Nové poznatky o geneticky podmíněných nádorech tlustého střeva a polypózách gastrointestinálního traktu

Souhrn

Východiska: Je odhadováno, že 5–10 % zhoubných nádorů kolorekta vzniká na podkladě známého genetického syndromu. Jedinci s dědičnou predispozicí k nádorům kolorekta mají také zvýšené riziko vzniku extrakolických nádorových onemocnění. Dědičné formy těchto nádorů jsou obecně děleny na polypózní a nepolypózní. Rozšíření metody sekvenace nové generace zejména ve smyslu testování panelu genů do rutinní laboratorní praxe významně zjednodušilo diagnostiku genetických příčin těchto onemocnění.

Cíl: Shrnout současné poznatky o příčinách, klinickém obrazu, diagnostických kritériích a doporučeních týkajících se preventivního sledování rizikových osob u syndromů dědičné predispozice ke gastrointestinálním polypózám a nádorům kolorekta, které byly definovány v poslední době a které jsou detekovány v rámci genetického testování panelů genů pro hereditární nádorová onemocnění metodou sekvenace nové generace. Je zahrnut syndrom konstitučního deficitu systému oprav chybného párování bází (bialelické mutace genů MLH1, MSH2, MSH6, PMS2), adenokarcinom žaludku a proximální polypóza žaludku (gen APC), polypóza v důsledku mutací genu NTHL1, polypóza spojená s opravnou funkcí polymerázy (geny POLD1, POLE), syndrom juvenilní polypózy (geny SMAD4 a BMPR1A) a syndrom pilovité polypózy. Dalším cílem je uvést nové poznatky u syndromů, které jsou již dlouhodobě diagnostikovány, vč. hereditárního nepolypózního kolorektálního karcinomu (Lynchova syndromu), familiární adenomatózní polypózy, polypózy v důsledku mutací genu MUTYH, Peutzova-Jeghersova syndromu a syndromu Cowdenova / PTEN hamartomatózních nádorů.

Závěr: Povědomost o existenci těchto syndromů umožňuje časnou diagnózu a prevenci nádorů u postižených osob a jejich příbuzných. Genetické poradenství, prediktivní testování rizikových členů rodiny a screening predisponovaných osob přinášejí významnou výhodu mnoha generacím v těchto rodinách.

Klíčová slova:

polypy tlustého střeva – žaludek – polypy – geny – sekundární preven

Úvod

Je odhadováno, že 20–30 % případů kolorektálního karcinomu (colorectal cancer – CRC) je familiárních, přičemž 5–10 % jich vzniká na podkladě známého genetického syndromu [1]. Dědičné formy nádorů kolorekta jsou obecně děleny na polypózní a nepolypózní. Jedinci s dědičnou predispozicí k CRC mají zvýšené riziko vzniku časného CRC, metachronních nádorů a extrakolických manifestací. Odhalení takových osob je důležité, aby jim bylo možné nabídnout adekvátní prevenci s možností časné detekce a léčby příslušných malignit s cílem snížit morbiditu a mortalitu [2].

Rychlý rozvoj aplikace metody sekvenace nové generace umožnil objev nových genů, jejichž mutace zvyšují rizika vzniku gastrointestinální polypózy a nádorových onemocnění vč. CRC. Rozšíření metody sekvenace nové generace zejména ve smyslu testování panelu genů do rutinní laboratorní praxe pak významně zjednodušilo diagnostiku genetických příčin těchto onemocnění. Současné testování desítek genů přináší často nečekaná odhalení příčin nádorových onemocnění.

V tomto přehledu se zabýváme syndromy dědičné predispozice ke gastrointestinálním polypózám a CRC, které jsou v současnosti dobře definovány. Informace o nejčastějších syndromech vč. hereditárního nepolypózního CRC (Lynchova syndromu), familiární adenomatózní polypózy, polypózy v důsledku mutací genu MUTYH, Peutzova-Jeghersova a Cowdenova syndromu, doporučení k jejich genetickému testování a sledování již byly podrobně zpracovány v české odborné literatuře [3–6]. U těchto klinických jednotek uvádíme pouze základní a aktualizované informace týkající se gastrointestinálního traktu s ohledem na nové poznatky.

Z histopatologického hlediska lze polypy rozdělit na adenomy, pilovité polypy a hamartomy. Genetické příčiny těchto jednotlivých typů polypů jsou uvedeny v tab. 1 [7].

Hereditární nepolypózní kolorektální karcinom (Lynchův syndrom)

Doplnění k publikovanému článku Plevová et al: Hereditární nepolypózní kolorektální karcinom (HNPCC, Lynchův syndrom) [3].

Odpovědné geny: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, delece 3’ konce genu EPCAM

Dědičnost: autozomálně dominantní

Prevalence: 1: 2 000 [8]

Charakteristika syndromu

Hereditární nepolypózní kolorektální karcinom (hereditary nonpolyposis colorectal cancer – HNPCC) neboli Lynchův syndrom je nejčastějším syndromem dědičné predispozice k CRC. Uvádí se, že je zodpovědný za 2–3 % všech těchto onemocnění [2].

Průměrný věk diagnózy CRC je 45 let (oproti 69 rokům u sporadických nádorů) [9]. Nádory jsou většinou proximálně od slezinného ohbí, mají vysoký stupeň nestability mikrosatelitů a histologické rysy charakterizované špatnou diferenciací, Crohn-like lymfocytární infiltrací, lymfoidnímí shluky v okrajích nádoru, mucinózními rysy, buňkami ve tvaru pečetního prstene nebo medulární diferenciací [7,10]. Často bývají přítomny synchronní nádory a metachronní nádory [11]. Přestože histologické rysy zjevně svědčí pro vysoce rizikové charakteristiky nádorů, ve skutečnosti mají CRC vzniklé v souvislosti s HNPCC nižší tendenci k metastatickému šíření do lymfatických uzlin a ke vzdáleným metastázám ve srovnání s nádory sporadickými [2,10]. Název „nepolypózní“ je zavádějící, neboť i u hereditárního nepolypózního syndromu mohou být přítomny polypy jako prekurzorové léze. Většinou se histologicky jedná o adenomy, které mají typicky vilózní charakter růstu a vysoký stupeň dysplazie [12]. Vývoj adenomu do karcinomu je zde urychlen; nádory se mohou vyvinout během 5letého intervalu i dříve oproti 10 i víceletému intervalu v případě sporadických nádorů [2].

