Enzalutamid a abirateron v léčbě pacientů s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty po podání chemoterapie

Souhrn

Východiska: Zhodnocení léčebných výsledků a toxicity u pacientů s metastaticky kastračně rezistentním karcinomem prostaty (metastatic castration-resistant prostate carcinoma – mCRPC) léčených enzalutamidem nebo abirateronem po předchozí terapii docetaxelem.

Pacienti a metody: Retrospektivní analýza 66 pacientů s mCRPC léčených enzalutamidem (55 pacientů) a abirateronem (11 pacientů) po předchozí terapii docetaxelem. Medián sledování pacientů byl 31,2 měsíce. Enzalutamid byl u pacientů aplikován v jedné denní perorální dávce 160 mg (4 tbl à 40 mg). Abirateron byl u pacientů aplikován v jedné denní perorální dávce 1 000 mg (2 tbl à 500 mg). Přežití bez známek progrese (progression-free survival – PFS) a celkové přežití (overall survival – OS) bylo vypočteno pomocí Kaplanovy-Meierovy analýzy. Vliv vybraných faktorů na OS byl zhodnocen pomocí regresní analýzy.

Výsledky: Progrese byla zjištěna u 55 pacientů (83 %), medián PFS u nemocných léčených po podání chemoterapie činil 12,1 měsíce (95% CI 7,7–16,4). Celkem zemřelo 43 pacientů (65 %), medián OS u nemocných léčených po podání chemoterapie činil 21,9 měsíce (95% CI 12,2–31,7). V regresní analýze jsme prokázali statisticky prognosticky příznivý významný vliv na OS u pacientů s poklesem prostatického specifického antigenu (PSA) ≥ 50 %, u pacientů s časným poklesem PSA ≥ 50 % v průběhu 3 měsíců od zahájení léčby preparáty cílenými na androgenní receptory (androgen-receptor targeted agents (ARTA), u pacientů bez viscerálního metastatického postižení, u pacientů předléčených jedním režimem chemoterapie a u nemocných bez vzniku anemie v průběhu léčby ARTA. Neprokázali jsme vliv hodnot Gleasonova skóre, věku ani délky předchozí androgen-deprivační terapie na OS. Toxicita stupně 3–4 byla popsána u 45,5 % léčených enzalutamidem a u 36,3 % pacientů léčených abirateronem.

Závěr: Naše analýza prokázala účinnost léčby enzalutamidem a abirateronem u pacientů s mCRPC po předchozí terapii docetaxelem.

Klíčová slova:

metastázy – cílená terapie – chemoterapie – abirateron – enzalutamid – androgenní receptor – kastračně rezistentní karcinom prostaty

Úvod

Karcinom prostaty patří mezi nejčastější onkologická onemocnění u mužů. V roce 2020 byla incidence a mortalita tohoto onemocnění přepočtena na světový standard 61,66 a 11,47. V absolutním počtu byl v roce 2020 karcinom prostaty zjištěn u 6 836 mužů a 1 524 mužů na toto onemocnění zemřelo [1]. Metastatický karcinom prostaty je prakticky vždy zpočátku hormonálně senzitivní onemocnění. Postupem času dochází k poklesu účinku na primární hormonální léčbu, i přes kastrační hodnoty testosteronu. Onemocnění definujeme jako kastračně rezistentní karcinom prostaty (castration-resistant prostate cancer – CRPC) [2]. V roce 2004 byly publikovány výsledky dvou klinických studií TAX 327 a SWOG 9916, které prokázaly významné prodloužení celkového přežití (overall survival – OS) u pacientů léčených docetaxelem [3,4]. K dalším změnám v léčebných standardech došlo až po roce 2010, kdy byl do léčebné praxe zařazen kabazitaxel a později i radium-223 [5–8]. Další publikované práce potvrdily, že i přes kastrační hodnoty testosteronu má aktivace androgenního receptoru (AR) významný vliv na progresi onemocnění [9–11]. Došlo tak k dalšímu rozšíření léčebných možností s cílem ovlivnit právě dráhu zprostředkovanou aktivací AR. Mluvíme o léčbě preparáty cílenými proti androgennímu receptoru (androgen receptor targeted agents – ARTA). Největší uplatnění v klinické praxi zatím prokázaly enzalutamid a abirateron. Enzalutamid patří do skupiny nesteroidních antiandrogenů. Na rozdíl od předchozích antiandrogenů (např. bikalutamidu) působí enzalutamid na AR celkem na třech úrovních (navázáním na androgen vázající doménu AR inhibuje přímou vazbu androgenů, inhibuje translokaci komplexu AR do jádra a inhibuje expresi genů stimulovaných androgeny) [12]. Abirateron je aktivní metabolit, který vzniká z abirateronu acetátu konverzí v játrech. Abirateron patří mezi skupinu selektivních inhibitorů enzymu 17a-hydroxylázy/C17,20-lyázy (CYP17). Tento enzym je nutný k syntéze testosteronu v tkáni varlat, nadledvin, ale i v nádorové tkáni prostaty. V důsledku inhibice CYP17 dochází k redukci tvorby kortikoidů. Na podkladě zpětné vazby dochází k nadprodukci adrenokortikotropního hormonu (adrenocorticotropic hormone – ACTH) s následným zvýšením koncentrace mineralokortikoidů. Důsledkem je hypokalemie, arteriální hypertenze, retence tekutin a otoky. Nutnou součástí léčby abirateronem je proto současné podání prednisonu s cílem potlačit právě nadprodukci ACTH [12]. Na základě registračních klinických studií došlo k prodloužení OS u pacientů léčených enzalutamidem a abirateronem po předchozí terapii docetaxelem [13,14]. Díky dosaženým výsledkům se oba preparáty také začaly používat v klinické praxi v ČR. Cílem článku je analýza léčebných výsledků a tolerance enzalutamidu a abirateronu u pacientů s metastatickým CRPC (mCRPC), kteří byli předléčeni docetaxelem.

