na TEN bývá potvrzena přibližně pouze ve 30 %. ^1,3 Vedle svých akutních důsledků ohrožuje TEN pacienty možností rekurence, komplikacemi v rámci posttrombotického syndromu, popř. rozvojem chronické plicní hypertenze (PH).

Histologickým substrátem TEN je trombus in situ v případě HŽT, popř. po jeho uvolnění embolus v případě PE. Vznik trombu usnadňují predispoziční faktory (vrozená trombofilie, imobilizace, nádorové onemocnění, lékové vlivy atd.). Rozvíjí se při poškození endotelu po aktivaci koagulační kaskády postupným vrstvením destiček, fibrinu a erytrocytů. Adherence trombu ke stěně cévy zejména v iniciální fázi indukuje zánětlivé procesy, které dále potencují lokální prokoagulační stav. ^2,3 Z buněčných elementů je časně možné detekovat infiltraci neutrofily a makrofágy. ^2,4 Je tedy možné očekávat, že by v určitém aspektu mohla FDG PET jako metabolický marker k diagnostice HŽT popř. PE přispět.

Zvýšená akumulace FDG v oblasti trombu odráží hlavně zánětlivé děje, především aktivitu neutrofilů, jak bylo dokumentováno na myším modelu rekurentní HŽT. ⁵ Pro PE obdobná data k dispozici nejsou, hyperakumulující emboly jsou méně časté. ⁶ Nejvyšší intenzity akumulace v trombu bylo na zvířecím modelu dosaženo 2. den po indukci trombózy. Následoval, stejně jako u lidských pacientů, postupný pokles akumulace. ⁵ To zřejmě koreluje s přirozenou dynamikou trombu, jeho organizací, fibrotizací, rekanalizací a útlumem zánětlivé aktivity.

PET/CT v primární diagnostice TEN

Detekce TEN pomocí PET/CT v klinické praxi validovanou indikací není, nicméně existuje určitý objem pilotních studií, které ukazují, že zvýšená akumulace FDG může být za určitých okolností pro HŽT diagnostickou charakteristikou. Rondina et al. prokázali na souboru 12 nemocných se symptomatickou HŽT vyšetřených pomocí FDG PET/CT 7–70 dní po rozvoji symptomů vizuálně zvýšenou akumulaci v žilách postižených končetin u všech pacientů. U 5 nemocných vyšetřených v časném období prvních 2 týdnů byla aktivita patrna i v perivaskulárních měkkých tkáních. Semikvantitativní hodnocení s prahovou hodnotou SUVmax 1,645 přineslo senzitivitu 87,5 % a specificitu 100 %. U 2 pacientů bylo provedeno několik následných vyšetření s průkazem poklesu intenzity akumulace FDG a odhadovanou normalizací do 3 měsíců. ⁴

Hess et al na skupině 15 nemocných s klinickým podezřením na HŽT nebo PE (popř. kombinaci) pomocí vizuálního hodnocení FDG PET/CT správně diagnostikovali přítomnost/nepřítomnost HŽT u všech 13 nemocných. PE byla však správně diagnostikována (tedy emboly byly hypermetabolické) pouze u 2 ze 6 pacientů. ²

Výrazně horší výsledky však pro primární diagnostiku TEN pomocí FDG PET/CT přinesly práce Le Roux et al., kde bylo hodnoceno 100 vyšetření provedených jako screening příčiny idiopatické manifestace TEN. U 63 pacientů byla na základě vizuálního hodnocení pro detekci PE senzitivita jen 3 % a specificita 100 %. U 62 pacientů s HŽT byla senzitivita 31 % a specificita 88 %, semikvantitativně byl patrný trend k vyšším hodnotám akumulace v žilách na postižené straně. Odstup PET/CT od nástupu symptomů však není uveden detailně, zařazena byla vyšetření provedená do 2 měsíců od projevu TEN. ⁶

Obdobně nedetekovali zvýšený cévní uptake Miceli et al. ve skupině 27 onkologických pacientů s akutní nebo chronickou HŽT. Vysokou přesnost však FDG PET/CT v této studii prokázala pro průkaz septické tromboflebitidy. ⁷ Flavell et al. prokázali v souboru 18272 FDG PET/CT vyšetření u onkologických pacientů PE jako náhodný nález na CT části vyšetření u 59 (0,32 %) případů. Zvýšenou akumulaci FDG vykazovala postižení a. pulmonalis u 9 případů, což opět znamená nízkou senzitivitu 15 %. ⁸

Lze tedy shrnout, že FDG PET/CT v současné době pro průkaz TEN jistě nezastoupí konvenční metody. Menší pilotní studie však prokazují, že existuje závislost intenzity akumulace FDG v trombu na jeho stáří, což může mít určitý dopad na odlišení akutní, chronické či rekurentní HŽT a následnou volbu terapie. U případů PE bývá zvýšená akumulace spíše vzácností. Pro běžnou praxi interpretace PET/CT je důležitým poznatkem, že TEN může zvýšenou akumulaci vykazovat, zejména pak v časné fázi vývoje trombu. Posouzení této akumulace v některých případech bývá i klinická otázka ovlivňující osud pacienta (jak diskutováno níže u odlišení nádorového trombu). Přínosná může být FDG PET/CT v diagnostice septické tromboflebitidy. Příklady nálezů HŽT a PE na FDG PET/CT jsou na obr. 1–3.

FDG PET/CT v detekci zdroje paraneoplastické TEN

Manifestace neprovokované TEN může být v 7–10 % případů příznakem dosud nezjištěného nádorového onemocnění. ⁹ K rozvoji symptomatické TEN dochází až u 15 % pacientů s onkologickou diagnózou a je spojena s horším přežitím. ² FDG PET/CT dokáže malignity citlivě detekovat a lze tedy zvážit jeho použití u jinak nevysvětlené tromboembolické příhody.