Pacienti s HNPCC mají zvýšené riziko extrakolických malignit (tab. 2) [7,13]. Nádory žaludku bývají typicky intestinálního typu s tubulární nebo difúzní architekturou; acinózní diferenciace je vzácná. Tyto nádory často vznikají v terénu atrofie žaludku a intestinální metaplazie nebo chronické gastritidy způsobené infekcí Helicobacter pylori [14].

Genetika

Ačkoli většina případů onemocnění je způsobena patogenními mutacemi některého z genů systému oprav chybného párování bází (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) [15], byly popsány rodiny, v nichž byla příčinou Lynchova syndromu tzv. konstituční epimutace (tj. hypermetylace promotoru) genů MLH1 nebo MSH2 [16]. Konstituční epimutace znamená konstituční transkripční útlum genů epigenetickými mechanizmy, aniž by byla přímo změněna sekvence genu [17]; jedná se o stabilní genetické abnormality přítomné v normální tkáni [18]. Konstituční epimutace genu MSH2 jsou sekundární v důsledku zárodečných delecí genu EPCAM v pozici cis a jsou děděny autozomálně dominantně [19]. Způsob přenosu konstituční epimutace genu MLH1 závisí na jejím mechanizmu vzniku. Konstituční epimutace genu MLH1 lze rozdělit do dvou kategorií: 1) epimutace vzniklé spontánně, jsou reverzibilní mezi generacemi, i když někdy mohou být přeneseny do další generace nemendelistickým způsobem dědičnosti (primární epimutace genu MLH1); 2) mendelistická epimutace, která je děděna klasickým autozomálně dominantním typem dědičnosti v důsledku přítomnosti sekvenční genetické změny v pozici cis (sekundární/geneticky podmíněná epimutace genu MLH1) [17,20]. Primární konstituční metylace genu MLH1 může být příčinou až 3 % případů Lynchova syndromu a je nacházena přibližně u 10 % pacientů s imunohistochemickou ztrátou exprese proteinu MLH1 [16]. Většinou vzniká de novo v časném stupni embryogeneze [20,21].

Screeningové testování – nestabilita mikrosatelitů, imunohistochemie

Stanovení nestability mikrosatelitů v nádorové tkáni je využíváno u pacientů s CRC pro rozhodnutí o léčbě [22]. Stanovení nestability mikrosatelitů pomocí polymerázové řetězové reakce je vysoce efektivní proces s 93% senzitivitou. Je-li vysoký stupeň nestability zjištěn ve dvou nebo více z pěti testovaných mikrosatelitních markerů, je nádorová tkáň klasifikována jako vysoce nestabilní [23]. Je-li testování provedeno pomocí panelu většího počtu mikrosatelitních markerů, nádor je považován za vysoce nestabilní, pokud je nestabilita zjištěna ve více než 30 % markerů. Sporadické nádory mají mikrosatelity obvykle stabilní [2].

Všichni pacienti, u nichž byl zjištěn vysoký stupeň nestability mikrosatelitů v nádoru, by měli být indikováni ke genetické konzultaci. Měly by být vyloučeny zárodečné mutace MLH1, MSH2, MSH6 a PMS2 a delece genu EPCAM v rámci testování panelu genů pro hereditární nádorová onemocnění metodou sekvenace nové generace, popř. konstituční epimutace genu MLH1. Přibližně v 15 % je nacházen vysoký stupeň nestability mikrosatelitů u nádorů sporadických, pravděpodobně jako důsledek epigenetických změn charakteru hypermetylace oblasti promotoru genu MLH1. Tyto nádory obvykle nesou somatické mutace v genu BRAF, což je odlišuje od nádorů na podkladě zárodečných mutací genů pro Lynchův syndrom, které somatické mutace v genu BRAF obvykle nenesou [2,24]. Přítomnost somatické mutace genu BRAF v nádorové tkáni obvykle vylučuje diagnózu Lynchova syndromu [25].

Přibližně 90 % nádorů u Lynchova syndromu vykazuje nestabilitu mikrosatelitů [26]. Imunohistochemická ztráta exprese proteinů MSH6, PMS2 nebo MSH2 obvykle svědčí pro Lynchův syndrom. Naproti tomu ztráta exprese proteinu MLH1, obvykle kombinovaná se ztrátou exprese PMS2, je často důsledkem somatické hypermetylace promotoru genu MLH1 u sporadických CRC s vysokým stupněm nestability mikrosatelitů. V tom případě by mělo být doplněno testování na hypermetylaci promotoru MLH1 a somatickou mutaci p.V600E v genu BRAF [27], přičemž vyšetření hypermetylace promotoru genu MLH1 je citlivější [7]. U pacientů, kteří onemocní CRC ve věku pod 50 let a mají normální expresi všech čtyř proteinů, je diagnóza Lynchova syndromu málo pravděpodobná. Přesto by měli být vzhledem k mladému věku odesláni ke genetické konzultaci [7].

Doporučení ke sledování

Koloskopické sledování rizikových osob by mělo být prováděno jednou za 1–2 roky od 20 až 25 let nebo o 2–5 let dříve, než byl diagnostikován nejčasnější CRC v rodině; platí, co nastane dříve [11,28].

