Hemodialýza s použitím „high cut-off“ membrán při selhání ledvin u mnohočetného myelomu – první zkušenosti

Souhrn

Cíl studie:
Akutní selhání ledvin vyžadující hemodialýzu je přítomno u 10 až 20 % všech pacientů s mnohočetným myelomem (MM) a je spojeno s „násobně“ zvýšenou morbiditou a mortalitou. Podkladem ledvinného poškození je nejčastěji odlitková nefropatie jako výsledek působení a ukládání monoklonálních volných lehkých řetězců (VLŘ), jejichž vysoké koncentrace nalézáme v séru pacientů. Rychlá redukce koncentrace VLŘ hraje klíčovou úlohu ve zlepšení ledvinných funkcí. Důkazy o účinnosti dosud užívané plazmaferézy jsou kontroverzní. V současnosti se jako nejlepší možnost jeví použití hemodialýz s „high cut-off“ dialyzátory, které efektivně odstraňují VLŘ ze séra pacientů a zlepšují tak dlouhodobě ledvinné funkce, pokud jsou kombinovány s efektivní chemoterapií. Cílem naší práce bylo zhodnocení účinnosti kombinované léčby chemoterapií s bortezomibem a hemodialýzami s použitím „high cut-off“ dialyzátorů u pacientů s nově diagnostikovaným MM s akutním selháním ledvin.

Materiál a metody:
Soubor tvořili čtyři pacienti s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem (MM) s akutním selháním ledvin vyžadujícím dialyzační léčbu se sérovou hladinou „dominantního“ VLŘ nad 500 mg/l. Všichni podstoupili kromě chemoterapie režimem s bortezomibem také sérii hemodialýz s použitím „high cut-off“ membrán (Theralite™ 2100, Gambro Dialysatoren GmbH, Hechingen, Německo). Na začátku a na konci každé hemodialýzy byly změřeny hladiny volných lehkých řetězců (VLŘ) v séru a v dialyzátu turbidimetricky (Freelite™, The Binding Site,UK) a také sérové hladiny kreatininu a dalších parametrů. Ze získaných dat byla následně vypočtena celková procentuální redukce hladiny VLŘ za celou dobu léčby i při jednotlivých procedurách. Sledována byla dále efektivita terapie a výsledný stav pacientů.

Výsledky:
Bylo provedeno celkem 27 hemodialýz s „high cut-off“ membránami, přičemž jednotliví pacienti podstoupili od 3 do 11 procedur. Současně byla zahájena chemoterapie bortezomibovým režimem. Průměrná procentuální redukce hladiny VLŘ v séru pacientů po ukončení terapie dosáhla 93,7± 8,8 %. Průměrný pokles hladiny VLŘ při jednotlivých procedurách pak byl 55,30 ± 20,04 %. Průměrná clearance VLŘ dosáhla 62,7 ± 37,2 ml/min resp. 29,0 ± 26,1 ml/min na počátku resp. na konci terapie hemodialýzami. U třech pacientů došlo k návratu ledvinných funkcí a nadále žijí bez závislosti na dialýze, jedna pacientka zemřela v průběhu léčby v důsledku ischemické cévní mozkové příhody nesouvisející s dialýzami.

Závěr:
Prokázali jsme, že hemodialýza s použitím „high cut-off“ membrán je účinná metoda k rychlému odstranění VLŘ i ke zlepšení ledvinných funkcí při akutním poškození ledvin u mnohočetného myelomu v kombinaci s chemoterapií s použitím bortezomibu. Pro definitivní a precizní zhodnocení přínosu této léčebné modality a volbu optimálního počtu a trvání hemodialýz bude nutné získání dalších zkušeností.

Klíčová slova:
mnohočetný myelom, akutní renální selhání, volné lehké řetězce, „high cut-off“ hemodialýza.