Pacienti a metody

Prezentovaná práce je retrospektivní analýzou 66 pacientů s mCRPC léčených enzalutamidem (55 pacientů) a abirateronem (11 pacientů) po předchozí terapii docetaxelem. Medián sledování pacientů byl 31,2 měsíce. Do hodnocení nebyli zařazeni pacienti, kteří byli příp. léčeni ARTA ještě před podáním chemoterapie. Enzalutamid byl u pacientů aplikován v jedné denní perorální dávce 160 mg (4 tbl à 40 mg). Léčbu prednisonem jsme u pacientů léčených enzalutamidem neindikovali. Abirateron byl u pacientů aplikován v jedné denní perorální dávce 1 000 mg (2 tbl à 500 mg). Abirateron byl podáván u pacientů nalačno. Společně s abirateronem byl podáván perorálně prednison v dávce 5 mg ráno i večer (celková denní dávka 10 mg). Pacienti byli léčeni v ambulantním režimu v pravidelných cyklech à 28 dnů. Součástí klinické kontroly bylo zhodnocení klinického stavu, tolerance léčby a nemocní byli indikováni k pravidelným odběrům (krevní obraz, bio­chemický soubor, stanovení prostatického specifického antigenu (PSA) a testosteronu). U nemocných, kteří nepodstoupili orchiektomii, jsme v pravidelných intervalech pokračovali ve farmakologické androgen-deprivační terapii (ADT). U nemocných s kostním metastatickým procesem jsme indikovali podání denosumabu nebo bisfosfonátů. Terapie enzalutamidem nebo abirateronem byla podávaná do progrese onemocnění nebo projevů závažné toxicity.

Statistická analýza

Progrese byla definována jako elevace PSA v kombinaci se zhoršením klinického stavu pacienta nebo progrese podle zobrazovacích metod – CT vyšetření podle Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 1.1 (RECIST 1.1) a scintigrafie skeletu s využitím technecia-99m podle kritérií Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2 (PCWG2). Přežití bez známek progrese (progression-free survival – PFS) bylo definováno jako doba od data zahájení léčby ARTA do data progrese onemocnění či data ukončení léčby z důvodu toxicity nebo z jiných důvodů. V případě, že ukončení léčby nenastalo ke dnu hodnocení pacientů, bylo PFS definováno do doby poslední kontroly pacienta (cenzorovaná data). Celkové přežití (overall survival – OS) bylo definováno jako doba od data zahájení léčby ARTA do data úmrtí z jakékoliv příčiny. V případě, že úmrtí nenastalo ke dnu hodnocení pacientů, bylo OS definováno do doby poslední kontroly pacienta (cenzorovaná data). Výsledky odhadu přežití byly vypočteny podle Kaplanovy-Meierovy analýzy. Pomocí Coxovy regresní analýzy jsme hodnotili vliv vybraných faktorů na celkové přežití. Byl definován poměr rizik (hazard ratio – HR) jako statistická hodnota porovnávající riziko výskytu události ve dvou skupinách. Hodnoty < 1 představují redukci rizika (prognosticky příznivý vliv), hodnoty > 1 představují prognosticky nepříznivý faktor. Všechny testy byly hodnoceny standardně na hladině významnosti alfa 0,05. K výpočtu byl použit statistický software SPSS.