Syndrom konstitučního deficitu systému oprav chybného párování bází

Odpovědné geny: MSH2, MLH1, MSH6, PMS2

Dědičnost: autozomálně recesivní

Incidence: 1: 1 000 000 [29]

Charakteristika syndromu

Syndrom konstitučního deficitu systému oprav chybného párování bází (constitutional mismatch repair deficiency – CMMRD) je způsoben bialelickými zárodečnými mutacemi některého z genů systému chybného párování bází. Vodítkem k diagnóze je často zjišťovaná konsanguinita [30,31]. Je klinicky charakterizován adenomatózními polypy, z nichž vzniká adenokarcinom tenkého nebo tlustého střeva v časném věku (40 % pacientů), kožními lézemi, mozkovými nádory (50 % pacientů) a hematologickými malignitami (30 % pacientů) s manifestací od kojeneckého do mladého dospělého věku [7,32]. Nejčastější nádory jsou mozkové gliomy (často v kojeneckém věku, průměrný věk diagnózy 9,5 roku), non-hodgkinské lymfomy (5 let) a CRC (16 let) [29]. Polypy v colon byly popsány již v 6 letech. Nádorové spektrum závisí na tom, který gen je mutován. Pacienti s mutací genu MSH2 nebo PMS2 obvykle onemocní nádorem mozku ve věku do 10 let a více než 40 % pacientů homozygotních pro mutaci v genu PMS2 onemocní druhou primární malignitou [33]. Naopak pacienti homozygotní pro mutace v genech MLH1 a MSH2 mají menší pravděpodobnost rozvoje druhé primární malignity (22 %). Důvodem je to, že pacienti s homozygotní mutací v genu PMS2 obvykle přežijí první malignitu, zatímco pacienti s mutacemi genů MLH1 a MSH2 mívají agresivní formy hematologických malignit [29]. Nádory pacientů s tímto syndromem mají tzv. hypermutační fenotyp, kdy je detekováno ≥ 100 mutací / Mb (1 milion nukleotidových bází) oproti < 10 mutacím / Mb u jiných dětských nádorů [34,35]. Tato vysoká mutační aktivita vede k tvorbě mnoha neoantigenů, které jsou rozpoznávány imunitním systémem, a v nádorech je pak zjišťována vyšší denzita nádor-infiltrujících lymfocytů [36].

Nádory těchto pacientů jsou často rezistentní k cytostatikům, jejichž mechanizmus účinku vyžaduje funkční systém chybného párování bází, např. k merkaptopurinu a temozolomidu, které jsou součástí léčebných schémat pro hematologické malignity a gliomy [37]. Naopak tyto nádory dobře reagují na imunoterapii pomocí inhibitorů kontrolních bodů („checkpoint inhibitors“) [34]. Další slibnou možností je vakcinace neoantigeny [38].

Diagnostická kritéria

Kritéria podle evropského konsorcia „Care for CMMRD“ [29] jsou uvedena v tab. 3.

Doporučení ke sledování [37]

• nukleární magnetická rezonance NMR mozku každých 6 měsíců od diagnózy (neprovádět počítačovou tomografii mozku z důvodu možné indukce nádorů ionizujícím zářením);
• koloskopické vyšetření od 6 let 1krát ročně, v případě nálezu polypů každých 6 měsíců; je důležité se zaměřit také na ploché polypy a nepolypoidní léze;
• u pacientů s high-grade dysplazií zvážit kolektomii s ohledem na významné riziko rozvoje karcinomu;
• gastroskopie od 8 let 1krát ročně, v případě nálezu polypů 2krát ročně;
• neexistují efektivní screeningová opatření pro lymfoidní a jiné hematologické malignity, standardně lze doporučit vyšetření krevního obrazu a ultrazvuku břicha každých 6 měsíců;
• event. celotělová NMR 1krát ročně od 6 let.

Familiární adenomatózní polypóza

Doplnění k publikovanému článku Plevová et al: Familiární adenomatózní polypóza [4].

Odpovědný gen: APC

Dědičnost: autozomálně dominantní

Prevalence: 1: 7 000 – 1: 22 000 [39]

Charakteristika syndromu

Familiární adenomatózní polypóza (FAP) dědičná autozomálně dominantně a způsobená zárodečnými mutacemi genu APC je příčinou přibližně 0,5–1 % případů CRC [40]. Je charakterizována rozvojem četných kolorektálních adenomatózních polypů (obvykle nad 100, ale může být i 10–100 u atenuované formy), u nejtěžších forem je stupeň polypózy mimo možnosti efektivní endoskopické léčby. Počátek klasické formy polypózy s fenotypem tisíců polypů je obvyklý v adolescenci s progresí do CRC ve středním věku. Penetrance je 100 % [41].

Adenomy u FAP jsou obdobné jako sporadické adenomy, mají většinou tubulární architekturu s dysplazií nízkého stupně, ale mohou se vyskytnout také sesilní nebo propadlé léze. Jednotlivé dysplastické krypty (nazývané mikroadenomy, adenom jednotlivé krypty nebo aberantní kryptická ložiska) se mohou vyskytovat v tlustém střevě v makroskopicky normální sliznici. Tyto léze jsou u zdravých osob vzácné a nález dvou nebo více těchto ložisek je vysoce podezřelý z FAP [7].

U téměř všech pacientů s FAP se vyvinou duodenální adenomy a u 4–10 % duodenální adenokarcinom. Většina adenomů vzniká v periampulární oblasti a v distálních dvou třetinách duodena. Většina má tubulární architekturu a dysplazii nízkého stupně [42,43]. Jejunoileální adenomy jsou méně časté [43].

Více než 60 % pacientů s FAP má žaludeční polypy [42], přičemž přibližně 50 % jedinců s FAP nebo AFAP má v žaludku více než 100 polypů [44]. Dysplazie bývá nízkého stupně (96 % případů), s výhradně žaludečním (foveolárním) fenotypem [45]. Vzácně vzniká karcinom žaludku [46].

Klasická forma FAP je charakterizována sty až tisíci polypů v tlustém střevě, které se manifestují od časného dětství do 3. dekády (typicky v 16 letech), kdy počet polypů rychle narůstá. Riziko vzniku CRC je bez léčby téměř 100 % [47]. Někteří autoři rozlišují v klasické formě formu profúzní, která má agresivní fenotyp s časným počátkem rozvoje polypózy a rizikem rozvoje CRC ve věku 20–30 let, a formu středně těžkou [2]. Atenuovaná forma je charakterizovaná rozvojem 10–100 polypů ve věku 40–70 let (průměrný věk 55 let), kdy odhadované celoživotní riziko rozvoje CRC je 70 % [47].

Diferenciálně diagnosticky je zapotřebí zdůraznit, že celoživotní kouření, zejména od mladého věku pod 20 let, a pravidelná konzumace piva či jiného alkoholu (zejména denně), mohou také zvyšovat pravděpodobnost mírného stupně mnohočetné střevní polypózy (Plevová, nepublikované pozorování).