FDG PET/CT použitá jako screeningová metoda u idiopatické TEN prokazuje malignitu podle spíše ojedinělých studií ve 2,5–7 % případů. ^2,9,10 Cenná je především vysoká negativní prediktivní hodnota vyšetření, problematický je výskyt falešně pozitivních nálezů indukujících další vyšetřovací procedury. Pominout nelze ani ekonomický aspekt (nemalá cena samotné PET/CT a dalších odvozených nákladů). ² Pozoruhodné výsledky přinesla meta-analýza Kleina et al., která porovnávala obecně pro detekci tumoru jako příčiny neprovokované TEN přínosy extenzivního a omezeného screeningu (jakýmikoliv metodami). Míra detekce nádorových onemocnění byla sice ve skupině s podrobnějším vyšetřovacím programem vyšší, nicméně mortalita na nádorová onemocnění i mortalita celková byla v obou skupinách po dobu sledování shodná. ¹¹

Indikace FDG PET/CT pro detekci zdroje idiopatické TEN může tedy být přínosnou metodou, zřejmě by však neměla být paušální, ale individuální, zahrnující zvážení celkového klinického kontextu a individuálních charakteristik daného případu a pacienta.

FDG PET/CT při hodnocení chronické plicní hypertenze

PH je charakterizována remodelací plicního řečiště vedoucího ke zvýšené cévní rezistenci a perzistujícímu zvýšenému plicnímu tepennému tlaku, jehož střední hodnota v a. pulmonalis je při invazivním měření ≥ 25 mmHg. Dělí se dle klinických, etiologických a patofyziologických charakteristik do 5 hlavních skupin (plicní arteriální hypertenze, PH při onemocnění levého srdce, PH u respiračních chorob a nebo při hypoxémii, PH u chronické tromboembolické nemoci, PH z jiných příčin.). ¹²

Změny tlakových poměrů v plicním řečišti jsou spojeny se změnami metabolických poměrů v kardiomyocytech pravé komory, u které dochází k ischémii. Adaptační mechanizmy vedou k její hypertrofii a postupně se zvyšuje intenzita glykolýzy, jejíž intenzitu lze zobrazovat a měřit pomocí FDG PET/CT. Zánětlivé, proliferační a remodelační děje cévního řečiště a plicního parenchymu mohou vést ke zvýšenému metabolickému obratu, tedy intenzivnější akumulaci FDG i v těchto lokalitách.

V řadě studií byla prokázána zvýšená akumulace FDG v myokardu pravé komory a plicním parenchymu u pacientů s PH ze skupiny plicní arteriální hypertenze. ^13–15 Poměr akumulace mezi pravou a levou komorou u ní může mít prognostický význam. ¹⁶

TEN je etiopatogenetickým faktorem rozvoje chronické tromboembolické plicní hypertenze (CTEPH). Role FDG PET/CT byla u ní analyzována na menších kolektivech, nicméně i u této jednotky byla dokumentována tendence ke zvýšené akumulaci FDG v oblasti pravé komory. ^14,17 Ve studii na malém kolektivu 6 nemocných byl prokázán její pokles vlivem terapie. ¹⁸ Příklad zvýšené akumulace FDG v myokardu pravé komory při pravostranném přetížení při těžké CTEPH je na obr. 4. Z klinického hlediska může mít FDG PET/CT zásadní význam při odlišení méně FDG-avidní CTEPH od vaskulitidy plicních cév (Obr. 5), popř. vzácněji agresivních cévních nádorů, které bývají hypermetabolické. Terapeutický přístup se v těchto případech diametrálně liší. ¹⁹

Zvýšená akumulace FDG v pravostranných srdečních oddílech je tedy doprovodným jevem přetížení pravého srdce u CTEPH, nicméně bližší určení významu tohoto faktu pro rutinní klinickou praxi vyžaduje další výzkumnou práci. V tuto chvíli lze tuto indikaci považovat za experimentální.

Odlišení nádorového a prostého trombu

Z hlediska odlišení prosté trombózy od nádorového trombu vychází většina studií z předpokladu, že maligní trombus vykazuje akumulaci FDG výrazně vyšší intenzity než trombus prostý. S použitím této premisy lze pomocí FDG PET/CT diferencovat nádorový trombus se senzitivitou 71–100 % a specificitou 64–100 %. ² Dané práce však v řadě případů nemají histologický referenční standard. Z pohledu časové dynamiky akumulace v trombu diskutované výše je zřejmé, že trombus, který v časné fázi hyperakumuluje FDG, nelze od nádorového spolehlivě rozeznat. Pro klinické rozhodování je tedy patrně možné přistupovat k neakumulujícímu trombu jako pravděpodobně benignímu. Hyperakumulující trombus je při známém výskytu malignity spíše nádorový, může však (s menší pravděpodobností) odpovídat i organizujícímu se trombu prostému. Příklady hypermetabolických nádorových trombů jsou na obr. 6.

Závěr

Přínos FDG PET/CT v diagnostice TEN je s určitými limitacemi doložen při diferenciaci nádorového od prostého trombu a při detekci onkologické příčiny neprovokované manifestace TEN. Zvýšená akumulace v trombu při HŽT je prokazována v časných fázích a mohla by tak přispět k odlišení akutních a rekurentních změn od chronických. FDG PET/CT může, zatím spíše na experimentální úrovni, sloužit jako biomarker pravostranného srdečního přetížení u PH.

Děkuji MUDr. Davidu Ambrožovi z Centra plicní hypertenze II. interní kliniky kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN Praha za kritickou revizi textu.

david.zogala@vfn.cz