Výsledky

Průměrný věk pacientů představoval 69,5 (53–83) let. Ve věku ≥ 75 let bylo 14 (21,2 %) pacientů. Histologicky se ve všech případech jednalo o acinární adenokarcinom. Histologicky byl karcinom s Gleasonovým skóre (GS) 6–7 popsán u 36 (54,5 %) pacientů, GS 8–10 byl popsán u 30 pacientů (45,5 %). Primárně metastatické onemocnění bylo diagnostikováno u 25 (37,9 %) pacientů. U 41 (62,1 %) pacientů bylo onemocnění diagnostikováno v lokalizovaném klinickém stadiu. Nejčastějším místem metastatického postižení byly kostní metastázy popsané celkem u 59 (89,4 %) pacientů. U 17 (25,8 %) pacientů byly popsané metastázy v lymfatických uzlinách a u pěti nemocných (7,6 %) jsme zaznamenali výskyt viscerálních metastáz (3× játra, 1× plíce, 1× slezina). Primární lokální léčba (radioterapie nebo radikální prostatektomie) byla indikována u 42 (63,6 %) pacientů. Třináct nemocných (19,7 %) podstoupilo radikální prostatektomii, z toho osm pacientů i následnou adjuvantní nebo salvage radioterapii. Primární radioterapií bylo léčeno celkem 29 (43,9 %) pacientů. Primární ADT – orchiektomie, aplikace analog hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (luteinizing hormone releasing hormone – LHRH) a aplikace antagonistů LHRH – byla indikována u všech pacientů před zahájením ARTA. Medián délky podávání primární ADT činil 18,0 (4–92) měsíců. U všech 66 (100 %) pacientů byla indikována chemoterapie docetaxelem v 1. linii. Medián počtu cyklů docetaxelu činil osm (2–10). Kabazitaxel byl celkem podán u 13 (19,7 %) pacientů v 2. linii po progresi na docetaxelu. Medián počtu cyklů kabazitaxelu činil deset (2–10). Medián PSA před zahájením ARTA léčby představoval 87,3 (2,2–5 000) ng/ml, medián předléčebné hodnoty hemoglobinu 130,5 (91–160)  g/l, medián předléčebné hodnoty leukocytů 6,1 (3,1–20,5) × 10⁹/l, medián předléčebné hodnoty trombocytů 207,5 (67–457) × 10⁹/l. Performance status 0 mělo 16 (24,2 %) nemocných, PS 1 mělo 47 (71,2 %) nemocných. Tři nemocní (4,6 %) měli PS 2 před zahájením ARTA. Soubor pacientů je uveden v tab. 1. Medián nadiru PSA v průběhu léčby ARTA činil 11,5 (0–1 023) ng/ml. Pokles PSA ≥ 50 % vstupní hodnoty byl pozorován u 47 (71,2 %) pacientů, pokles do 3 měsíců byl zaznamenán u 39 (59,1 %) pacientů. Medián nadiru hemoglobinu činil 122 (71–159)  g/l, medián nadiru leukocytů 5,4 (2,2–17,7) × 10⁹/l a medián nadiru trombocytů 187 (47–371) × 10⁹/l. Progrese byla zjištěna u 55 pacientů (83 %), medián PFS u nemocných léčených po podání chemoterapie činil 12,1 měsíce (95% CI 7,7–16,4) (graf 1). Celkem zemřelo 43 pacientů (65 %), medián OS u nemocných léčených po podání chemoterapie činil 21,9 měsíce (95% CI 12,2–31,7) (graf 2). V regresní analýze jsme prokázali statisticky prognosticky příznivý významný vliv na OS u pacientů s poklesem PSA ≥ 50 %, u pacientů s časným poklesem PSA ≥ 50 % v průběhu 3 měsíců od zahájení léčby ARTA, u pacientů bez viscerálního metastatického postižení, u pacientů předléčených jedním režimem chemoterapie a u nemocných bez vzniku anemie v průběhu léčby ARTA. Vliv hodnot GS, věku, délky předchozí ADT na OS jsme neprokázali (tab. 2). Část pacientů po progresi na léčbě ARTA byla následně léčena další linií léčby. U zbylých nemocných byla indikována symptomatická léčba. Důvodem bylo zhoršení celkového stavu v případě progrese nebo odmítnutí další léčby pacientem. Následnou léčbu jsme indikovali celkem u 22 pacientů z 55 nemocných s progresí. Nejčastějším typem následné léčby bylo podání 2. linie ARTA (11 pacientů), dále aplikace další linie chemoterapie (7 pacientů) a čtyři nemocní byli léčeni podáním radia-223. Léčba enzalutamidem byla dobře tolerována. Celkem byly nežádoucí účinky enzalutamidu popsány u 45 (81,2 %) pacientů. Toxicita stupně 3–4 byla popsána u 25 (45,5 %) pacientů. Mezi nejčastější projevy toxicity stupně 3–4 byly průjem, nevolnost, únava, anemie a trombocytopenie. U jednoho pacienta jsme pozorovali výskyt křečí. Podobně i léčba abirateronem byla dobře tolerována. Celkem byly nežádoucí účinky abirateronu popsány u 10 (90,1 %) pacientů. Toxicita stupně 3–4 byla popsána u čtyř (36,3 %) pacientů. Mezi nejčastějšími projevy toxicity stupně 3–4 byla únava a elevace alaninaminotransferázy (ALT) nebo aspartátaminotransferázy (AST). U čtyř (36,3 %) pacientů jsme redukovali současné podávaní prednisonu na dávku 5 mg/den. Nejčastějším důvodem byla zhoršená kompenzace diabetu, zvýšený příjem potravy se vzestupem hmotnosti nebo výskyt drobných podkožních hematomů. Po redukci dávky prednisonu jsme nepozorovali žádné zhoršení toxicity abirateronu.