Adenokarcinom žaludku a proximální polypóza žaludku

Odpovědný gen: APC (bodová mutace v promotoru 1B)

Typ dědičnosti: autozomálně dominantní

Prevalence: neznámá

Charakteristika syndromu

Adenokarcinom žaludku a proximální polypóza žaludku (gastric adenocarcinoma and proximal polyposis of the stomach – GAPPS) je zvláštní fenotyp familiární adenomatózní polypózy. Mnohočetná polypóza žlázek žaludečního fundu (více než 100 polypů) pokrývá tělo a fundus žaludku, přičemž v jícnu, antru žaludku, pyloru, duodenu, tenkém a tlustém střevě se polypy nevyskytují. Histologicky se jedná o polypy ze žlázek fundu, z nichž některé mohou být dysplastické [48]. Byly také popsány hyperplastické, čisté adenomatózní a smíšené adenomatózní a hyperplastické polypy s rysy polypů ze žlázek fundu. Karcinom žaludku intestinálního nebo smíšeného typu je zjišťován u 13 % pacientů s GAPPS [48,49].

Pro srovnání – sporadické polypy ze žlázek fundu, které jsou zjišťovány u 5 % osob podstupujících gastroskopii [50] a jsou častější u osob léčených inhibitory protonové pumpy [51], bývají přítomny v nižším počtu a dysplazie je v nich extrémně vzácná [52]. Pokud se dysplazie ve sporadických polypech vyskytne, je obvykle nízkého stupně a nedochází k progresi do dysplazie vysokého stupně a karcinomu [44].

GAPPS má neúplnou penetranci, neboť u některých starších pacientů, obligatorních nosičů vlohy, byl zjištěn normální endoskopický nález [48]. Věk počátku GAPPS je variabilní, je popisován od 23 do 75 let, průměrný věk 50 let. Typická polypóza ze žlázek fundu s multifokální dysplazií byla detekována i u 10letého dítěte [48,49].

Mutace v promotoru 1B byla popsána u méně než 1 % osob s FAP a je spjatá s dysplazií vysokého stupně a maligní transformací polypů žlázek fundu [44,53,54].

Distribuce somatických mutací v genu APC v kolorektálních adenomech není náhodná a částečně souvisí s lokalizací zárodečné mutace v genu, avšak je odlišná od nenáhodného výskytu somatických mutací v duodenálních polypech a polypech ze žlázek fundu [55].

Genetika

GAPPS je způsoben zárodečnou bodovou mutací v promotoru 1B ve vazebném motivu Ying Yang 1 genu APC [44,49]. Byly popsány tři mutace v tomto promotoru: c.-195A>C, c.-192A>G, c.-191T>C [44]. Promotor 1B je v žaludeční sliznici důležitější než promotor A1, který bývá většinou metylován, což vysvětluje fenotyp [44].

Diagnostická kritéria [48]

• žaludeční polypóza těla a fundu žaludku, přičemž v kolorektu a duodenu se polypy nevyskytují;
• více než 100 polypů pokrývajících proximální část žaludku u probanda nebo více než 30 polypů u příbuzného 1. stupně;
• predominantně polypy žlázek fundu žaludku, z nichž některé mají oblasti dysplazie (nebo člen rodiny s dysplastickými polypy žlázek fundu nebo adenokarcinomem žaludku);
• autozomálně dominantní typ dědičnosti;
• vyloučení jiného syndromu žaludeční polypózy a užívání inhibitorů protonové pumpy.

Doporučení ke sledování

Je doporučována screeningová gastroskopie s biopsiemi nebo polypektomiemi od 18 let věku, případně profylaktická gastrektomie [48]. Je indikováno také koloskopické sledování.

Polypóza v důsledku mutací genu MUTYH

Doplnění k publikovanému článku Plevová et al: Familiární adenomatózní polypóza [4].

Odpovědný gen: MUTYH

Typ dědičnosti: autozomálně recesivní

Prevalence: 1: 10 000 – 1: 40 000 [56]

Charakteristika syndromu

Recesivně dědičná polypóza podmíněná bialelickou zárodečnou mutací v genu MUTYH (MUTYH-associated polyposis – MAP) má obvykle klinické rysy atenuované formy familiární adenomatózní polypózy s výskytem méně než 100 polypů, s průměrným věkem diagnózy kolem 50. roku věku a celoživotním rizikem rozvoje CRC 43 % až téměř 100 % v případě, že pacient není pravidelně sledován [57,58]. Přibližně 10–23 % pacientů, u nichž je podezření na FAP/AFAP, avšak není zjištěna mutace v genu APC, nese patogenní varianty v genu MUTYH [57]. Polypy jsou charakteru konvenčních adenomů, pilovitých („serrated“) adenomů a hyperplastických polypů [7]. Jedinci mají také zvýšené riziko extrakolických nádorů, kdy duodenální adenomy jsou nacházeny u 17–25 % pacientů se 4% celoživotním rizikem nádoru duodena [59]. Je zvýšené riziko karcinomu ovarií, močového měchýře a kůže ve vyšším věku [60].

Bylo zjištěno, že heterozygotní nosiči patogenních variant v genu MUTYH mají riziko rozvoje CRC zvýšené oproti populačnímu riziku, toto riziko bylo stanoveno na 12,5 % pro muže a 10 % pro ženy v případě, že mají příbuzného s CRC ve věku do 50 let bez mutace v genu MUTYH [61]. Některé studie uvádějí, že mohou mít také zvýšené riziko nádorů žaludku a duodena, hepatobiliárního systému a karcinomu prsu [62], avšak v současnosti není pro takovou asociaci dostatek důkazů.

Genetika

Gen MUTYH kóduje enzym glykosylázu, která se uplatňuje v systému excizních oprav bází. Deficit proteinu MUTYH se projevuje zvýšenou frekvencí somatických mutací charakteru transverze G > T v nádorové tkáni [63], což vede ke genetické nestabilitě genu APC a pravděpodobně dalších, vč. genů KRAS a TP53. Patogeneze nádorů u MAP je jedinečná, ale překrývá se s FAP, což je příčinou fenotypové podobnosti [63].