Úvod

Mnohočetný myelom (MM) je hematologické onemocnění způsobené maligní transformací B- lymfocytů, jejich klonální proliferací a akumulací terminálních vývojových stádií – plazmocytů s tvorbou monoklonálních imunoglobulinů ev. jejich částí, monoklonálních volných lehkých řetězců (VLŘ). Až u 50 % nemocných je přítomno postižení ledvin, u 10 % pak i akutní selhání ledvin vyžadující hemodialýzu [1]. Hlavní příčinou jejich poškození u MM je vznik odlitků VLŘ s Tamm-Horsfallovým proteinem v distálních tubulech ledvin (odlitková nefropatie) jako výsledek působení a ukládání VLŘ, jejichž vysoké koncentrace nalézáme v séru pacientů. Odlitková nefropatie podmiňuje až 70 % případů akutního poškození ledvin vyžadujících hemodialýzu u MM [2]. Za fyziologických okolností se VLŘ volně filtrují přes glomerulární membránu a následně jsou vstřebány v proximálních tubulech a degradovány. V případě postižení MM s nadměrnou produkcí VLŘ dochází k překonání vstřebávací kapacity proximálních tubulů, a tím k průniku VLŘ do distálních segmentů nefronů, kde reagují s Tamm-Horsfallovým proteinem za vzniku odlitkových válců. V důsledku tohoto děje dochází k ucpání lumina tubulů s jejich následným protržením, čímž je podnícena zánětlivá reakce vedoucí k progresivní fibrotizaci inter-sticia ledvinného parenchymu [3]. Poškození ledvinných funkcí bylo identifikováno jako negativní prognostický faktor asociovaný s horší léčebnou odpovědí, kratším přežitím a zvýšenou časnou úmrtností postižených pacientů. Před zavedením nových léčebných preparátů byla prognóza těchto nemocných velmi špatná s mediánem přežití pouze 3-11 měsíců. Naproti tomu, při dosažení obnovení ledvinných funkcí je přežití pacientů srovnatelné s nemocnými bez postižení ledvin. Zavedení nových léčiv (thalidomid, lenalidomid, bortezomib) do standardní terapie přineslo rychlejší a hlubší léčebnou odpověď, přičemž poslední ze jmenovaných preparátů je v současné době považován za lék první volby u pacientů s MM a ledvinným postižením. Potvrzuje se tak fakt, že rychlá redukce koncentrace VLŘ hraje klíčovou úlohu pro zlepšení ledvinných funkcí. Chemoterapeutické režimy s využitím nových léčiv tak poskytly základ pro rozvoj adjuvantní léčebné strategie používající extra-korporální eliminaci VLŘ pro zvýšení účinnosti redukce expozice ledvin toxickým VLŘ [4]. Dosud užívaná plazmaferéza však nesplnila očekávání a důkazy o její účinnosti jsou kontroverzní [5, 6]. V současnosti se jako nejlepší možnost jeví použití prodloužených hemodialýz s „high cut-off“ (HCO) protein- permeabilních membrán, které efektivně odstraňují VLŘ ze séra pacientů [7 - 9]. V následujícím sdělení prezentujeme výsledky terapie pacientů s nově diagnostikovaným MM a akutním ledvinným poškozením léčených kombinací chemoterapie s bortezomibem a paralelních hemodialýz s použitím HCO dialyzátorů.