Diskuze

Naše analýza hodnotila pacienty léčené ARTA po předchozím podání chemoterapie. Enzalutamidem bylo léčeno 55 pacientů, abirateronem 11 pacientů. Důvodem rozdílného počtu byla úhradová vyhláška s časnějším schválením enzalutamidu u této skupiny pacientů a jeho dřívějším zařazením do klinické praxe. Do hodnocení nebyli zařazeni pacienti, kteří byli léčeni ARTA v 1. linii, tedy ještě před podáním chemoterapie. U hodnocených pacientů léčených ARTA po předchozím podání chemoterapie jsme pozorovali medián PFS 12,1 měsíce a medián OS 21,9 měsíce. Registrační studie COU–AA–301 hodnotící abirateron prokázala medián radiologického PFS 5,6 měsíce a medián OS 15,8 měsíce [14]. Klinická studie AFFIRM hodnotící enzalutamid prokázala medián radiologického PFS 8,3 měsíce a medián OS 18,4 měsíce [15]. Naše analýza prokázala delší hodnoty PFS i OS. Důvodem mohlo být menší zastoupení pacientů s PS 2, GS 8–10 či viscerálním metastatickým postižením v našem souboru. Na OS má vliv i další aplikovaná léčba. Pacienti v klinické studii AFFIRM léčení enzalutamidem podstoupili následnou léčbu ve 45 % případů (převážně další linie ARTA), v našem souboru to bylo 40 % pacientů. Při srovnávání PFS je nutno zmínit, že v našem souboru jsme nehodnotili samostatně radiologickou progresi jako klinické studie, kde byla indikována zobrazovací vyšetření v pravidelných intervalech. V našem souboru v případě trvání poklesu PSA a stabilizace klinického stavu jsme standardně zobrazovací vyšetření neindikovali. Toto mohlo být příčinou delšího PFS v předkládaném souboru než v registračních studiích. V naší analýze jsme při hodnocení prokázali prognostický příznivý vliv poklesu PSA ≥ 50 % na OS, zvláště u pacientů s poklesem PSA do 3 měsíců od zahájení léčby ARTA. Příznivý vliv poklesu PSA byl opakovaně zdokumentován v klinických pracích jak při terapii docetaxelem, tak i kabazitaxelem či ARTA [16–19]. Vzhledem k jednoduchosti stanovení může zhodnocení dynamiky PSA sloužit k predikci léčebných výsledků i pro klinickou praxi. V regresní analýze našeho souboru jsme dále prokázali prognosticky negativní vliv vzniku anemie (pokles Hb < 100 g/l). Důvodem horších výsledků mohla být skutečnost, že anemie mohla být spojená s progresí onemocnění, zvláště při rozsáhlejším metastatickém postižení kostního systému. Dále jsme pozorovali horší prognostický vliv u pacientů s viscerálním metastatickým postižením. Naše analýza dále prokázala významně delší medián OS u pacientů léčených pouze jednou linií chemoterapie. Důvodem může být omezení úhradovou vyhláškou. Kabazitaxel mohl být u části prezentovaných pacientů indikován jenom v případě progrese na probíhající léčbě docetaxelem nebo do 3 měsíců po ukončení této terapie. Jednalo se tedy o selekci výrazně prognosticky nepříznivé skupiny pacientů. Medián počtu cyklů docetaxelu byl u této skupiny čtyři ve srovnání s mediánem počtu cyklů docetaxelu osm pro celou hodnocenou populaci. Tato skutečnost se mohla projevit na kratších hodnotách OS u nemocných léčených kabazitaxelem ve srovnání s nemocnými léčenými pouze jednou