Doporučení ke sledování

Pro heterozygotní nosiče patogenních variant v genu MUTYH by měl být doporučen koloskopický screening 1krát za 3–4 roky od 50 let, event. dříve, dle výskytu CRC v rodině.

Polypóza v důsledku mutací genu NTHL1

Odpovědný gen: NTHL1

Typ dědičnosti: autozomálně recesivní

Prevalence: Frekvence homozygozity pro variantu c.268C>T, p.Q90* je v nizozemské populaci 1: 75 000, což odpovídá odhadem více než 200 nemocným [64]. Pro ostatní populace nejsou údaje k dispozici.

Charakteristika syndromu

Syndrom NAP (NTHL1-associated polyposis) je charakterizovaný predispozicí k adenomatózní polypóze a zvýšeným rizikem rozvoje CRC a extrakolických malignit vč. karcinomu prsu, endometria, děložního čípku, duodena, kůže (bazocelulární karcinom), urotheliálních nádorů, nádorů hlavy a krku, pankreatu, mozku (vč. meningeomu), hematologických malignit. Onemocnění je charakterizováno vysokou penetrancí. Všichni dosud popsaní pacienti měli adenomatózní polypy, 33 % z nich mělo jeden nebo více hyperplastických polypů, 59 % CRC, 60 % žen karcinom prsu (průměrný věku 48,5 roku) a 55 % mělo mnohočetné primární malignity [47,65]. Extrakolické nádory byly pozorovány u 66 % pacientů a výskyt extrakolických malignit je u tohoto syndromu vyšší než u jiných syndromů predispozice k CRC [65].

Genetika

Syndrom byl objeven v roce 2015 nálezem homozygotní nonsense mutace c.268C>T, p.Q90* v genu NTHL1 u 3 z 51 nepříbuzných nizozemských pacientů se střevní polypózou [64]. Později byly popsány další rodiny německého, španělského, britského a řeckého původu s mutací p.Q90*, vzácně byly popsány jiné ztrátové mutace [65,66]. Protein NTHL1 se podílí na excizních opravách nukleotidových bází. Adenomy i CRC mají specifické spektrum somatických mutací v genech, které se uplatňují při vývoji karcinomu z adenomu, kdy dochází k tranzici ve smyslu C > T; stejný charakter mutací byl zjištěn i v extrakolických nádorech [65,66].

Diagnostická kritéria

Nebyla publikována.

Doporučení ke sledování [64]

• koloskopie od 18–20 let 1krát za 1–2 roky;
• ultrazvukové vyšetření prsou 1krát ročně od 30 let;
• NMR prsou 1krát za 2 roky od 40 let;
• mamografie 1krát za 2 roky od 45 let;
• gynekologický ultrazvuk 2krát ročně, biopsie endometria a marker CA125 1krát ročně od 40 let.

Pozn.: Pro další nádory nelze doporučit screeningová opatření, buď z důvodu, že není známo kumulativní riziko, nebo nejsou známá účinná screeningová opatření [64].

Polypóza spojená s opravnou funkcí polymerázy

Odpovědné geny: POLE, POLD1

Dědičnost: autozomálně dominantní

Prevalence: ?

Charakteristika syndromu

Polypóza spojená s opravnou funkcí polymerázy (polymerase proofreading-associated polyposis – PPAP) je syndrom dědičné predispozice ke střevní polypóze a CRC. Fenotyp zahrnuje 10 až méně než 100 adenomů v tlustém střevě a/nebo přítomnost duodenálních polypů [67]. Mutace genu POLD1 mohou kromě CRC zvyšovat také riziko vzniku nádorů endometria a prsu [68]. Mutace obou genů jsou také spojeny se zvýšeným rizikem nádorů mozku [67]. Bellido et al publikovali klinický fenotyp dosud nejrozsáhlejšího souboru pacientů s PPAP. Pacienti (n = 47) s mutacemi genu POLE měli v 82 % více než dva adenomy v colon, v 74 % více než pět adenomů, v 64 % CRC (průměrný věk diagnózy 41 let), v 50 % duodenální adenomy a v 6 % mozkový tumor. Dvacet dva pacientů se zárodečnou mutací v genu POLD1 mělo v 64 % více než dva adenomy v colon, v 55 % více než pět adenomů, v 59 % CRC (průměrný věk diagnózy 36 let), v 57 % karcinom endometria (průměrný věk 51 let), ve 14 % karcinom prsu a ve 4,5 % tumor mozku [67]. U pacientů s mutacemi genu POLE byly také popsány multinádorové fenotypy zahrnující např. nádory tlustého střeva, pankreatu, vaječníku a tenkého střeva [69] nebo nádory tlustého střeva, vaječníku, endometria a mozku [70]. Mutace genu POLE byly také popsány u případů nádorů v časném věku a je otázkou, zda je tato časná manifestace jakožto závažnější fenotyp důsledkem specifických mutací genu POLE [71]. Riziko metachronního CRC není známo [67].

Genetika

Příčinou syndromu PPAP jsou zárodečné mutace v exonukleázové (korektorské) doméně DNA polymeráz Pol  and Pol [72]. Bývají zjišťovány rekurentní mutace p.L424V v genu POLE a p.V295M, p.D316H, p.D316G, p.R409W, p.S478N a p.L474P v genu POLD1 [67, 73]. Geny POLE a POLD1 jsou součástí systému oprav chybného párování bází („mismatch repair pathway“), tedy téhož systému jako geny pro hereditární nepolypózní CRC (Lynchův syndrom). Patogenní varianty v genech POLE a POLD1 vedou ke zvýšenému výskytu somatických mutací v nádorech [74]. Vzor somatických mutací může být velmi variabilní [75], což je pravděpodobně důvod, proč jsou mezi pacienty rozdíly v lokalizaci primárních nádorů. Některé nádory pacientů s mutací genu POLE mohou vykazovat nestabilitu mikrosatelitů, avšak zárodečná mutace v genech pro Lynchův syndrom není zjištěna [73,76,77].