Materiál a metody

V období od července do prosince 2012 podstoupili terapii s použitím HCO hemodialýz na našem pracovišti čtyři pacienti s nově diagnostikovaným MM provázeným akutním ledvinným selháním vyžadujícím dialyzační léčbu se sérovou hladinou „dominantních“ VLŘ nad 500 mg/l. Akutní ledvinné selhání vyžadující dialyzační léčbu bylo definováno hodnotou glomerulární filtrace pod 15 ml/min/1,73 m² vypočtené podle rovnice MDRD („Modification of Diet in Renal Disease“). Hlavní charakteristiky nemocných jsou uvedeny v tabulce 1. Všichni pacienti podstoupili sérii hemodialýz (od 3 do 11) s použitím HCO dialyzátorů Theralite™ 2100 (Gambro Dialysatoren GmbH, Hechingen, Německo) s membránou z polyarylethersulfonu a polyvinylpyrrolidonu v trvání od 6 do 6,5 hodin. Režim zahrnoval každodenní procedury během prvního týdne léčby a poté ve frekvenci 2krát týdně. Parametry dialýz byly následující: průtok krve Qb = 200-220 ml/hod, průtok dialyzačního roztoku Qd = 500 ml/hod, antikoagulace: nízkomolekulární heparin (Fraxiparine^®) v dávce přizpůsobené hmotnosti pacienta, ultrafiltrace určována individuálně dle klinického stavu nemocného. Kritérii pro ukončení terapie s použitím HCO dialyzátorů byly: a) reparace renální funkce definovaná hodnotou glomerulární filtrace nad 15 ml/min/1,73 m² (dle MDRD), b) závislost na dialýze i po dvouměsíční léčbě, c) závažné nežádoucí reakce spojené s léčbou HCO membránami a d) úmrtí nemocného v průběhu léčby. Pacienti byli během terapie substituováni roztokem lidského albuminu. Všichni nemocní podstoupili paralelně chemoterapii režimem s bortezomibem. U jednoho pacienta (pacient 1) bylo nutno před zahájením dialýz s HCO dialyzátory provést jednu plazmaferézu pro projevy hyperviskozního syndromu a jednu klasickou dvouhodinovou hemodialýzu, další pacient (pacient 3) absolvoval před zahájením dialýz s HCO dialyzátory jednu dvouhodinovou klasickou hemodialýzu. Na začátku a na konci každé hemodialýzy byly změřeny hladiny VLŘ v séru a v dialyzátu turbidimetricky (Freelite™, The Binding Site,UK) a také sérové hladiny kreatininu a dalších parametrů. Ze získaných dat byla následně vypočtena celková procentuální redukce hladiny VLŘ za celou dobu léčby i při jednotlivých proce-durách a také hodnoty clearance VLŘ na počátku a na konci každé dialyzační procedury. Sledována byla dále efektivita léčby a výsledný stav pacientů (Tabulka 1).

Výsledky

Čtyři pacienti podstoupili celkem 27 hemodialýz s HCO membránami, přičemž počet procedur u jednotlivých nemocných kolísal v rozmezí od 3 do 11. Průměrná procentuální redukce hladiny VLŘ v séru pacientů po ukončení terapie dosáhla 93,7± 8,8 %, jednotlivě viz obr. 1.

Nižší účinnost u jednoho z pacientů byla způsobena předchozí prodělanou plazmaferézou, kterou samotnou bylo dosaženo výrazné redukce vstupní nálože VLŘ. Průměrný pokles hladiny VLŘ při jednotlivých procedurách pak byl 55,3 ± 20,0 %, přičemž nebyl prokázán rozdíl v míře redukce hladin mezi VLŘ kappa a lambda (obr. 2, 3).

Průměrná clearance na počátku resp. na konci hemodialyzační léčby VLŘ dosáhla 62,7 ± 37,2 ml/min resp. 29,0 ± 26,1 ml/min (obr. 4) a opět nebyl nalezen zásadní rozdíl v míře clearance pro jednotlivé VLŘ. Paralelně probíhala u všech nemocných chemoterapie s použitím bortezomibu s příznivým efektem, což bylo dáno i skutečností, že u všech šlo o nově diagnostikované onemocnění, nikoli o relaps.

U třech pacientů došlo k restituci ledvinných funkcí a nadále žijí bez závislosti na dialýze. Jeden pacient dosáhl plného návratu renálních funkcí s glomerulární filtrací nad 60 ml/min/1,73 m² a v současné době podstupuje autologní transplantaci kmenových krvetvorných buněk, u dalších dvou pacientů přetrvává renální insuficience s hodnotami glomerulární filtrace 38 resp. 32 ml/min/1,73 m². Poslední pacient (pacient 3) rovněž příznivě reagoval na podanou terapii, avšak v průběhu léčby zemřel v důsledku rozsáhlé ischemické cévní mozkové příhody. Při použití HCO membrány Theralite™ byl u nemocných pozorován významnější pokles sérového albuminu s nutností jeho substituce, průměrnou dávkou 20 g albuminu na proceduru. Naopak nebyl zaznamenán výraznější pokles sérových hladin magnézia.