linií chemoterapie – docetaxelem. Aktuálně již toto omezení úhrady kabazitaxelu neplatí. Toto cytostatikum patří mezi dobře tolerovanou a účinnou léčbu i v naší klinické praxi u pacientů s mCRPC, o čemž jsme publikovali naše první zkušenosti [20,21]. U hodnocených pacientů jsme nepozorovali vliv GS na léčebné výsledky, ale GS prokázalo významný prognostický vliv na OS a vznik metastáz u pacientů po lokální léčbě [22,23]. Prediktivní význam GS na účinek ARTA není zcela jednoznačný. Fizazi et al. ve své analýze klinických studií COU–AA–301 a COU–AA–302 neprokázali vliv vstupní hodnoty GS na účinek abirateronu [24]. Jiná menší analýza ale prokázala, že vysoké GS je nezávislým faktorem pro horší léčebné výsledky abirateronu [25]. Podobně jsme neprokázali významný vliv délky předchozí ADT na OS. Ně­kte­rá data naznačují, že kratší doba primární ADT může být negativním prediktivním faktorem následné ARTA u pacientů s CRPC [26]. V roce 2021 byla publikována práce, která hodnotila prognostický vliv délky primární ADT na další léčbu abirateronem nebo enzalutamidem u pacientů s mCRPC. Délka ADT byla hodnocena ve třech skupinách (< 12 měsíců, 12–36 měsíců, > 36 měsíců). Pacienti s delším trváním ADT prokázali významný vliv na prodloužení mediánu OS (17,3, 19,9 a 31,6 měsíce; p = 0,001). Význam delšího trvání primární ADT byl pozorován jak u nemocných před podáním chemoterapie, tak u pacientů po podání chemoterapie [27]. Léčba enzalutamidem i abirateronem byla v našem souboru dobře tolerována. To je důležitým faktorem, protože léčba je dlouhodobá. Toxicita stupně 3–4 byla popsána u 45,5 % pacientů léčených enzalutamidem a 36,3 % pacientů léčených abirateronem. V případě indikace ARTA léčby je nutno na možnost odlišného spektra nežádoucích účinků myslet. U nemocných léčených abirateronem je nutno být opatrný v případě kardiálních komorbidit a diabetu. U pacientů léčených enzalutamidem je nutno myslet na možnost výskytu křečí, zvláště u pacientů s anamnézou křečových stavů a jiných onemocnění mozku. Ve studii AFFIRM byly křeče popsány celkem u 5 z 800 pacientů léčených enzalutamidem [15]. Mechanizmem může být interakce s chloridovými kanály pro kyselinu gama-aminomáselnou [28]. Na tuto komplikaci léčby enzalutamidem je nutno myslet, což potvrzuje i studie hodnotící enzalutamid u pacientů s nemetastatickým CRPC, kde byly křeče reportovány u tří pacientů [29]. Při vzniku křečových stavů je nutno vyloučit i jiné možné příčiny jako např. přítomnost mozkových metastáz pokročilého onemocnění, abstinenční příznaky aj. My jsme generalizované křeče pozorovali u jednoho nemocného. Dalšími vyšetřeními jsme nezjistili žádnou příčinu, která by tuto komplikaci mohla objasnit, ani v anamnéze neměl pacient žádné předchozí onemocnění CNS. U tohoto nemocného proto léčba musela být ukončena. Následně se v průběhu dalšího sledování pacienta u něj již žádné křeče neobjevily, nemocný nebyl léčen ani žádnou antikonvulzivní léčbou.

Závěr

Naše analýza prokázala účinnost léčby enzalutamidem a abirateronem u pacientů s mCRPC po předchozí terapii docetaxelem.