Patogenní mutace v genu POLD1 byly detekovány jako příčina syndromu kongenitální parciální lipodystrofie s mandibulární hypoplazií, hluchotou a progeroidními rysy. Většina pacientů nese rekurentní mutaci mutaci c.1812_1814del, p.S605del, další detekované mutace zahrnují p.R507C, p.I1070N a p.E1067K [78,79]. Jedná se tedy o odlišné mutace než ty, které způsobují fenotyp PPAP.

Diagnostická kritéria [67]

Pro gen POLE

• atenuovaná adenomatózní polypóza (20–100 adenomů);
• Amsterodamská kritéria I pro Lynchův syndrom [3] – pouze CRC;
• CRC a oligopolypóza (5–20 adenomů), obojí ve věku pod 50 let;
• CRC nebo oligopolypóza (5–20 adenomů) a příbuzný 1. stupně s CRC pod 50 let;
• CRC nebo oligopolypóza (5–20 adenomů) a dva nebo více příbuzných 1. nebo 2. stupně s CRC, bez ohledu na věk.

Pro gen POLD1

• atenuovaná adenomatózní polypóza (20–100 adenomů);
• Amsterodamská kritéria II pro Lynchův syndrom [3] – pouze CRC a karcinom endometria;
• CRC pod 50 let nebo karcinom endometria pod 60 let a oligopolypóza (5–20 adenomů) pod 50 let;
• CRC nebo karcinom endometria nebo oligopolypóza (5–20 adenomů) a příbuzný 1. stupně s CRC pod 50 let nebo karcinomem endometria pod 60 let;
• CRC nebo karcinom endometria nebo oligopolypóza (5–20 adenomů) a dva nebo více příbuzných 1. nebo 2. stupně s CRC nebo karcinomem endometria, bez ohledu na věk.

Pozn.: Přítomnost mozkových nádorů nebo nádorů prsu v kontextu charakteristických rysů (CRC, polypóza a/nebo karcinom endometria) mohou svědčit pro PPAP.

Nález mikrosatelitní nestability by neměl být vylučovacím kritériem pro PPAP.

Doporučení ke sledování [67]

• koloskopie každé 1–2 roky od 20–25 let;
• gastroduodenoskopie každé 3 roky od 20–25 let;
• u žen s mutací v POLD1 gynekologický ultrazvuk 2krát ročně a biopsie endometria 1krát ročně od 40 let;
• ultrazvukové vyšetření prsou 1krát ročně od 40 let;
• mamografie 1krát za 2 roky od 45 let.

Pozn.: Je zapotřebí vzít v úvahu zvýšené riziko vzniku nádorů mozku u nosičů mutací v POLE a POLD1.

Peutzův-Jeghersův syndrom

Doplnění k publikovanému článku Puchmajerová et al: Peutz-Jeghersův syndrom [5].

Odpovědný gen: STK11

Dědičnost: autozomálně dominantní

Prevalence: 1: 50 000 – 1: 200 000 [80,81]

Charakteristika syndromu

Peutzův-Jeghersův syndrom je charakterizován hamartomatózními gastrointestinálními polypy, pigmentovanými kožními a slizničními lézemi zejména rtů a nosu v dětství a extraintestinálními nádory, vč. cervikálního adenoma malignum, ovariálních nádorů z pohlavní lišty s anulárními tubuly, ze Sertoliho buněk nebo Sertoliho-Leydigových buněk a nádorů varlat [80,81]. Celoživotní rizika nádorů pro jednotlivé orgány jsou uvedena v tab. 4 [7].

Většina pacientů má kolem deseti gastrointestinálních hamartomů. Ačkoli většina polypů vzniká v tenkém střevě (60–90 %), mohou vzniknout také v kolorektu (5–60 %), žaludku (15–30 %) a vzácně žlučníku, respiračním nebo močovém traktu [80,81].

Velikost polypů v tenkém a tlustém střevě kolísá od několika mm po několik cm. Polypy jsou obvykle stopkaté, s hladkým a laločnatým povrchem. Histologicky mají hamartomy stromovitou konfiguraci s větvícími se pruhy hladké svaloviny a dilatovanými kryptami [7,82].

Gastrické polypy jsou obvykle malé, asymptomatické a většinou lokalizované v antru. Je obtížné je odlišit od gastrických juvenilních a hyperplastických polypů. Dochází v nich k proliferaci hladké svaloviny a chybí granulační tkáň ve srovnání s juvenilními polypy. Gastrické hyperplastické a juvenilní polypy mají obvykle poškozený povrchový epitel na rozdíl od polypů u Peutzova-Jeghersova syndromu, kde je epitel intaktní [83].

Cowdenův syndrom / syndrom PTEN hamartomatózních nádorů

Doplnění k publikovanému článku Puchmajerová et al: Cowdenův syndrom [6].

Odpovědné geny: PTEN

Dědičnost: autozomálně dominantní

Prevalence: 1: 200 000 [84]

Charakteristika syndromu

Cowdenův syndrom neboli syndrom PTEN hamartomatózních nádorů je charakterizován makrocefalií, mukokutánními lézemi (faciální trichilemomy, akrální keratóza, papilomatózní papuly a slizniční léze, které jsou patognomické pro tento syndrom), zvýšeným rizikem vzniku zhoubných nádorů (prsu, štítné žlázy, endometria, kolorekta (celoživotní riziko 10–15 %), ledvin a melanomu) a benigními hamartomatózními lézemi v tkáních vč. gastrointestinální polypózy [7].

Polypy bývají přítomny u téměř všech pacientů s Cowdenovým syndromem v celém gastrointestinálním traktu. Zahrnují hamartomatózní/juvenilní polypy, adenomy, ganglioneuromy a lymfoidní folikuly [7,28,85]. Difúzní ezofageální glykogenní akantóza je přítomna u více než 80 % pacientů s Cowdenovým syndromem a v kombinaci s polypózou tlustého střeva může být diagnostická pro tento syndrom [7]. Různé spektrum gastrointestinálních polypů, vč. hamartomatózních a ganglioneuromatózních polypů a difuzní glykogenové akantózy v jícnu vzbuzují podezření na diagnózu Cowdenova syndromu [7].

Byla popsána účinnost léčby mTOR inhibitory u nádorů vzniklých u pacientů s Cowdenovým syndromem. V současnosti probíhají klinické studie [86].