Diskuse

Efektivní chemoterapie stále zůstává hlavním a nejdůležitějším elementem v léčbě mnohočetného myelomu včetně ledvinného postižení. Zejména použití inhibitoru proteazomu, bortezomibu, vede k rychlejší kontrole onemocnění, nicméně i tak se plný efekt léčby dostavuje až v řádu týdnů, což je doba, kdy již ledviny mohou být nezvratně postiženy. Jistým řešením k paralelnímu rychlému odstranění VLŘ se dosud jevilo adjuvantní použití plazmaferéz, nicméně výsledky dosud realizovaných studií jsou kontroverzní a zdá se, že tato metoda nevede k signifikantnímu zlepšení prognózy nemocných [5, 6]. Problémem zůstává skutečnost, že plazmaferéza očišťuje od VLŘ pouze intravaskulární prostor, ale není schopna dosáhnout redukce VLŘ extravakulárně. Navíc počet a trvání procedur jsou omezené. Novou možností se v posledních letech stalo použití hemodialýz s HCO dialyzátory. HCO membrány konstruované k účinné propustnosti látek do molekulové hmotnosti 45 kDa, do které spadají právě VLŘ, umožňují efektivní odstranění VLŘ nejen z intravaskulárního, ale i z extravaskulárního prostoru vzhledem k možnosti dlouhodobého provádění prolongovaných hemodialýz. První důkazy byly předloženy v roce 2007 Hutchisonem et al. [7, 8]. Dosud byly publikovány výsledky malých otevřených studií a sérií kazuistik, které dokumentují účinnost této metody v kombinaci s chemoterapií [10-13]. Námi získané výsledky odpovídají dosud publikovaným údajům, a to jak ve schopnosti efektivní redukce hladin VLŘ, tak i v rozmezí účinnosti jednotlivých dialýz a klinického výstupu. Zároveň je jasně poukázána nutnost účinné chemoterapie k dosažení příznivé léčebné odpovědi a restituce renálních funkcí. V současné době je za tuto léčbu uznávána chemoterapie s použitím proteazomového inhibitoru bortezomibu, jehož výhodou je rychlý nástup účinku s potlačením produkce nových VLŘ. Jeho kombinované použití s HCO hemodialýzami pak umocňuje efekt na zlepšení renálních funkcí pacientů i na celkové přežití [14]. V naší studii jsme předčili míru obnovení ledvinných funkcí u pacientů oproti literárním údajům (75 % vs. cca. 60 % - 70 %), navíc při použití menšího počtu HCO hemodialýz, což lze vysvětlit jednak “miniaturní” velikosti souboru, jednak příznivou reakcí na podanou chemoterapii, což přikládáme skutečnosti, že u všech nemocných šlo o nově diagnostikované onemocnění. V průběhu hemodialýz jsme nepozorovali závažnější komplikace v klinickém ani laboratorním stavu pacientů. Ischemická cévní mozková příhoda u jedné nemocné nebyla spojena přímo s dialyzační léčbou. Zdá se však, že při použití dialyzátorů Theralite 2100™ s větším povrchem membrány (2,1 m²) je nutná obligatorní substituce albuminu.

Závěr

Prokázali jsme, že hemodialýza s použitím „high cut-off“ membrán je účinnou metodou k rychlému odstranění VLŘ, a tím ke zlepšení ledvinných funkcí při akutním poškození ledvin u mnohočetného myelomu za předpokladu kombinace s moderní chemoterapií s použitím bortezomibu. Pro definitivní a precizní zhodnocení přínosu této léčebné modality pro prodloužení přežití pacientů jak s nově diagnostikovaným, tak s relabujícím onemocněním a pro volbu optimálního počtu a trvání hemodialýz bude nutné získání dalších dat z aktuálně probíhajících randomizovaných kontrolovaných studií [15].

Vypracováno s podporou grantu NT 12451/5.

Do redakce došlo 12. 2. 2013

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Jiří Orság

III. interní klinika – nefrologická, revmatologická a endokrinologická, Fakultní nemocnice Olomouc, I. P. Pavlova 6, 775 20 Olomouc

e-mail: jiri.orsag@klikni.cz