Syndrom juvenilní polypózy

Odpovědné geny: SMAD4, BMPR1A

Dědičnost: autozomálně dominantní

Prevalence: 1: 100 000 [7]

Charakteristika syndromu

Syndrom juvenilní polypózy je charakterizován mnohočetnou polypózou v gastrointestinálním traktu. Polypy se vyvíjejí v 1. nebo 2. dekádě života [7]. Počet polypů se pohybuje mezi několika až stovkami polypů a jsou nacházeny nejčastěji v tlustém střevě a žaludku, méně často v tenkém střevě [87]. Pacienti mohou být asymptomatičtí nebo mohou mít příznaky charakteru bolestí břicha, rektálního prolapsu, análního pruritu, zácpy nebo průjmu, anémie. Pacienti s rozsáhlou polypózou vč. těžké polypózy žaludku mohou mít gastroenterokolonopatii se ztrátami bílkovin, malabsorpcí a krvácením a vysokým rizikem úmrtí v mladém věku. Jedná se o infantilní formu syndromu, která je často spojena s vrozenými anomáliemi [7]. Je způsobena delecí sousedících genů BMPR1A a PTEN. Zárodečné mutace v genu SMAD4 jsou spojeny s těžkou polypózou žaludku a zvýšeným rizikem karcinomu žaludku. Mutace v genu SMAD4 jsou spojeny s výskytem hereditárních hemoragických telangiektázií [7,87].

Celoživotní riziko vzniku karcinomu GIT se uvádí 9–50 % a CRC je zjišťován u 17–22 % pacientů se syndromem juvenilní polypózy do věku 35 let [88–90].

Kolorektální juvenilní polypy mívají velikost 5–50 mm, typicky jsou sférické, s hladkým povrchem. Mikroskopicky mají rozpínající se stroma s rozsáhlým edémem a smíšeným zánětlivým infiltrátem. Žlázky jsou často cysticky dilatovány a jsou přítomny nápadné reaktivní změny. Cévy jsou zřetelné v důsledku kongesce. Jsou nerozeznatelné od sporadických juvenilních polypů [7,91,92]. Dysplazie může být přítomna až v 50 % juvenilních polypů, avšak rozlišení mezi dysplazií a reaktivní atypií může být obtížné [91]. Žaludeční polypy jsou prakticky neodlišitelné od sporadických žaludečních hyperplastických polypů při barvení hematoxylin-eozinem [7].

Imunohistochemická detekce ztráty exprese proteinu SMAD4 v juvenilním polypu je obvykle známkou zárodečné mutace v genu SMAD4 a lze ji použít jako screeningový nástroj. Nicméně zachovalá exprese proteinu SMAD4 nevylučuje zárodečnou mutaci genu SMAD4. Ve sporadických juvenilních polypech a polypech nosičů mutací genu BMPR1A nikdy nebývá přítomna ztráta exprese proteinu SMAD4 [7,92].

Genetika

Zárodečná mutace v genech SMAD4 nebo BMPR1A bývá zjištěna u 50–60 % pacientů, kteří splňují kritéria Světové zdravotnické organizace (WHO) pro syndrom juvenilní polypózy [92,93]. Proteiny SMAD4 a BMPR1A jsou komponentami signální dráhy TGF/BMP (transformující růstový faktor  / kostní morfogenetický protein), která reguluje buněčnou proliferaci a diferenciaci [94]. Poškození genů SMAD4 a BMPR1A bývá obvykle charakteru bodových mutací nebo mikrodelecí. Přibližně 15 % je charakteru rozsáhlých delecí jednoho nebo více exonů [95].

Diagnostická kritéria

WHO kritéria [88]:

• více než 3–5 juvenilních polypů v tlustém střevě současně;
• 1 nebo více juvenilních polypů s pozitivní rodinnou anamnézou.

Doporučení ke sledování

• kolonoskopie a gastroskopie od 15 let nebo dříve u symptomatických osob jednou za 1–3 roky v závislosti na počtu polypů;
• chirurgická léčba u pacientů s velkým počtem polypů neřešitelným endoskopicky.

Syndrom pilovité polypózy

Odpovědný gen: neznámý

Dědičnost: ?

Incidence: 1: 100 000 [96]

Charakteristika syndromu

Syndrom pilovité polypózy (serrated polyposis syndrome – SPS), dříve známý jako syndrom hyperplastické polypózy, je klinicky definovaný syndrom charakterizovaný přítomností mnohočetných nebo velkých pilovitých polypů v kolorektu se zvýšeným rizikem vzniku CRC [2,87]. Fenotyp onemocnění je variabilní, někteří pacienti mají mnohočetné léze v průběhu celého tlustého střeva, zatímco jiní mají několik velkých pravostranných lézí [2]. Sesilní forma tvoří přibližně 25 % pilovitých polypů a často se jedná o prekurzorové léze pro CRC. Sesilní pilovité polypy jsou ploché, překryté vrstvou hlenu, což ztěžuje jejich rozpoznání a kompletní endoskopické odstranění [2].

Je odhadováno, že celoživotní riziko vzniku CRC může být vyšší než 50 %, podle některých zdrojů až 70 % [2,97]. Boparai et al zjistili CRC u 35 % pacientů s tímto syndromem [98]. Většina případů nádoru byla diagnostikována při iniciální koloskopii, a tedy při diagnóze syndromu, pouze u pěti pacientů (6,5 %) byl CRC diagnostikován v průběhu sledování. Pětileté riziko vzniku CRC během sledování je odhadováno na 7 % [98]. Až u 26 % pacientů může být diagnostikován synchronní nebo metachronní CRC [99].

Výskyt je stejně častý u mužů a u žen převážně v severozápadní evropské populaci. Předpokládá se, že onemocnění je pravděpodobně poddiagnostikováno jak gastroenterology, tak patology. Průměrný věk diagnózy je 55–65 let, ale onemocnění bylo popsáno u osob ve věku 11–83 let [100].

Genetika

Ačkoli 40–60 % pacientů uvádí rodinnou anamnézu CRC, přesný typ dědičnosti není známý [101]. Není sice známá zárodečná genetická příčina syndromu, avšak molekulární dráha, která vede k vývoji karcinomu z pilovitého adenomu, je dobře definována [2]. Pilovité polypy se totiž vyvíjejí jinou dráhou, než je tradiční sekvence adenom – karcinom, a ta je nazývána dráhou pilovité neoplazie. V pilovitých polypech jsou zjišťovány nahromaděné somatické změny vč. mutací genu BRAF a vysoký stupeň metylace promotorových oblastí nádorových supresorových genů [87]. Bývá také metylován gen MLH1, což pak vede k nestabilitě mikrosatelitů a takové léze jsou charakterizovány rychlou progresí do dysplazie a karcinomu, podobně jako je tomu u Lynchova syndromu [102]. Molekulární profily sesilních pilovitých polypů jsou heterogenní, nelze proto vyloučit ještě další dráhy kancerogeneze [2]. Existence dráhy pilovitých polypů je podporována tzv. „paradoxem kouření“, kdy kouření je spojeno s významným rizikem vzniku polypů, avšak nižším rizikem rozvoje CRC [87,101,103]. U syndromu pilovitých polypů se uplatňuje také gen RNF43, negativní regulátor dráhy Wnt [104]. Pomocí celoexomového sekvenování byla zjištěna zárodečná nonsense mutace v genu RNF43 ve dvou z 20 rodin se syndromem pilovitých polypů [105]. Syndrom spjatý se zárodečnými mutacemi v genu RNF43 je sice v databázi Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) uveden jako nádorový syndrom sesilní pilovité polypózy [106], avšak testování na zárodečné mutace tohoto genu není prozatím zahrnováno do rutinního testování, neboť další studie výskyt mutací v tomto genu nepotvrdila [87,107].

Diagnostická kritéria

Kritéria WHO 2010 [108]:

• alespoň 5 pilovitých polypů proximálně od sigmoidea, přičemž dva nebo více z nich jsou větší než 10 mm;
• jakýkoli počet pilovitých polypů proximálně od sigmoidea u jedince, který má příbuzného 1. stupně se syndromem pilovitých polypů;
• nebo více než 20 pilovitých polypů jakékoli velikosti lokalizovaných kdekoli v tlustém střevě.

Doporučení ke sledování [2]

• koloskopie každé 1–3 roky s ohledem na množství polypů;
• po chirurgické resekci koloskopie zbytku tlustého střeva jednou ročně vzhledem k riziku metachronního karcinomu; pokud při dvou po sobě následujících koloskopiích není zjištěna léze větší než 1 cm, dysplastická léze nebo se počet a velikost lézí zmenšuje, lze interval prodloužit na 2 roky;
• rizikové osoby – koloskopie od 40 let nebo o 10 let dříve, než byl výskyt polypů u nejmladšího příbuzného, platí, co nastane dříve; interval 5 let při normálním nálezu nebo 1–3 roky při nálezu polypů;
• někteří doporučují intenzivní sledování nejen u osob, která splňují výše uvedená kritéria pro diagnózu syndromu pilovitých polypů, ale již při nálezu dvou nebo více pilovitých lézí při koloskopii vzhledem k tomu, že u vysokého procenta pacientů splňujících tato kritéria je již přítomen CRC.

Jiné

Riziko vzniku CRC je uváděno jako zvýšené u osob s mutací genu CHEK2, přičemž tento gen je považován za asociovaný zejména s nádory prsu a prostaty [106]. Patogenní varianty v genu CHEK2 byly zjištěny u 2,5 % CRC. Přibližně u 1 % pacientů s CRC jsou detekovány mutace genů BRCA1 a BRCA2 pro hereditární karcinom prsu a vaječníků [109].

Juvenilní-like zánětlivé gastrointestinální polypy mohou být manifestací neurofibromatózy 1. typu, nicméně tato asociace musí být teprve potvrzena a vyjasněna [110,111].

Závěr

Ačkoli jsou dědičné syndromy predispozice ke gastrointestinálním polypózám a CRC zodpovědné pouze za část případů onemocnění, povědomost o jejich existenci umožňuje časnou diagnózu a prevenci nádorové morbidity a mortality u postižených osob a jejich příbuzných. Genetické poradenství, prediktivní testování rizikových členů rodiny a screening predisponovaných osob přináší významnou výhodu mnoha generacím v těchto rodinách [2].

Na hereditární formy nádorů gastro-intestinálního traktu je zapotřebí myslet u pacientů s nádory v časném věku nebo mnohočetnými nádory v osobní nebo rodinné anamnéze. Klíčovou úlohu při tom hrají mimo jiné patologové, kteří mohou doporučit genetické vyšetření na základě specifického nálezu [7].

V posledních letech se objevily nové geny a syndromy, které vysvětlují mnohé případy gastrointestinální polypózy a CRC. Lze předpokládat, že u řady dalších pacientů bude v budoucnu zjištěna mutace v genech s dosud neznámou asociací s těmito onemocněními.

Jednotlivé uvedené syndromy mají zpravidla stanovena diagnostická a indikační kritéria. Dnes v době sekvenace nové generace umožňující paralelní testování velkého množství genů se význam specifických indikačních kritérií pro jednotlivé syndromy pozvolna ztrácí, neboť mohou být testovány všechny geny současně. Je pravděpodobné, že postupně dospějeme do situace, kdy budou stanovena obecná kritéria, u kterých pacientů indikovat testování panelu genů pro hereditární nádorová onemocnění. Takový postup však musí být zohledněn při genetické konzultaci, pacient musí být poučen o vyšetření velkého panelu genů, vč. genů s nízkou penetrancí, a o možnosti nálezu variant, které neumíme v současnosti spolehlivě interpretovat nebo jejichž souvislost s onemocněním není zřejmá.

Děkuji MUDr. Lence Foretové, Ph.D., (Masarykův monkologický ústav, Brno) za kritickou revizi rukopisu a cenné rady.

Autorka deklaruje, že v souvislosti s předmětem studie nemá žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

MUDr. Pavlína Plevová, Ph.D.

Oddělení lékařské genetiky

FN Ostrava

17. listopadu 1790

708 52 Ostrava-Poruba

e-mail: pavlina.plevova@fno.cz

Obdrženo: 1. 3. 2019

Přijato: 6. 6. 2019